Trastorno del metabolismo de las cromoproteínas: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

Las alteraciones en el metabolismo de las cromoproteínas afectan tanto a los pigmentos exógenos como a los endógenos. Los pigmentos endógenos (cromoproteínas) se dividen en tres tipos: hemoglobinogénicos, proteinogénicos y lipidogénicos. Las alteraciones consisten en una disminución o un aumento de la cantidad de pigmentos formados en condiciones normales, o en la aparición de pigmentos formados en condiciones patológicas.

Se distingue entre trastornos pigmentarios locales y generales, primarios, en su mayoría determinados genéticamente, y secundarios, asociados a diversos procesos patológicos.

Las pigmentaciones hemoglobinogénicas se desarrollan debido a la aparición de derivados de la hemoglobina en los tejidos. La hemoglobina está compuesta por la proteína globina y un componente prostético, el hemo, que se basa en un anillo de protoporfirina asociado al hierro. Como resultado de la degradación fisiológica de los eritrocitos y la hemoglobina en los fagocitos mononucleares, se forman los pigmentos: ferritina, hemosiderina y bilirrubina.

La ferritina es una proteína de hierro que contiene hasta un 23 % de hierro unido a proteínas. Normalmente, se encuentra en grandes cantidades en el hígado, el bazo, la médula ósea y los ganglios linfáticos, donde su metabolismo está asociado con la síntesis de hemosiderina, hemoglobina y citocromos. En condiciones patológicas, la cantidad de ferritina en los tejidos puede aumentar, por ejemplo, en la hemosiderosis.

La hemosiderina se forma por la degradación del hemo y es un polímero de ferritina. Es un hidróxido de hierro coloidal asociado a proteínas, mucopolisacáridos y lípidos celulares. La hemosiderina se forma intracelularmente en los sideroblastos (células mesenquimales), en cuyos siderosomas se sintetizan los gránulos de hemosiderina. Cuando la hemosiderina aparece en la sustancia intercelular, es fagocitada por los siderófagos. La presencia de hemosiderina en los tejidos se determina mediante la reacción de Perls. Con base en los resultados de esta reacción, la hemosiderina puede distinguirse de la hemomelanina, la melanina y la lipofuscina. En condiciones patológicas, se observa una formación excesiva de hemosiderina (hemosiderosis). La hemosiderosis generalizada se desarrolla con la destrucción intravascular de glóbulos rojos (hemólisis intravascular), con enfermedades de los órganos hematopoyéticos, intoxicaciones y algunas infecciones (gripe, ántrax, peste). La hemosiderosis local se produce con una destrucción extravascular de glóbulos rojos (hemólisis extravascular), por ejemplo, en los focos de hemorragias pequeñas y grandes.

En la piel, la hemosiderosis se observa con bastante frecuencia (en caso de enfermedad capilar crónica, insuficiencia venosa crónica, etc.). Clínicamente, se caracteriza por la aparición de hemorragias puntiformes, pigmentación y, con menor frecuencia, telangiectasias, principalmente en las extremidades inferiores.

La hemocromatosis puede ser primaria (idiopática) y secundaria. Estos cambios son muy similares a la hemosiderosis. La hemocromatosis primaria es una tesaurismosis, heredada principalmente de forma autosómica recesiva, causada por un defecto en las enzimas que aseguran la absorción de hierro en el intestino delgado. El aumento de la absorción de hierro dietético conduce a su acumulación en grandes cantidades en diversos órganos y tejidos. La tríada clásica de síntomas incluye pigmentación cutánea, cirrosis hepática y diabetes mellitus. Se sugiere la posibilidad de daño cardíaco predominante. La piel presenta un color bronceado, debido a un aumento en la cantidad de melanina, con una pigmentación más pronunciada en las partes expuestas del cuerpo. El mismo cuadro se observa en la hemocromatosis secundaria. Histológicamente, se observa un aumento del contenido de melanina en las células de la capa basal de la epidermis y, en la dermis, un depósito de hemosiderina en los elementos perivasculares y alrededor de las glándulas sudoríparas.

Las porfirinas son precursoras de la hemoglobina hemo y no contienen hierro. Se encuentran en pequeñas cantidades en la orina, la sangre y los tejidos y tienen la capacidad de aumentar la sensibilidad del cuerpo a la luz. Cuando se altera el metabolismo de las porfirinas, se producen porfirias, caracterizadas por un aumento de la cantidad de porfirinas en sangre, orina y heces, así como un aumento brusco de la sensibilidad de la piel a los rayos ultravioleta.

