Anemia de Diamond-Blackfan.

La anemia de Diamond-Blackfan es la forma más conocida de aplasia parcial de glóbulos rojos en niños. La enfermedad recibe su nombre de los autores que describieron a cuatro niños con signos característicos de la enfermedad en 1938.

En total, se han registrado más de 500 casos de anemia de Diamond-Blackfan, la frecuencia del síndrome se estima en 4-10 casos por 1,000,000 de nacimientos, la proporción de niños a niñas es de aproximadamente 1:1. Los casos familiares representan el 10-20% de todos los casos de anemia de Diamond-Blackfan, incluida la enfermedad que se ha diagnosticado en gemelos monocigóticos. Se ha demostrado herencia autosómica dominante y autosómica recesiva. El 80-90% de los casos de anemia de Diamond-Blackfan se diagnostican durante el primer año de vida, y en el 25% de los pacientes, la anemia se detecta al nacer. El diagnóstico de anemia de Diamond-Blackfan en niños mayores debe hacerse con precaución, después de excluir las formas adquiridas de PRCA. Aproximadamente el 25-30% de los casos de anemia de Diamond-Blackfan están asociados con una mutación en el gen de la proteína ribosomal S19, cuya importancia para la eritropoyesis se desconoce. Otro locus cromosómico asociado con el desarrollo de la enfermedad es 8p22-p23.

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Causas y patogenia

La anemia de Diamond-Blackfan es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia presumiblemente autosómico recesivo, con igual frecuencia en niños y niñas. Entre los mecanismos de desarrollo de la enfermedad se incluyen una anomalía de las células precursoras eritroides, un defecto en su microambiente en la médula ósea, supresión celular y la presencia de inhibidores humorales de la eritropoyesis. Los signos constantes de la enfermedad incluyen una disminución del número de unidades eritroides en la médula ósea, un aumento del nivel de eritropoyetinas en sangre y un defecto en el número de células adicionales en la médula ósea.

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Síntomas de la anemia de Diamond-Blackfan

Los síntomas se limitan a palidez y otros síntomas de anemia grave. El agrandamiento del hígado y el bazo no es característico de la enfermedad, pero posteriormente, como resultado de la formación de fibrosis o cirrosis hepática por sobrecarga de hierro y la evolución de las hepatitis B y C postransfusionales, la hepatoesplenomegalia se convierte en un síntoma típico.

Los pacientes con anemia de Diamond-Blackfan se caracterizan por anomalías congénitas del desarrollo, pero su espectro y gravedad difieren significativamente de los de la anemia de Fanconi. La anemia de Diamond-Blackfan también es característica; en algunos pacientes se observa remisión espontánea, con mayor frecuencia durante la pubertad. La anemia de Diamond-Blackfan es un síndrome preleucémico: se desarrolló LMA en al menos ocho pacientes.

Diagnóstico

Criterios diagnósticos de la anemia de Diamond-Blackfan:

• anemia normocrómica, a menudo macrocítica;
• reticulocitopenia profunda;
• Médula ósea normocelular con disminución aislada del contenido de precursores eritroides;
• recuento de granulocitos normal o ligeramente disminuido;
• recuento de plaquetas normal o ligeramente elevado.

El nivel de hemoglobina fetal, aunque puede estar elevado, no constituye un signo diagnóstico. En raras ocasiones, en pacientes con anemia de Diamond-Blackfan, desde los primeros meses de vida, el número de eritroblastos primitivos en la médula ósea aumenta, lo que puede confundirse con blastos leucémicos y conducir a un diagnóstico erróneo de leucemia. Con la edad, la celularidad de la médula ósea, determinada mediante biopsia por trépano, puede disminuir significativamente, y algunos pacientes desarrollan trombocitopenia moderada. Estudios especializados pueden revelar una disminución drástica del número de precursores comprometidos de la eritropoyesis (unidades formadoras de ráfagas de eritrocitos y unidades formadoras de colonias de eritrocitos). El nivel de eritropoyetina en pacientes con anemia de Diamond-Blackfan aumenta considerablemente.

La anemia de Diamond-Blackfan debe diferenciarse de otras formas de PKCA en niños, principalmente la TED. La documentación de niveles normales de hemoglobina antes de la manifestación clínica de la anemia y la resolución espontánea del síndrome contradicen la anemia de Diamond-Blackfan.

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Tratamiento de la anemia de Diamond-Blackfan

El único grupo farmacológico eficaz en el tratamiento de la anemia de Diamond-Blackfan son los glucocorticosteroides. El tratamiento suele iniciarse con prednisolona oral a una dosis de 2 mg/kg al día. Se espera una respuesta reticulocítica en dos semanas, seguida de un aumento de los niveles de hemoglobina. Una vez que los valores de hemoglobina se estabilizan, la dosis de prednisolona debe reducirse gradualmente hasta el mínimo que permita mantener el nivel de hemoglobina por encima de 90 g/l. A menudo, para mantener una respuesta hematológica, basta con usar dosis de aproximadamente 2,5-5 mg al día o en días alternos. Si no hay respuesta a las dosis estándar de prednisolona, se justifica el uso de dosis mayores: 5 mg/kg al día. Las dosis mayores pueden administrarse en terapia de pulsos durante 7 días, seguidos de un descanso de dos semanas. Se realizan un total de 3-4 terapias de pulsos. Una vez obtenida la respuesta, se pueden aumentar los intervalos entre ciclos o se puede transferir al paciente a glucocorticosteroides diarios en dosis estándar, con posterior reducción a la dosis mínima efectiva. El uso de dosis ultraaltas de metilprednisolona (30-100 mg/kg), a pesar de su relativa popularidad, no ha demostrado ser muy eficaz. En general, alrededor del 70 % de los pacientes son sensibles al uso de glucocorticosteroides, pero el 20 % de quienes respondieron posteriormente desarrollan resistencia a ellos. Curiosamente, de los pacientes que inicialmente no respondieron a los glucocorticosteroides, algunos sí lo hacen en intentos posteriores, por lo que el tratamiento de prueba con glucocorticosteroides debe renovarse periódicamente (cada 1-2 años).

El tratamiento de pacientes con anemia de Diamond-Blackfan con factores de crecimiento (interleucina-3 y eritropoyetina), a pesar de las pruebas de laboratorio, ha demostrado ser completamente ineficaz. A pesar de varios informes aislados de tratamientos exitosos, la función de la ciclosporina en el tratamiento de pacientes con anemia de Diamond-Blackfan es cuestionable. El trasplante alogénico de médula ósea puede ofrecerse a pacientes con un hermano con HLA genoidéntico si no son sensibles al tratamiento con glucocorticosteroides.

Los pacientes en los que los glucocorticosteroides son ineficaces o eficaces en dosis que provocan efectos secundarios inaceptables a largo plazo (osteoporosis, trastornos del crecimiento, diabetes, cataratas, síndrome de Cushing) requieren una transfusión competente y una terapia de quelación crónica con deferroxamina y/o deferiprona.

Pronóstico

La literatura proporciona datos del seguimiento de 200 niños con anemia de Diamond-Blackfan: 22,5% tuvo remisión espontánea; 41,8% tuvo remisión dependiente de corticosteroides; 35,7% tuvo remisión dependiente de transfusión; 27,6% de los niños murieron.