Disqueratosis congénita: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

La primera descripción de la disqueratosis congénita (Disqueratosis congénita) fue realizada por el dermatólogo Zinsser en 1906, y en la década de 1930 fue complementada por los dermatólogos Kohl y Engman, por lo que otro nombre para esta rara forma de patología hereditaria es “síndrome de Zinsser-Kohl-Engman”.

La disqueratosis congénita (sin. síndrome de Zinsser-Engmann-Cole) es una enfermedad rara que se hereda en la mayoría de los casos de forma recesiva ligada al cromosoma X; el gen patológico se localiza en Xq28.

Síntomas de la disqueratosis congénita

Los principales síntomas clínicos son poiquilodermia, cambios distróficos en las uñas, leucoplasia en las membranas mucosas de la cavidad oral y genitales. A menudo se observa queratosis en las palmas y plantas de los pies, defectos del cabello, dientes, tejido óseo y muscular, ojos y otros órganos. Hay cambios sanguíneos similares a la anemia de Fanconi y asociados con hipoplasia de la médula ósea. Hay una mayor tendencia a desarrollar tumores malignos, incluso en la zona de leucoplasia. Los varones son más frecuentemente afectados. Se desconoce la causa de la enfermedad. Hay evidencia de interrupción de los procesos de división celular, inestabilidad cromosómica con aumento del intercambio de cromátidas hermanas, roturas en los loci 2q33 y 8q22, lo que sugiere la localización del oncogén en estos puntos.

Hay evidencia de defectos en las células madre de la médula ósea y una respuesta inmune inadecuada.

La tríada diagnóstica clásica de la disqueratosis congénita consiste en los siguientes síntomas: hiperpigmentación reticular de la piel de la cara, cuello y hombros, distrofia ungueal y leucoplasia de las mucosas. En total, se han descrito unos 200 casos de disqueratosis congénita. Tres cuartas partes de los casos se heredan de manera recesiva ligada al cromosoma X, el resto son autosómicos recesivos o autosómicos dominantes. Según los tipos de herencia, la proporción de hombres a mujeres es de 4,7:1. Curiosamente, los casos de herencia autosómica recesiva y autosómica dominante pueden en realidad representar casos de herencia ligada al cromosoma X con inactivación asimétrica del cromosoma X en mujeres portadoras, cuando solo está activo el cromosoma X que lleva la mutación del gen de la disqueratosis congénita. Uno de los genes de la disqueratosis congénita está mapeado en la región Xq28 y se llama disquerina. Se ha postulado que la disquerina desempeña un papel en la inhibición de la apoptosis de las células que la expresan.

Es importante destacar la notable variación en la edad al momento del diagnóstico. En general, parece que la variante autosómica dominante de la disqueratosis congénita es más leve que las variantes ligada al cromosoma X y autosómica recesiva.

Aproximadamente el 85% de los pacientes desarrollan anemia aplásica, lo que convierte a la disqueratosis congénita en la segunda forma constitucional más común de insuficiencia de la médula ósea, después de la anemia de Fanconi. Los cambios en la piel y los anejos cutáneos se detectan con mayor frecuencia en los primeros 10 años de vida, siendo particularmente típicos los cambios ungueales: al principio se vuelven quebradizas, adquieren estrías longitudinales y se asemejan a uñas afectadas por hongos. Con la edad, los cambios ungueales progresan y, a menudo, en la segunda década de vida, las placas ungueales individuales desaparecen por completo; esto es especialmente típico en el quinto dedo del pie. La despigmentación reticular es variable: desde un patrón de malla grisácea efímera en la piel hasta grandes áreas de despigmentación, de aproximadamente 4-8 mm de diámetro, sobre un fondo hiperpigmentado oscuro. La despigmentación reticular es especialmente pronunciada en la zona del cuello y el tórax. La leucoplasia de la mucosa oral aparece con mayor frecuencia en la segunda década de vida. Un rasgo característico de todas las manifestaciones cutáneas de la disqueratosis congénita es su agravamiento con la edad. Por lo general, los signos de displasia ectodérmica aparecen varios años antes del desarrollo de la citopenia; en ocasiones, el diagnóstico de disqueratosis congénita se establece tras la aparición de cambios hematológicos, aunque el análisis retrospectivo suele permitir identificar una manifestación más temprana de otros signos característicos. Cabe destacar que también se han descrito casos de aparición de cambios cutáneos característicos tras el desarrollo de anemia aplásica. Además de la tríada diagnóstica clásica, se han descrito numerosas anomalías de los derivados del ectodermo en pacientes con disqueratosis congénita, que en ocasiones presentan combinaciones clínicas muy peculiares que llevan a los pacientes a consultar a médicos de diversas especialidades.