LC Harber y S. Bickar (1981) diferencian las formas eritropoyéticas y hepáticas de la porfiria. Entre las formas eritropoyéticas, se encuentran la porfiria eritropoyética congénita de Ponter y la protoporfiria eritropoyética; y entre las formas hepáticas, la porfiria cutánea tardía, la porfiria mixta, la coproporfiria hereditaria y la porfiria intermitente aguda, que se presenta sin alteraciones cutáneas.

La porfiria eritropoyética congénita de Gunther es una forma muy rara de porfiria, heredada autosómica recesivamente, causada por un defecto en la uroporfirinógeno III-co-sintasa, que conduce a la formación excesiva de uroporfirinógeno I. Se caracteriza por una alta sensibilidad a la luz asociada a la acción fotodinámica de las porfirinas. Inmediatamente después del nacimiento, aparece eritema y se forman ampollas bajo la influencia de la luz solar. La infección y ulceración de las lesiones provocan una grave deformación de la cara y las manos, con cambios similares a la esclerodermia. Con frecuencia se observa hipertricosis, eversión de los párpados y queratitis. Los dientes se tiñen de rojo.

El examen histológico de la piel revela ampollas subepidérmicas y se pueden observar depósitos fluorescentes en las sustancias fibrosas.

La protoporfiria eritropoyética es menos grave, se hereda de forma autosómica dominante y está causada por un defecto en la enzima ferroquelatasa, que provoca la acumulación de protoporfirina en la médula ósea, los eritrocitos, el plasma sanguíneo, el hígado y la piel. La enfermedad se manifiesta en la infancia o la niñez temprana, cuando la exposición a la luz causa sensación de ardor, hormigueo, dolor, eritema, principalmente en la cara y las manos, edema grave, púrpura, vesiculación y, con menos frecuencia, ampollas. Con el tiempo, la piel se vuelve densa, de color marrón rojizo, y aparecen cicatrices. Puede producirse disfunción hepática, incluyendo una descompensación grave de rápida progresión.

El examen histológico de la piel revela un engrosamiento de la epidermis, y en la dermis, especialmente en su parte superior, se observa un depósito de masas homogéneas, eosinofílicas, PAS-positivas y resistentes a la diastasa que rodean los vasos en forma de manguitos y expansiones en forma de matraz de las papilas dérmicas. Numerosos vasos con lúmenes estrechos se asemejan a hebras anchas y homogéneas. Se detectan sustancias mucoides en sus paredes y secciones subepidérmicas. Se observan depósitos lipídicos, así como mucopolisacáridos neutros y glicosaminoglicanos.

La microscopía electrónica reveló que los cordones hialinos están compuestos por membranas basales vasculares de varias filas y material fibrilar fino en el que se distinguen fibrillas de colágeno individuales. La investigación de F. G. Schnait et al. (1975) demostró que el endotelio vascular sufre daño primario, hasta la destrucción de endoteliocitos, y que en las áreas perivasculares se encuentran eritrocitos y detritos celulares que participan en la síntesis de hialina.

La porfiria cutánea tardía es una forma generalmente no hereditaria de porfiria causada principalmente por daño hepático con posterior alteración del metabolismo de las porfirinas. El defecto primario es la deficiencia de uroporfirinógeno III descarboxilasa, pero se manifiesta bajo la influencia de factores desfavorables, principalmente hepatotóxicos (alcohol, plomo, metales pesados, arsénico, etc.). Hay informes del desarrollo de porfiria cutánea tardía en pacientes con insuficiencia renal tratados con hemodiálisis, después del uso a largo plazo de estrógenos, tetraciclina, agentes antidiabéticos, antituberculosos y sulfonamidas. A veces, esta condición se observa en el cáncer de hígado. Las pruebas de laboratorio muestran un aumento en la excreción de uroporfirinas y (en menor medida) coproporfirinas en la orina. Los hombres de 40 a 60 años son los más afectados. Los principales síntomas clínicos son la formación de ampollas y cicatrices después de la insolación o una lesión. Se observa a menudo hipertricosis. Puede presentarse hiperpigmentación y cambios similares a la esclerodérmica. Se ha descrito una combinación de manifestaciones similares a la esclerodérmica y esclerovitiliginosas con lesiones oculares. Las ampollas suelen ser tensas, su contenido es seroso y, en raras ocasiones, seroso-hemorrágico. Al abrirse, las ampollas se cubren rápidamente con costras seroso-hemorrágicas, tras las cuales quedan cicatrices superficiales. A menudo se forman quistes epidérmicos en forma de pequeños nódulos blancos en el dorso de las manos. La presencia de áreas de hiperpigmentación y despigmentación confiere a la piel un aspecto moteado.

