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Micosis fungoide
Último revisado: 07.07.2025
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La micosis fungoide es un linfoma de células T de bajo grado.
Una característica de esta enfermedad es la lesión cutánea primaria, que persiste durante un tiempo prolongado sin afectar los ganglios linfáticos ni los órganos internos. Estos últimos se ven afectados principalmente en la etapa final de la enfermedad.
[ Patomorfología de la micosis fungoide
En la etapa temprana de la micosis fungoide (eritematosa), el cuadro histológico en muchos casos se asemeja al de la dermatitis subaguda o crónica y el eccema. Se observan acantosis, hiperqueratosis con descamación, paraqueratosis focal pequeña, espongiosis focal en la capa espinosa, a veces con formación de vesículas subcorneales, exocitosis linfocitaria y distrofia hidrópnica focal pequeña de las células de la capa basal. En la dermis, se observan pequeños infiltrados de linfocitos, principalmente perivasculares, con una mezcla de histiocitos, un pequeño número de células plasmáticas y eosinófilos. Tras un examen más detallado, se pueden encontrar linfocitos con núcleos cerebriformes (células de Sézary o Lutzner) en el infiltrado, aunque en pequeñas cantidades.
En la etapa de placa, la epidermis suele presentar acantosis pronunciada y microabscesos de Potrier característicos de esta enfermedad, localizados en sus diversas capas. Se observa exocitosis de células mononucleares tanto en la epidermis como en el epitelio de los folículos pilosos, con acumulación de sustancia muninosa en este último. La proliferación se localiza principalmente en franjas, a veces de forma difusa. El epidermotropismo pronunciado se acompaña de distrofia hidrópica de las células de la capa basal y pérdida de claridad en la zona de la membrana basal. La dermis subepidérmica está edematosa, con signos de proliferación de vénulas poscapilares. Con frecuencia, la proliferación se extiende a zonas más profundas de la dermis. Es de naturaleza polimórfica, compuesta principalmente por linfocitos pequeños y medianos, en parte con núcleos cerebriformes, inmunoblastos e histiocitos, entre los que se encuentran células linfoplasmocitoides y plasmáticas con una mezcla de granulocitos eosinófilos. También pueden observarse células grandes binucleares individuales de tipo Hodgkin. Los linfocitos con núcleos cerebriformes característicos se localizan individualmente o en grupos. Los inmunoblastos son células de mayor tamaño con citoplasma basófilo masivo, núcleos redondos y un nucléolo central. El análisis enzimático reveló fagocitos mononucleares con propiedades monocíticas e histiocíticas en el infiltrado, y el análisis inmunocitoquímico reveló un número significativo de células con marcadores de linfocitos T: CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30- y receptor de células T alfa-beta+, lo que permite considerar la micosis fungoide como un linfoma de células T cooperadoras de la piel. Sin embargo, en la práctica, ocasionalmente se encuentran variantes supresoras de células T (CD4-, CD8+) o (CD4-, CD8-).
En la etapa tumoral de la enfermedad, se observa un infiltrado difuso en todo el espesor de la dermis, afectando al tejido adiposo subcutáneo. El proliferante puede penetrar la epidermis, causando atrofia, destrucción y ulceración. La composición del proliferante se correlaciona directamente con el grado de progresión tumoral y, en consecuencia, con la gravedad de la micosis fungoide. Así, en una etapa más prolongada y relativamente benigna, contiene una gran cantidad de fibroblastos, aunque también se observan numerosos linfocitos atípicos, entre los que se encuentran células gigantes similares a las células de Berezovsky-Sternberg, similares a la linfogranulomatosis. En una etapa rápida y grave, se desarrolla un infiltrado monomórfico, compuesto principalmente por células como inmunoblastos, linfoblastos y grandes formas anaplásicas.
La forma eritrodérmica de Hallopeau-Besnier presenta el aspecto de una dermatitis esfoliativa generalizada. El cuadro histológico se asemeja al de la fase eritematosa de la forma clásica de la micosis fungoide, pero es más pronunciado. Se observa acantosis significativa y una proliferación extensa y densa que contiene un gran número de linfocitos con núcleos cerebriformes. Se observa una marcada proliferación de vénulas poscapilares.
