Trastorno del metabolismo de la fructosa (fructosuria) en niños: síntomas, diagnóstico, tratamiento

Código CIE-10

• E74.1 Trastornos del metabolismo de la fructosa.
• E74.4 Trastornos del metabolismo del piruvato y de la gluconeogénesis.

Epidemiología

Fructosuria: la frecuencia homocigótica es de 1 en 130.000.

Intolerancia hereditaria a la fructosa: la incidencia de la enfermedad es de 1 de cada 18.000 nacidos vivos en Inglaterra y de 1 de cada 29.600 nacidos vivos en Alemania.

Deficiencia de fructosa 1,6-bifosfatasa: un trastorno metabólico hereditario poco común.

Clasificación

Existen tres trastornos hereditarios conocidos del metabolismo de la fructosa en humanos: la fructosuria (deficiencia de fructoquinasa), una afección asintomática asociada con niveles elevados de fructosa en la orina; la intolerancia hereditaria a la fructosa (deficiencia de aldolasa B); y la deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa, también clasificada como un defecto de la gluconeogénesis.

Causas de la fructosuria

La fructosuria se hereda de forma autosómica recesiva. El gen de la cetohexoquinasa (KHK) está localizado en el cromosoma 2p23.3-23.2.

Intolerancia hereditaria a la fructosa

Enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen de la aldolasa B. El gen de la aldolasa B (ALDOB) se localiza en el cromosoma 9q22.3. Se han descrito unas 30 mutaciones diferentes, siendo las más comunes las mutaciones de sentido erróneo A150P, A175D y N335K, que en conjunto representan aproximadamente el 80 % de los alelos mutantes; entre los pacientes rusos, más del 90 %.

Deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa

Trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen de la fructosa-1,6-bisfosfatasa. El gen de la fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBP1) se localiza en el cromosoma 9q22.2-q22.3. Se han descrito más de 20 mutaciones diferentes. La mutación c.961insG es muy frecuente en Japón (46 % de los alelos mutantes).

Patogenia de la fructosuria

Fructosuria

Entre el 10 % y el 20 % de la fructosa no descompuesta se excreta sin cambios en la orina, y la mayor parte se convierte en fructosa-6-fosfato mediante una vía metabólica alternativa. Esta reacción es catalizada por la cetohexoquinasa (fructoquinasa).

Intolerancia hereditaria a la fructosa

La enfermedad se asocia a una deficiencia de la aldolasa B, la segunda enzima implicada en el metabolismo de la fructosa. Su deficiencia provoca la acumulación de fructosa-1-fosfato, lo que inhibe la producción de glucosa (gluconeogénesis y glucogenólisis) y causa hipoglucemia. La ingesta de fructosa aumenta la concentración de lactato, lo que inhibe la secreción tubular renal de uratos, lo que provoca hiperuricemia, agravada por la depleción de fosfato intrahepático y la degradación acelerada de los nucleótidos de adenina.

Deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa

La deficiencia de la enzima clave de la gluconeogénesis altera la formación de glucosa a partir de precursores, como la fructosa. Por lo tanto, el nivel normal de glucosa en el plasma sanguíneo en esta patología depende de la ingesta directa de glucosa y galactosa, así como de la degradación del glucógeno hepático. La hipoglucemia en el período neonatal se asocia con una alta necesidad de gluconeogénesis, ya que el nivel de glucógeno en los recién nacidos es bajo. Cambios bioquímicos secundarios: aumento de la concentración de lactato, piruvato, alanina y glicerol en sangre.

Síntomas de la fructosuria

La fructosuria no tiene manifestaciones clínicas.

Intolerancia hereditaria a la fructosa

Los primeros síntomas de la enfermedad se asocian con la ingesta de grandes cantidades de fructosa, sacarosa o sorbitol. Cuanto más pequeño sea el niño y más fructosa haya ingerido, más graves serán las manifestaciones clínicas. La enfermedad puede comenzar con una descompensación metabólica aguda y causar la muerte por insuficiencia hepática y renal aguda. En un curso más benigno, los primeros signos de la enfermedad son apatía, letargo, somnolencia, náuseas, vómitos, aumento de la sudoración y, en ocasiones, coma hipoglucémico. Durante este período, las pruebas de laboratorio indican insuficiencia hepática aguda y disfunción generalizada del sistema tubular renal. Si no se establece el diagnóstico y no se prescribe una dieta, se desarrolla insuficiencia hepática crónica, hepatomegalia, ictericia, trastornos de la coagulación sanguínea y edema. La hipoglucemia es inconstante y se observa solo inmediatamente después de la ingesta de fructosa. Se han descrito formas leves de la enfermedad, que se manifiestan por un aumento del tamaño del hígado y retraso del crecimiento en la edad escolar y en adultos. Debido a que los pacientes no toleran bien los alimentos dulces, limitan por sí mismos su consumo, por lo que los pacientes con fructosemia casi nunca desarrollan caries.

Deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa

En aproximadamente la mitad de los pacientes, la enfermedad se manifiesta en los primeros 5 días de vida con síndrome de hiperventilación y acidosis metabólica grave debido al aumento de los niveles de lactato e hipoglucemia. La muerte puede ocurrir en los primeros días de vida por apnea en un contexto de acidosis metabólica grave. Los ataques de cetoacidosis metabólica pueden presentarse como un síndrome similar al de Reye, provocados por inanición, infecciones intercurrentes o disfunción gastrointestinal. Se acompañan de rechazo a la alimentación, vómitos, diarrea, episodios de somnolencia, alteraciones del ritmo respiratorio, taquicardia e hipotensión muscular, y se produce un aumento del tamaño del hígado. Durante los ataques de descompensación metabólica, la concentración de lactato aumenta (en ocasiones hasta 15-25 mM), el nivel de pH disminuye y la relación lactato/piruato y el contenido de alanina aumentan; se observa hipoglucemia y, en ocasiones, hipercetonemia. Al igual que con la intolerancia hereditaria a la fructosa, la administración de soluciones de fructosa está contraindicada y puede ser mortal. Durante el período interictal, los pacientes no presentan quejas, aunque la acidosis metabólica puede persistir. La tolerancia al ayuno aumenta con la edad. Con un diagnóstico correcto y un tratamiento oportuno, el pronóstico es favorable.

Diagnóstico

Fructosuria

Por regla general, el trastorno se detecta por casualidad durante un análisis de orina estándar para detectar la presencia de azúcares y una cromatografía en capa fina de monosacáridos.

Intolerancia hereditaria a la fructosa

Los estudios bioquímicos estándar revelan niveles elevados de transaminasas hepáticas y bilirrubina en sangre, aminoaciduria generalizada y acidosis metabólica. No se recomiendan las pruebas de sobrecarga de fructosa, ya que pueden causar complicaciones graves. El principal método para confirmar el diagnóstico es el diagnóstico por ADN.

Deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa

El principal método para confirmar el diagnóstico es el diagnóstico por ADN. También es posible determinar la actividad enzimática mediante una biopsia hepática.

Diagnóstico diferencial

Fructosuria: con intolerancia hereditaria a la fructosa.

Intolerancia hereditaria a la fructosa: el diagnóstico diferencial debe realizarse con enfermedades metabólicas hereditarias acompañadas de daño temprano al tracto gastrointestinal y/o al hígado: deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa, tirosinemia, tipo I, glucogenosis, tipo Ia, Ib, deficiencia de ctl-antitripsina; con acidurias orgánicas acompañadas de acidosis láctica, así como estenosis pilórica, reflujo gastroesofágico, en edad avanzada - con la enfermedad de Wilson-Konovalov.

Deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa: el diagnóstico diferencial debe realizarse con trastornos del metabolismo del piruvato, defectos de la cadena respiratoria mitocondrial, formas hepáticas de glucogenosis y defectos de la betaoxidación de ácidos grasos que se presentan como síndrome de Reye.

Tratamiento de la fructosuria y pronóstico

Fructosuria

El pronóstico es favorable y no requiere tratamiento.

Intolerancia hereditaria a la fructosa

Si se sospecha esta enfermedad, se deben descartar inmediatamente todos los productos que contengan fructosa, sacarosa y sorbitol. Cabe recordar que el sorbitol y la fructosa pueden estar presentes en algunos medicamentos (jarabes antipiréticos, soluciones de inmunoglobulina, etc.). La sacarosa debe sustituirse por glucosa, maltosa o almidón de maíz. Tras la dieta, todas las manifestaciones de la enfermedad desaparecen rápidamente, con la excepción de la hepatomegalia, que puede persistir durante varios meses o años tras el inicio del tratamiento. Si se sigue la dieta, el pronóstico es favorable.

Deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa

Durante la descompensación metabólica aguda, es necesaria la administración intravenosa de glucosa al 20% y bicarbonato de sodio para controlar la acidosis metabólica y la hipoglucemia. Fuera de las crisis, se recomienda evitar el ayuno y seguir una dieta con un bajo contenido de fructosa/sacarosa, sustituir parte de las grasas alimentarias por carbohidratos y limitar las proteínas. Durante infecciones intercurrentes, se recomienda la alimentación frecuente con carbohidratos de absorción lenta (almidón crudo). En ausencia de factores de estrés que provoquen descompensación metabólica, los pacientes no presentan trastornos clínicos significativos.

La tolerancia al ayuno aumenta con la edad. Muchos pacientes mayores tienen sobrepeso debido a que han estado acostumbrados a una dieta determinada desde la infancia. El pronóstico es favorable.

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