Síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos (piel hiperelástica): causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento.

El síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos (sin. piel hiperelástica) es un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias del tejido conectivo que se caracterizan por diversos signos clínicos comunes y cambios morfológicos similares. Las principales manifestaciones clínicas son la excesiva plasticidad cutánea, el aumento de la movilidad articular, las subluxaciones frecuentes, la mayor vulnerabilidad cutánea, la fragilidad vascular con desarrollo de hemorragias y la aparición de hematomas ante el más mínimo traumatismo.

Este síndrome incluye 10 tipos de la enfermedad, que difieren en herencia, defecto genético y cuadro clínico: I - clásico grave; II - leve; III - hipermóvil benigno; IV - equimótico (locus génico 2q31); V - recesivo ligado al cromosoma X; VI ocular (locus génico 1p36.3-p36.2); VII - artrocalasia múltiple congénita - locus génico 7q22.10; VIII - con periodontosis; IX - excluido de la clasificación del síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos, designado como variante ligada al cromosoma X de piel flácida; X - disfibronectinémico; XI - inestabilidad articular familiar. En algunas formas de la enfermedad, se sospecha o identifica un defecto bioquímico primario: en el tipo I - disminución de la actividad de los fibroblastos, aumento de la síntesis de proteoglicanos por ellos, posible ausencia de enzimas que controlan la síntesis normal de colágeno; en el tipo IV - producción insuficiente de colágeno tipo III; En el tipo VI, deficiencia de lisil hidroxilasa; en el tipo VII, alteración patológica en la conversión de procolágeno tipo I a colágeno; en el tipo IX, deficiencia de lisil hidroxilasa debido a un metabolismo deficiente del cobre; en el tipo X, función patológica de la fibronectina plasmática. Posible alteración de la relación ácido hialurónico/proteoglicanos, con un aumento significativo del contenido de ácido hialurónico. El aumento del sangrado se debe a cambios en el colágeno del sistema vascular y al deterioro del estado funcional de las plaquetas.

Patomorfología. El cuadro histológico de todos los tipos de síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos es similar. El principal signo histológico es el adelgazamiento de la dermis. Al mismo tiempo, las fibras de colágeno presentan un aspecto normal y no pierden sus propiedades tintóreas. El número de fibras elásticas está relativamente aumentado. En ocasiones, el número de vasos sanguíneos está aumentado y sus lúmenes están ensanchados, con cúmulos de fibroblastos e histiocitos a su alrededor.

El síndrome tipo I (clásico grave) es el más común y representa hasta el 43% de los casos. Todos los signos de la enfermedad mencionados anteriormente están bien expresados, pero especialmente la hiperelasticidad de la piel. La extensibilidad de la piel aumenta entre un 100% y un 150% en comparación con lo normal. El tipo de herencia es autosómica dominante, aunque también se han descrito casos de herencia recesiva. El aumento de la movilidad articular es generalizado, a menudo se desarrollan deformidades musculoesqueléticas, la cicatrización es característica en el lugar de la lesión, especialmente notable en la frente, los codos, las rodillas y los tobillos. Se observa una vulnerabilidad cutánea grave con tendencia al sangrado y una mala cicatrización de las heridas. Se encuentran elementos subcutáneos de aspecto tumoral, principalmente en el área de la espinilla, pseudotumores de aspecto molusco y venas varicosas. En mujeres embarazadas con esta enfermedad, el parto prematuro es común como resultado de la ruptura de las membranas.

Patomorfología. El adelgazamiento de la dermis es pronunciado (aproximadamente a la mitad). Los haces de fibras de colágeno son irregulares en tamaño, su orientación se ve alterada debido a la disposición laxa de las fibras en los haces y su refracción a la luz transmitida se reduce. La microscopía electrónica de barrido reveló una alteración de su orientación, un entrelazado similar al fieltro, pérdida de compacidad estructural y engrosamiento. La microscopía de transmisión reveló un aumento del diámetro promedio de las fibras de colágeno, irregularidades en el tamaño y la forma de las fibrillas en secciones transversales, y la presencia de fibrillas gigantes individuales, a veces divididas en microfibrillas individuales. Las fibras suelen estar retorcidas a lo largo del eje, pero se conserva la periodicidad normal. Se observan cambios distróficos en los fibroblastos, como una disminución de su tamaño y del número de excrecencias citoplasmáticas, un desarrollo deficiente del retículo endoplasmático y vacuolización del citoplasma. Estos cambios en las fibras de colágeno provocan una extensibilidad excesiva de la piel. Se cree que la alteración de la estructura de las fibrillas se produce en la etapa de su agregación y formación de enlaces cruzados, lo que puede deberse tanto a una alteración de la regulación enzimática de la síntesis de fibrina como a cambios en la composición de los componentes de la sustancia principal de la dermis que modulan la síntesis.