La forma de demble de Vidal-Broca es bastante rara y se caracteriza clínicamente por la aparición de nódulos tumorales en piel intacta, sin etapas eritematosas ni de placas previas. En este caso, el diagnóstico se realiza únicamente mediante examen histológico. Los cambios son similares a los de la forma maligna de la etapa tumoral de la micosis fungoide.
Histogénesis
Las células que proliferan en la micosis fungoide son linfocitos T con diversos grados de diferenciación, desde células madre hasta linfocito maduro, con fenotipo de T cooperador. En las etapas tardías de la micosis fungoide, algunas de estas células pueden perder su carácter de T cooperador y adquirir un fenotipo más inmaduro.
La actividad proliferativa de los linfocitos está directamente relacionada con la participación de la epidermis en este proceso. El tejido epitelial cutáneo es un sistema activo que desempeña diversas funciones inmunológicas independientes y, al mismo tiempo, mantiene una estrecha y necesaria interacción con otras estructuras inmunocompetentes de la piel, incluidos los linfocitos, para la respuesta inmunitaria. Los queratinocitos pueden percibir señales de antena, iniciar una respuesta inmunitaria, influir en los procesos de activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos T e interactuar funcionalmente con otras células cutáneas. La interacción linfoepitelial se produce como resultado del contacto directo entre queratinocitos y linfocitos mediante estructuras inmunitarias complementarias en la superficie del citoplasma y citocinas, algunas de las cuales son producidas por las células epidérmicas. Un papel importante en estos procesos corresponde a la expresión de antígenos HLA-DR inmunoasociativos, moléculas de adhesión intercelular (integrinas bE 7), dependientes de la producción de interferón gamma. Se encontró una relación directa entre el nivel de interferón gamma y la gravedad de las manifestaciones clínicas en el CML. El segundo factor importante que regula la interacción linfoepitelial es el sistema de citocinas y factores de crecimiento. El factor que desencadena la secreción de una cascada de citocinas implicadas en los procesos de inflamación y proliferación en la piel es el factor de necrosis tumoral. Este último, en particular, estimula la producción de IL-1, idéntica en sus propiedades al factor activador de timocitos epidérmicos, responsable del proceso de diferenciación extratímica de los linfocitos T en la piel y que posee quimiotaxis en relación con los linfocitos, facilitando su migración a las lesiones en la piel, lo que se refleja en los fenómenos morfológicos de exocitosis y microabscesos de Potrier. La IL-6 tiene un enfoque similar.
La IL-1 estimula la producción de IL-2, un factor de proliferación de células T. La expresión intensiva de IL-2 en las membranas de los linfocitos proliferantes (CD25) puede servir como un indicador certero de la transformación de un proceso menos maligno en uno más maligno. Además de la IL-2, la IL-4 tiene un efecto estimulante; sus productores, junto con los linfocitos Th2, son linfocitos clonales malignos, y su producción se asocia con gammapatías y un aumento en el contenido de granulocitos eosinófilos en las lesiones. A medida que el proceso se desarrolla en la piel, se establece un equilibrio dinámico entre la influencia mutua de los linfocitos clonales y el sistema de vigilancia antitumoral, que en última instancia determina el curso del proceso patológico. Los linfocitos citotóxicos, las células asesinas naturales y los macrófagos cutáneos están incluidos en el sistema de vigilancia inmunológica. Entre estas últimas, las células de Langerhans desempeñan un papel importante, ya que activan los linfocitos T de forma específica para el antígeno, su diferenciación y proliferación, y estimulan a los linfocitos citotóxicos. Las células dendríticas similares a macrófagos con fenotipo CD1a y CD36 también participan en la vigilancia antitumoral, activando a los linfocitos T reactivos. En etapas tempranas, el perfil de citocinas está determinado por los linfocitos Th1 reactivos que sintetizan factor de necrosis tumoral, IL-2 e interferón gamma. A medida que aumenta el número de linfocitos Th2 tumorales, aumenta la producción de IL-4 e IL-10, que inhiben a los linfocitos Th1 y a las células asesinas naturales, contribuyendo así a la progresión tumoral. Esto también puede verse facilitado por una disminución de la sensibilidad de las células tumorales al factor de crecimiento transformante b, que inhibe su proliferación. La etapa tumoral de la micosis fungoide se caracteriza por una expresión pronunciada de IL-10 por parte de las células clonales y una baja expresión de interferón γ.