La edad promedio de diagnóstico de aplasia hematopoyética en la disqueratosis congénita es de aproximadamente 8 años, coincidiendo aproximadamente con la edad de manifestación de la pancitopenia en la anemia de Fanconi. Los primeros síntomas clínicos más comunes son hemorragias nasales repetidas debido a la trombocitopenia progresiva, que a menudo precede a la aparición de anemia y neutropenia varios años. Las características hematológicas de la anemia aplásica en la disqueratosis congénita no presentan características específicas; junto con la pancitopenia, se detectan macrocitosis y un aumento en la concentración de Hb F. Si el examen de médula ósea se realiza en la fase temprana de la enfermedad, su celularidad puede estar aumentada, pero posteriormente, con un aumento de la citopenia, la celularidad de la médula ósea disminuye inevitablemente.

En la disqueratosis congénita, se ven afectados los derivados de las tres capas germinales: entodermo, mesodermo y ectodermo. Entre las anomalías descritas en la disqueratosis congénita, cabe destacar la inmunodeficiencia progresiva grave, en ocasiones combinada con hipoplasia cerebelosa ( síndrome de Hoyeraall-Hreidarsson), la tendencia a desarrollar cirrosis y fibrosis hepática y pulmonar, así como una predisposición a neoplasias malignas. Se registraron tumores malignos en más de 20 pacientes con disqueratosis congénita; la orofaringe y el tracto gastrointestinal se vieron afectados con mayor frecuencia; los adenocarcinomas y los carcinomas de células escamosas predominaron según el tipo histológico.

A diferencia de la anemia de Fanconi, los estudios de sensibilidad a los clastógenos bifuncionales de las células de pacientes con disqueratosis congénita de cualquier tipo de herencia (diepoxibutano, mitomicina o mostaza nitrogenada) no revelan un mayor número de anomalías cromosómicas, lo que permite una clara diferenciación entre estas dos enfermedades, a veces fenotípicamente similares. El tratamiento conservador de la insuficiencia de médula ósea en la disqueratosis congénita es muy difícil y, hasta la fecha, no ha sido prometedor. En algunos pacientes, se puede lograr una mejora transitoria de la hematopoyesis con andrógenos.

Patomorfología. Revelan un ligero adelgazamiento de la epidermis, hiperqueratosis leve, pigmentación desigual de la capa basal y, en la dermis, un aumento del número de melanófagos, que suelen localizarse perivascularmente en la capa papilar y la parte superior de la capa reticular; en ocasiones, también se encuentran en el tejido subcutáneo.

En la parte superior de la dermis se observan infiltrados linfohistiocíticos, en forma de franjas o focales. V. G. Kolyadenko et al. (1979) observaron una alteración de la estructura de las fibras de colágeno, que se manifestó por su homogeneización y fragmentación de las fibras elásticas.

Tratamiento de la disqueratosis congénita

La experiencia del trasplante alogénico de médula ósea en la disqueratosis congénita es contradictoria: el injerto puede lograrse en la gran mayoría de los pacientes, pero la mortalidad anormalmente alta por EICH, enfermedad venooclusiva del hígado, riñones y pulmones limita el uso de este método. Con toda probabilidad, la radioquimioterapia de dosis alta y la reacción de la enfermedad de injerto contra huésped aceleran la evolución natural de los derivados afectados del meso y endodermo, ya que en pacientes con disqueratosis congénita, casos de enfermedad venooclusiva y cirrosis hepática idiopática, así como neumonía intersticial idiopática, se han descrito como variantes de la evolución natural de la enfermedad y fuera del contexto del TMO alogénico. Otro obstáculo para el éxito del trasplante de médula ósea es el posible uso de un hermano como donante que también padece disqueratosis congénita, pero que aún no ha mostrado síntomas de la enfermedad.

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