El síndrome tipo II, también llamado leve, se caracteriza por los mismos síntomas que el tipo grave, pero significativamente menos pronunciados. La extensibilidad de la piel aumenta solo un 30 % en comparación con lo normal. El aumento de la movilidad solo se observa en las articulaciones de las manos y los pies, y la formación de cicatrices y la tendencia al sangrado son leves.

Patomorfología. El grosor de la dermis es casi normal. La microscopía electrónica de barrido reveló una disminución del grosor de las fibras de colágeno, y la microscopía de transmisión reveló la presencia de un número significativo de fibras de colágeno con extremos rotos. Si bien su estructura parece normal, se detectan fibrillas individuales de gran diámetro.

Síndrome de tipo III: hipermovilidad benigna, también hereditaria autosómica dominante. La principal característica clínica es el aumento de la movilidad articular, que es generalizada («hombre serpiente»), lo que provoca frecuentes complicaciones ortopédicas y deformidades esqueléticas. La hiperelasticidad cutánea es leve, mientras que la formación de cicatrices y el aumento de la fragilidad vascular son mínimos.

Patomorfología. El cuadro histológico de la piel es prácticamente normal; la microscopía electrónica reveló cambios similares a los de los tipos I y II del síndrome, pero menos pronunciados: faltan fibras gigantes de colágeno y rara vez se observan cambios fibrilares.

Los datos presentados indican la similitud de los parámetros clínicos y morfológicos de los tres primeros tipos del síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos, lo que nos permite estar de acuerdo con la opinión sobre su naturaleza común.

El síndrome de tipo IV es equimótico, el más raro y grave. Se ha establecido que este tipo es genéticamente heterogéneo; se han descrito variantes de herencia tanto dominante como recesiva. Las manifestaciones cutáneas son similares en todas las variantes. La hiperelasticidad cutánea puede ser mínima. El aspecto del paciente es característico: rasgos faciales finos, ojos grandes, nariz fina y formación temprana de arrugas en la cara y las extremidades (acrogeria). La piel es fina y pálida, con vasos subcutáneos translúcidos, suave y aterciopelada al tacto, notablemente atrófica en las manos. Se observan cicatrices finas y pigmentadas en la zona de las protuberancias óseas, lo que distingue este tipo de síndrome de otros. La movilidad articular excesiva se limita a los dedos. El principal signo clínico de este tipo es la tendencia al sangrado. Los pacientes desarrollan equimosis con facilidad, a menudo extensas con la más mínima lesión, y se forman hematomas espontáneos, especialmente en las extremidades y en los órganos internos. En algunos casos, se observan roturas de grandes vasos, incluida la aorta. A veces se encuentran pacientes con hernias del tracto digestivo, prolapso del recto y rupturas espontáneas de órganos huecos.

La variante recesiva del síndrome presenta un curso complejo, mientras que la dominante es menos grave. Debido a la posibilidad de complicaciones como la rotura de la aorta y los órganos huecos, que suelen ocurrir en la tercera década de la vida y son fatales, es necesaria la consulta genética oportuna y el diagnóstico prenatal de esta enfermedad.

Patomorfología. El grosor de la piel en el tipo IV de este síndrome se reduce en dos tercios. El examen con microscopio electrónico reveló que los haces de fibras de colágeno son más pequeños de lo normal y están fragmentados. El grosor de las fibrillas de colágeno es irregular, a menudo menor de lo normal, con un gran número de fibrillas con un diámetro de 60 nm. En la sustancia principal de la dermis, hay grupos de sustancias fibrosas y de grano fino: proteoglicanos. El retículo endoplasmático de fibroblastos, muy expandido, contiene sustancias de grano fino. Al estudiar mediante métodos de análisis electroforético y peptídico mediante la escisión del colágeno con cianuro de bromo, se encontró que la piel de pacientes con colágeno tipo III contiene cantidades significativamente menores en comparación con lo normal. El daño en la piel y las articulaciones se asocia principalmente con una disminución en el contenido de colágeno tipo I, que normalmente predomina en ellos. La peculiaridad del síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos tipo IV está asociada a un defecto del colágeno tipo III, cuyo contenido, en relación con el colágeno tipo I, en los vasos y órganos del tracto digestivo es significativamente mayor que en la piel.

Síndrome tipo V (transcripcional recesivo ligado al cromosoma X) que se caracteriza por una hiperelasticidad cutánea más pronunciada en comparación con otros tipos, con una ligera hipermovilidad articular. La tendencia a la equimosis y la fragilidad cutánea son moderadas.