Así, la proliferación maligna se basa en una violación de la diferenciación extratímica de los linfocitos T bajo la influencia de factores protooncogénicos, en particular los retrovirus modificados HTLV-I con ciertas violaciones de las interacciones celulares inmunes mediadas por la expresión de receptores específicos, moléculas de adhesión y citocinas.
Síntomas de la micosis fungoide
La micosis fungoide es menos común que el linfoma de Hodgkin y otros tipos de linfoma no Hodgkin. Tiene un inicio insidioso, manifestándose a menudo como una erupción cutánea crónica con picazón, difícil de diagnosticar. Comienza localmente y puede extenderse, afectando la mayor parte de la piel. Las lesiones son similares a las placas, pero pueden manifestarse como nódulos o úlceras. Posteriormente, se produce daño sistémico en los ganglios linfáticos, el hígado, el bazo y los pulmones, y se suman manifestaciones clínicas sistémicas, como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso inexplicable.
Síndrome de piel granulomatosa "flácida"
En la clasificación de la EORTC, se clasifica en la sección de variantes de micosis fungoide. Es una forma muy rara de linfoma de células T, en la que la proliferación de linfocitos clonales se combina con una degeneración pronunciada de las fibras de colágeno. Clínicamente, se forman formaciones infiltradas masivas de exceso de piel, sin elasticidad, en grandes pliegues.
La patomorfología se caracteriza por proliferaciones densas y difusas de linfocitos pequeños y grandes con núcleos cerebriformes y la presencia de células gigantes multinucleadas con fenotipo macrófago (CD68 y CD14). La tinción para elástica revela una ausencia casi total de fibras elásticas. Se desconoce el pronóstico de esta forma de linfoma, pero se han descrito observaciones de su transformación en linfogranulomatosis.
Formas de micosis fungoide
Existen tres formas de micosis fungoide: la forma clásica de Alibert-Bazin, la forma eritrodérmica de Hallopeau-Besnier, la forma d'emble de Vidal-Broca y la variante leucémica, denominada síndrome de Sézary.
La forma clásica de Aliber-Bazin se divide clínica e histológicamente en tres estadios: eritematoso, en placa y tumoral, aunque pueden existir simultáneamente elementos morfológicos característicos de uno u otro estadio.
En la fase eritematosa, se observa polimorfismo en las erupciones, similar a diversas dermatosis (eccema, psoriasis, parapsoriasis, dermatitis seborreica, neurodermatitis y eritrodermia de diversos orígenes). Se observan focos eritematosos dispersos o fusionados, así como focos eritematoescamosos, de color rojizo-azulado y con intenso picor.
La etapa de placa se caracteriza por la presencia de múltiples placas infiltradas, bien definidas, de diferentes tamaños y densidades, con una superficie similar a la piel de tiburón, de color rojo oscuro o azulado, a menudo hundidas en el centro y con la formación de figuras anulares que, al fusionarse, presentan formas policíclicas. Con la regresión, se producen cambios poiquilodérmicos.
En la tercera etapa, junto con los elementos enumerados anteriormente, aparecen nódulos de un color rojo intenso con un tinte azulado, que se desintegran rápidamente con la formación de lesiones ulcerativas profundas.
Diagnóstico de la micosis fungoide
El diagnóstico se basa en una biopsia cutánea, pero la histología puede ser cuestionable en las etapas iniciales debido a la ausencia de células linfomatosas. Las células malignas son linfocitos T maduros (T4, T11, T12). Los microabscesos son característicos y pueden aparecer en la epidermis. En algunos casos, se detecta una fase leucémica denominada síndrome de Sézary, caracterizada por la aparición de linfocitos T malignos con núcleos contorneados en sangre periférica.