La porfiria mixta se caracteriza por síntomas generales (crisis abdominales, trastornos neuropsiquiátricos) similares a los de la porfiria intermitente aguda, y las manifestaciones cutáneas son idénticas a las de la porfiria cutánea tardía. La enfermedad se hereda de forma autosómica dominante. El defecto principal es una disminución de la actividad de la enzima protoporfirinógeno oxidasa. Hay evidencia de cambios estructurales en la ferroquelatasa. Durante los ataques, la cantidad de coproporfirina y uroporfirina, ácido 5-aminolevulínico y porfobilinógeno aumenta en la orina; los péptidos de porfirina X se encuentran en la orina y las heces, lo cual tiene valor diagnóstico, y las protoporfirinas y coproporfirinas se encuentran en las heces. Los ataques son provocados por infecciones, fármacos, especialmente barbitúricos, sulfamidas, griseofulvina, tranquilizantes y estrógenos.

La coproporfiria hereditaria tiene un cuadro clínico similar, diferenciándose en el defecto primario (deficiencia de coproporfirinógeno oxidasa) y en la excreción de coproporfirina en orina y heces.

En la porfiria hepatoeritropoyética muy rara, los índices de laboratorio de los trastornos del metabolismo de la porfirina son similares a los observados en la porfiria cutánea tarda, pero hay un aumento en el nivel de protoporfirina en los eritrocitos. La causa del trastorno del metabolismo de la porfirina aún no se ha determinado. EN Edler et al. (1981) encontraron una disminución en la actividad de la uroporfirinógeno descarboxilasa y sugirieron que los pacientes con porfiria hepatoeritropoyética son homocigotos para el gen que causa la porfiria cutánea tarda en el estado heterocigoto. Clínicamente, se manifiesta por fotosensibilidad en la primera infancia, erupciones ampollosas, cicatrices con mutilaciones, hipertricosis y cambios esclerodérmicos, y discromía persistente. A menudo se observan daño hepático y anemia.

La patomorfología cutánea en todos los tipos de porfiria se caracteriza por la aparición de ampollas subepidérmicas. El infiltrado bajo la ampolla consiste principalmente en fibroblastos poco diferenciados. En la dermis, se observan depósitos hialinos, de aspecto similar al del milium coloide. En la porfiria eritropoyética congénita, se detecta hialina de Gunther en la parte superior de la dermis y en las paredes capilares engrosadas, y en la protoporfiria eritropoyética, alrededor de los capilares del tercio superior de la dermis. Histoquímicamente, en la porfiria cutánea tardía, se detectan sustancias PAS-positivas resistentes a la diastasa en las paredes de los vasos sanguíneos, y se detectan inmunoglobulinas, principalmente IgG, mediante inmunofluorescencia. La microscopía electrónica reveló reduplicación de la membrana basal de los vasos y la presencia de masas de sustancia fibrilar delicada a su alrededor. Con base en esto, los autores concluyeron que los cambios primarios en la porfiria cutánea tardía se desarrollan en los vasos capilares de las papilas dérmicas. Además del daño hepático causado por sustancias exógenas, los trastornos del sistema inmunitario influyen en la histogénesis de la porfiria cutánea tardía.

Se observan cambios en la piel debidos a trastornos metabólicos de los aminoácidos en la pelagra, la ocronosis (alcaptonuria), la fenilcetonuria y la hipertirosinazemia.

La pelagra se desarrolla como resultado de una deficiencia de ácido nicotínico y su precursor, el aminoácido triptófano, de origen endógeno o exógeno (inanición prolongada o mala nutrición con exceso de carbohidratos, enfermedades gastrointestinales crónicas, uso prolongado de medicamentos, especialmente antagonistas de las vitaminas PP y B6). La pelagra se manifiesta como un síndrome caracterizado por dermatitis, diarrea y demencia. Los cambios en la piel suelen ser el síntoma más temprano; en una etapa más grave de la enfermedad, aparecen trastornos gastrointestinales y trastornos mentales. Los cambios en la piel son más pronunciados en las partes expuestas del cuerpo. El dorso de las manos, las muñecas, los antebrazos, la cara y la región occipital del cuello se ven afectados principalmente, donde aparece un eritema agudo y limitado, a veces se forman ampollas, y posteriormente la piel se engrosa, se engrosa y se pigmenta.

Se observan fenómenos pelagroides en pacientes con síndrome de Hartnup, un trastorno genético del metabolismo del triptófano, que se hereda de forma autosómica recesiva. Además de alteraciones cutáneas, se observan aminoaciduria, estomatitis, glositis, diarrea, ataxia cerebelosa y, con menor frecuencia, patología ocular (nistagmo, diplopía, etc.) y trastornos mentales.