Patomorfología. El examen microscópico electrónico de la piel reveló cambios similares a los del síndrome tipo I. Bioquímicamente, en un caso se detectó un defecto de la lisina oxidasa, una enzima que participa en la agregación de microfibrillas de colágeno y la formación de enlaces cruzados que unen las microfibrillas con las fibrillas de colágeno fuera de la célula. En otros casos, este defecto no se detectó.

El síndrome tipo VI es ocular y se hereda de forma autosómica recesiva. Este tipo se caracteriza por hiperelasticidad cutánea, tendencia al sangrado, movilidad articular y baja estatura. Suelen presentarse deformidades esqueléticas como pie zambo, cifoescoliosis grave y debilidad muscular. Un defecto en la estructura del tejido conectivo ocular provoca miopía, queratocono, microcórnea, glaucoma, desprendimiento de retina, fragilidad de la esclerótica y la córnea, con posibilidad de rotura. Se ha detectado una producción insuficiente de hidroxilisina, y se asume un defecto o mutación de la lisina hidroxilasa, enzima que hidroxila la lisina en la fase intracelular de la biosíntesis de colágeno durante la formación de una triple hélice a partir de las cadenas polipeptídicas pro-α. Se ha descrito una disminución simultánea de la proporción de colágenos tipo III e I, lo que sugiere la heterogeneidad del síndrome tipo VI.

Síndrome de tipo VII: artrocalasia múltiple congénita, heredada con herencia autosómica recesiva y autosómica dominante. La principal manifestación clínica es la hipermovilidad articular con frecuentes luxaciones habituales, lo que la asemeja al síndrome de tipo III. La acumulación de procolágeno se expresa en la dermis. Se detectó un defecto de la procolágeno peptidasa, enzima que escinde los péptidos terminales de las protofibrillas secretadas por los fibroblastos durante la formación de microfibrillas.

Síndrome tipo VIII: periodontosis grave, de herencia autosómica dominante, aunque también existen indicios de herencia autosómica recesiva. La piel es frágil, presenta hipermovilidad articular moderada, hiperextensibilidad leve y aumento del sangrado cutáneo. Se observan cambios cutáneos de tipo necrobiosis lipoidea y periodontosis grave con pérdida dental precoz.

El síndrome de tipo X se hereda de forma autosómica recesiva. Clínicamente, presenta hiperelasticidad moderada y mayor movilidad articular, así como atrofia cutánea en forma de franja (estrías). Se ha observado una alteración de la agregación plaquetaria asociada a un defecto cuantitativo o cualitativo de la fibronectina, posiblemente de sus gránulos α presentes en las plaquetas.

El síndrome tipo XI se hereda de forma autosómica dominante y se caracteriza clínicamente por luxaciones articulares recurrentes, principalmente luxaciones de hombro. Las luxaciones rotulianas son comunes y la luxación congénita de cadera se observa con menos frecuencia. Los síntomas cutáneos son leves. El defecto bioquímico consiste en una alteración de la función de la fibronectina plasmática.

Histogénesis. Las manifestaciones clínicas del síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos se basan en un trastorno de la estructura de las fibrillas de colágeno. La capacidad de las fibras para estirarse se asocia con la formación de enlaces cruzados covalentes entre las microfibrillas y también depende del tamaño y la integridad de los haces de fibras. Los trastornos morfológicos se manifiestan por la división de fibrillas individuales, la desigualdad de su diámetro y los cambios en la densidad de las fibrillas en las fibras. Un defecto en la formación de enlaces cruzados aparentemente está presente en todos los tipos del síndrome. Su formación es la etapa final de la biosíntesis de colágeno, y un defecto en cualquier enlace en la biosíntesis puede conducir a la formación de fibras defectuosas. Algunos defectos ya son conocidos por ahora - deficiencia de lisina oxidasa en el tipo V, lisina hidroxilasa - en el VI, procolágeno peptidasa - en el VII. Los trastornos metabólicos no siempre están asociados con defectos en las enzimas de la biosíntesis de colágeno; Pueden ser causadas por factores del microambiente, cuya determinada composición asegura una biosíntesis normal.

Las manifestaciones del síndrome son muy diversas y no siempre es posible determinar clínicamente el tipo de síndrome. La variabilidad clínica parece estar asociada a la heterogeneidad del colágeno. Así, en el síndrome de tipo IV se detectó una producción insuficiente de colágeno de tipo III, y en el de tipo IV, cambios morfológicos en el de tipo I. En el síndrome de Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos no se realizó la determinación bioquímica ni morfológica de otros tipos de colágeno (actualmente se distinguen siete tipos diferentes).