La estadificación de la micosis fungoide se realiza mediante tomografía computarizada y biopsia de médula ósea para evaluar la extensión de la lesión. Si se sospecha afectación de órganos viscerales, se puede realizar una tomografía por emisión de positrones (PET).
El diagnóstico diferencial de la micosis fungoide en sus etapas iniciales es muy difícil, ya que no existen criterios unívocos. Predomina una amplia gama de alteraciones inespecíficas, presentes en dermatitis de contacto, noirodermatitis, parapsoriasis, psoriasis y eritrodermia. Los microabscesos de Potrier, que también se observan en dermatitis de contacto, liquen simple crónico y otras formas de linfomas cutáneos, no siempre son patognomónicos. En casos de polimorfismo del proliferante en la etapa tumoral, es necesario diferenciarlo de la linfogranulomatosis, y en caso de proliferante monomórfico, de linfomas de otro tipo. En estos casos, es necesario considerar la clínica.
Los cambios en los ganglios linfáticos en la micosis fungoide son bastante comunes. Su agrandamiento es un signo temprano de micosis fungoide. Según LL Kalamkaryan (1967), el agrandamiento de los ganglios linfáticos en el estadio I de la enfermedad se observa en el 78% de los casos, pero en el estadio II, en el 84%, en el estadio III, en el 97%, y en la forma eritrodérmica, en el 100%. En el estadio I, se desarrolla un cuadro de cambios reactivos inespecíficos en ellos: la llamada linfadenitis dermatopática, que se caracteriza por la expansión de la zona paracortical, donde se encuentran macrófagos que contienen melanina y lípidos en su citoplasma entre los linfocitos. En el estadio II de la enfermedad, se determinan infiltrados focales en la zona paracortical, un aumento en el número de linfocitos, incluyendo aquellos con núcleos cerebriformes. Hay muchas células reticulares, basófilos plasmáticos y tisulares, así como granulocitos eosinófilos. Se observan mitosis patológicas. En la etapa tumoral, solo se observan pequeñas áreas con estructura ganglionar preservada (zona B), mientras que la zona paracortical está completamente poblada de linfocitos atípicos con núcleos cerebriformes e histiocitos. En ocasiones, se observan células de Sternberg-Reed multinucleadas.
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Tratamiento de la micosis fungoide
La radioterapia acelerada con haz de electrones, que absorbe la energía en los 5-10 mm externos del tejido, y el tratamiento local con mostaza nitrogenada son altamente eficaces. La fototerapia y los glucocorticoides locales pueden utilizarse para tratar las placas. La terapia sistémica con agentes alquilantes y antagonistas del folato produce una regresión temporal del tumor, pero estos métodos se utilizan cuando otras terapias han fracasado, tras una recaída o en pacientes con lesiones extraganglionares o extracutáneas documentadas.
La fototerapia extracorpórea en combinación con quimiosensibilizadores muestra una eficacia moderada. Los inhibidores de la adenosina desaminasa, fludarabina y 2-clorodesoxiadenosina, son prometedores en términos de eficacia.
Pronóstico de la micosis fungoide
La mayoría de los pacientes son diagnosticados después de los 50 años. La esperanza de vida promedio después del diagnóstico es de aproximadamente 7 a 10 años, incluso sin tratamiento. La supervivencia de los pacientes depende de la etapa en la que se detecta la enfermedad. Los pacientes que recibieron terapia en la etapa IA de la enfermedad tienen una esperanza de vida similar a las personas de la misma edad, género y raza que no tienen micosis fungoide. Los pacientes que recibieron tratamiento en la etapa IIB de la enfermedad tienen una tasa de supervivencia de aproximadamente 3 años. Los pacientes con micosis fungoide tratados en la etapa III de la enfermedad tienen una tasa de supervivencia promedio de 4 a 6 años, y en la etapa IVA o IVB (lesiones extranodales) la tasa de supervivencia no supera los 1,5 años.