Patomorfología. En lesiones recientes, se observa un infiltrado inflamatorio en la parte superior de la dermis, a veces acompañado de la aparición de ampollas subepidérmicas. En lesiones de larga duración, se observa acantosis moderada, hiperqueratosis y paraqueratosis focal. La cantidad de melanina en las células epidérmicas aumenta. En algunos casos, puede observarse hialinosis y fibrosis de la dermis profunda. En la etapa final del proceso, la hiperqueratosis y la hiperpigmentación se debilitan, la epidermis se atrofia y se desarrolla fibrosis en la dermis.

La ocronosis (alcaptonuria) se hereda de forma autosómica recesiva y se desarrolla como resultado de un defecto en la oxidasa del ácido homogentísico, que provoca la acumulación de sus metabolitos en diversos órganos y tejidos (cartílago articular, orejas, nariz, ligamentos, tendones, esclerótica). Clínicamente, se observa hiperpigmentación, más pronunciada en la cara, las axilas y la esclerótica, así como daño progresivo, principalmente en las grandes articulaciones y la columna vertebral.

Patomorfología. Se encuentran grandes depósitos extracelulares de pigmento marrón amarillento en la dermis, así como en macrófagos, endoteliocitos, membrana basal y glándulas sudoríparas. Se observan cambios significativos en las fibras de colágeno como resultado de la inhibición de la lisiloxidasa por el ácido homogentísico.

La fenilcetonuria se debe a una actividad insuficiente de la fenilalanina-4-hidroxilasa, que bloquea la conversión de fenilalanina en tirosina. Los principales cambios son la disminución de la pigmentación de la piel, el cabello y el iris. Puede presentarse dermatitis atípica, similar al eccema y a la esclerótica. La manifestación más grave de la enfermedad es el retraso mental. Los cambios histológicos en la piel se corresponden con los clínicos.

La tirosinemia tipo II (síndrome de Richner-Hanhart) se hereda de forma autosómica recesiva. La enfermedad se debe a una deficiencia de la tirosina aminotransferasa hepática. Los síntomas principales son queratosis palmoplantar superficial limitada, queratitis y, en ocasiones, retraso mental. W. Zaeski et al. (1973) observaron hiperqueratosis epidermolítica limitada.

Los pigmentos proteinogénicos incluyen la melanina, el adrenocromo y el pigmento de células enterocromafines. El pigmento más común, especialmente en la piel, es la melanina. Se forma a partir de la tirosina por acción de la tirosinasa. La melanina se sintetiza en los melanocitos de la piel, la retina, los folículos pilosos y la piamadre. La alteración de la melanogénesis provoca una formación excesiva de melanina, una disminución significativa de su contenido o su desaparición completa (despigmentación).

Los pigmentos lipidógenos (lipopigmentos) son un grupo de pigmentos lipídicos y proteicos. Entre ellos se encuentran la lipofuscina, la hemofusina, el ceroide y los lipocromos. Sin embargo, debido a que todos estos pigmentos comparten las mismas propiedades físicas y químicas, se consideran variedades de un mismo pigmento: la lipofuscina.

La lipofuscina es una glicoproteína en la que predominan las grasas, concretamente los fosfolípidos. La microscopía electrónica reveló que la lipofuscina consiste en gránulos de partículas electrónicas rodeados por una membrana de tres contornos que contiene estructuras similares a la mielina y moléculas de ferritina. La lipofuscina se sintetiza en la célula cerca del núcleo, donde se forman los gránulos primarios del propigmento, que posteriormente entran en la zona del complejo de Golgi. Estos gránulos se desplazan a las partes periféricas del citoplasma celular y son absorbidos por los lisosomas, donde se forma la lipofuscina madura. La lipofuscina en la piel aparece con mayor frecuencia con el envejecimiento: se detecta en fibroblastos, macrófagos, vasos sanguíneos, formaciones nerviosas y en casi todas las células epidérmicas.

En los fibroblastos, la lipofuscina presenta una estructura única. Consiste en gránulos densos y gotitas de grasa, entre las cuales se observan formaciones tubulares estrechas, que posiblemente representan cisternas del retículo endoplasmático. Su forma y tamaño son variables, y su número aumenta con la edad. Algunos autores asocian la formación de gránulos de lipofuscina con la participación de los lisosomas en este proceso. La lipofuscina se acumula en las células durante el agotamiento corporal severo (caquexia) y en la vejez (lipofuscinosis adquirida).

Las lipofuscinosis hereditarias incluyen las lipofuscinosis neuronales (tesaurismosis).

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