Síndrome de Gilbert

El síndrome de Gilbert es una enfermedad hereditaria que se transmite de forma autosómica dominante. Recibe su nombre del médico parisino Augustin Gilbert.

En el síndrome de Gilbert, la unión de la bilirrubina al ácido glucurónico en el hígado disminuye al 30 % de lo normal. La bilis contiene predominantemente monoglucurónido de bilirrubina y, en menor medida, diglucurónido. Los monos ardilla bolivianos sirven como modelo experimental para esta enfermedad.

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Causas del síndrome de Gilbert

El síndrome de Gilbert se basa en un defecto genético: la presencia de un dinucleótido TA adicional en la región promotora (A(TA)^TAA) del gen que codifica UDFGT 1*1, lo que conduce a la formación de la región (A(TA)^TAA). Este defecto se hereda de forma autosómica recesiva; por lo tanto, para el desarrollo de la enfermedad, el paciente debe ser homocigoto para este alelo. Se cree que la elongación de la secuencia promotora altera la unión del factor de transcripción IID, lo que conduce a una disminución en la formación de la enzima UDFGT 1. Sin embargo, una disminución en la síntesis enzimática por sí sola no es suficiente para el desarrollo del síndrome de Gilbert; también son necesarios otros factores, como la hemólisis latente y la alteración del transporte de bilirrubina en el hígado. Por lo tanto, en el síndrome de Gilbert, también se observa una ligera alteración en la excreción de bromsulfaleína (BS) y tolbutamida (un fármaco que no está sujeto a conjugación).

La patogenia de la enfermedad se basa en la deficiencia de la enzima glucuronil transferasa en los hepatocitos, la cual conjuga la bilirrubina con ácido glucurónico. Esto provoca una disminución de la captación y conjugación de la bilirrubina en la sangre, así como el desarrollo de hiperbilirrubinemia no conjugada y la aparición de ictericia.

Macroscópicamente, el hígado no presenta alteraciones en el síndrome de Gilbert. El examen histológico e histoquímico de las biopsias revela depósito de pigmento marrón dorado (similar a la lipofuscina) en los hepatocitos, obesidad, glucogénesis nuclear, activación de las células de Kupffer, distrofia proteica de los hepatocitos y fibrosis de los campos portales. En las etapas iniciales, estos signos de la enfermedad pueden no manifestarse, pero aparecen de forma natural en etapas posteriores.

El síndrome de Gilbert se observa en el 1-5% de la población, con una frecuencia 10 veces mayor en hombres que en mujeres. La enfermedad suele detectarse en la adolescencia y la juventud (con mayor frecuencia entre los 11 y los 30 años). La esperanza de vida en el síndrome de Gilbert no es menor que en personas sanas, por lo que no requiere tratamiento y el paciente solo necesita calmarse. La hiperbilirrubinemia persiste de por vida, pero no aumenta la mortalidad.

En muchos pacientes, el síndrome de Gilbert se diagnostica por primera vez después de una hepatitis viral aguda (forma poshepatitis de la enfermedad).

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Síntomas del síndrome de Gilbert

El estado general de los pacientes suele ser satisfactorio. Las principales molestias son la aparición de ictericia, dolor leve y sensación de pesadez en el hipocondrio derecho, síntomas dispépticos (náuseas, amargor en la boca, pérdida de apetito, eructos), distensión abdominal, trastornos intestinales frecuentes (estreñimiento o diarrea) y manifestaciones astenovegetativas (estado de ánimo depresivo, fatiga, insomnio, mareos). Estas molestias, así como la aparición de ictericia, se desencadenan por situaciones estresantes (estrés emocional, esfuerzo físico intenso) y episodios de infección en la nasofaringe o las vías biliares.

La ictericia es el síntoma principal del síndrome de Gilbert y presenta las siguientes características:

• puede ser intermitente (ocurre periódicamente después de la exposición a factores provocadores: trauma mental, esfuerzo físico, errores dietéticos, consumo de alcohol, medicamentos, etc.) o crónica;
• El grado de gravedad de la ictericia varía: en muchos pacientes se manifiesta solo como ictericia de la esclerótica, mientras que en varios pacientes puede haber una coloración amarillenta mate difusa bastante pronunciada de la piel y membranas mucosas visibles o solo una coloración parcial de las palmas, los pies y las axilas;
• En algunos casos se observan xantelasma de los párpados, pigmentación facial y manchas de pigmento dispersas en la piel;
• En algunos casos puede no haber ictericia, aunque el nivel de bilirrubina en la sangre esté elevado.

El agrandamiento del hígado se observa en el 25% de los pacientes, el hígado sobresale por debajo del arco costal entre 1 y 4 cm, su consistencia es normal y la palpación es indolora.

El bazo agrandado puede presentarse en el 10% de los pacientes.

Diagnóstico del síndrome de Gilbert

1. Hemograma completo: generalmente sin cambios significativos. En un tercio de los pacientes, la hemoglobina puede aumentar a más de 160 g/l, al igual que el número de eritrocitos, y también se observa una disminución de la VSG.
2. Análisis general de orina: sin patología, color de la orina sin cambios, pruebas de bilirrubina y urobilina negativas. Algunos pacientes pueden presentar urobilinuria moderada y un ligero oscurecimiento de la orina durante una exacerbación de la enfermedad.
3. Pruebas de función hepática: el contenido de bilirrubina en sangre aumenta debido a la fracción no conjugada (indirecta). El nivel de bilirrubina en sangre no suele superar los 85-100 μmol/l, incluso durante los períodos de exacerbación. En algunos casos, junto con un aumento en el contenido de bilirrubina no conjugada, se observa un ligero aumento en el nivel de bilirrubina conjugada (directa). Esta forma del síndrome de Gilbert se denomina alternante y se debe no solo a una disminución de la actividad de la glucuronil transferasa, sino también a una alteración en la excreción de bilirrubina.

Los valores de proteína total y fracciones proteicas, aminotransferasas, fosfatasa alcalina, colesterol, urea, timol y sublimados suelen ser normales. En algunos pacientes, durante la exacerbación, es posible un ligero aumento transitorio de la actividad de las aminotransferasas y una ligera hipoalbuminemia. Sin embargo, cabe destacar que, durante la evolución prolongada de la enfermedad y el desarrollo de hepatitis crónica persistente (portal), suelen observarse cambios en las pruebas de función hepática.

4. La vida útil de los glóbulos rojos es normal.
5. La hepatografía radioisotópica con rosa de Bengala marcada con ¹³¹ I revela alteraciones en las funciones absortivas y excretoras del hígado.

Las pruebas de diagnóstico especiales para el síndrome de Gilbert incluyen una prueba de ayuno (un aumento en los niveles de bilirrubina sérica durante el ayuno), una prueba de fenobarbital (la administración de fenobarbital, que induce enzimas conjugadoras del hígado, provoca una disminución en los niveles de bilirrubina) y una prueba de ácido nicotínico (la administración intravenosa de ácido nicotínico, que reduce la resistencia osmótica de los glóbulos rojos, provoca un aumento en los niveles de bilirrubina).

La cromatografía en capa fina revela una proporción significativamente mayor (en comparación con la norma) de bilirrubina no conjugada en casos de hemólisis crónica o hepatitis crónica, lo cual tiene valor diagnóstico. La biopsia hepática revela una disminución del contenido de enzimas conjugantes. Sin embargo, el síndrome de Gilbert generalmente puede diagnosticarse sin recurrir a estos métodos de investigación especiales.

La evolución del síndrome de Gilbert suele ser ondulante, con periodos de exacerbación y remisión. Durante una exacerbación, aparecen o se intensifican ictericia, manifestaciones subjetivas de la enfermedad e hiperbilirrubinemia no conjugada. El síndrome de Gilbert dura muchos años; aproximadamente 5 años después del inicio de la enfermedad, puede desarrollarse hepatitis crónica persistente (portal). En algunos pacientes, puede presentarse un proceso inflamatorio en las vías biliares.

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Criterios diagnósticos del síndrome de Gilbert

1. Ictericia crónica o intermitente, leve que aparece o se intensifica después de situaciones de estrés psicoemocional, esfuerzo físico, consumo de alcohol o errores dietéticos.
2. Aumento aislado o predominante del contenido de bilirrubina no conjugada (indirecta) en la sangre.
3. Aumento de los niveles de bilirrubina no conjugada en la sangre de los familiares del paciente.
4. Duración normal de la vida de los eritrocitos, sin signos de anemia hemolítica (no hay microcitos ni microesferocitos en el frotis de sangre periférica; reacción de Coombs negativa - no hay anticuerpos contra eritrocitos).
5. Resultados positivos de la prueba de ayuno: limitar la ingesta calórica diaria total a 400 kcal duplica o más la bilirrubina no conjugada sérica durante el día. En la anemia hemolítica y otras enfermedades hepáticas, el ayuno parcial breve no aumenta la hiperbilirrubinemia.
6. Normalización de los niveles de bilirrubina en la sangre bajo la influencia del tratamiento con fenobarbital (120-180 mg por día durante 2-4 semanas), que aumenta la actividad de la glucuronil transferasa en los hepatocitos.
7. En las biopsias de hígado, la actividad de la glucuronil transferasa está reducida.

Los niveles séricos de bilirrubina pueden reducirse con fenobarbital, pero dado que la ictericia suele ser leve, el beneficio estético de este tratamiento se limita a unos pocos pacientes. Se debe advertir a los pacientes que la ictericia puede aparecer tras infecciones intercurrentes, vómitos repetidos y omisión de comidas. A efectos del seguro de vida, es importante saber que estos pacientes se encuentran en el grupo de riesgo normal.

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Tratamiento del síndrome de Gilbert

No existe tratamiento etiotrópico para el síndrome de Gilbert. En caso de exacerbación de la enfermedad, se recomienda reposo absoluto en cama, ingesta abundante de líquidos, dieta hipercalórica y limitación del consumo de productos con conservantes.