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Hormona paratiroidea sangu铆nea
脷ltimo revisado: 23.04.2024
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La concentraci贸n de referencia (norma) de la hormona paratiroidea en adultos es de 8-24 ng / l (RIA, PTH N-terminal); mol茅cula de PTH intacta - 10-65 ng / l.
La hormona paratiroidea, un polip茅ptido que consiste en 84 residuos de amino谩cidos, se forma y secreta por las gl谩ndulas paratiroides en forma de prohormona de alto peso molecular. Progormone despu茅s de salir de las c茅lulas se somete a la prote贸lisis con la formaci贸n de la hormona paratiroidea. La producci贸n, secreci贸n y escisi贸n hidrol铆tica de la hormona paratiroidea regula la concentraci贸n de calcio en la sangre. Reducirlo conduce a la estimulaci贸n de la s铆ntesis y la liberaci贸n de la hormona, y la disminuci贸n produce el efecto contrario. La hormona paratiroidea aumenta la concentraci贸n de calcio y fosfato en la sangre. La hormona paratiroidea act煤a sobre los osteoblastos, causando un aumento en la desmineralizaci贸n del tejido 贸seo. Activa no solo la hormona en s铆, sino tambi茅n su p茅ptido amino terminal (1-34 amino谩cidos). Est谩 formado por la hidr贸lisis de la hormona paratiroidea en los hepatocitos y los ri帽ones en la mayor cantidad, menor es la concentraci贸n de calcio en la sangre. En los osteoclastos, las enzimas que destruyen el material 贸seo intermedio se activan y, en las c茅lulas de los t煤bulos proximales de los ri帽ones, se inhibe la reabsorci贸n inversa de los fosfatos. La absorci贸n intestinal de calcio aumenta.
El calcio es uno de los elementos necesarios en la vida de los mam铆feros. Participa en la realizaci贸n de varias funciones extracelulares e intracelulares importantes.
La concentraci贸n de calcio extracelular e intracelular estrechamente regulada transporte direccional a trav茅s de la membrana celular y los org谩nulos intracelulares de membrana. Tal transporte selectivo conduce a una gran diferencia en las concentraciones de calcio extracelular e intracelular (m谩s de 1000 veces). Tal diferencia significativa hace que el calcio sea un mensajero intracelular conveniente. Por lo tanto, aumento temporal del m煤sculo esquel茅tico en la concentraci贸n de calcio citos贸lico conduce a su interacci贸n con prote铆nas de uni贸n a calcio - troponina C y la calmodulina, lo que provoc贸 la contracci贸n muscular. El proceso de excitaci贸n y contracci贸n en los miocardiocitos y los m煤sculos lisos tambi茅n depende del calcio. Adem谩s, la concentraci贸n de calcio intracelular regula una serie de otros procesos celulares mediante la activaci贸n de prote铆nas quinasas y la fosforilaci贸n de enzimas. El calcio est谩 implicado en la acci贸n y otros mensajeros celulares - monofosfato c铆clico de adenosina (cAMP) e inositol 1,4,5-trifosfato y por lo tanto media la respuesta celular a una variedad de hormonas, incluyendo epinefrii, glucag贸n, vazonressin, colecistoquinina.
En total, el cuerpo humano es de aproximadamente 27,000 mmol (aproximadamente 1 kg) de calcio en forma de hidroxiapatita en el hueso y s贸lo 70 mmol de intracelular y el l铆quido extracelular. El calcio extracelular presenta tres formas: no ionizada (o asociados a prote铆nas, principalmente a la alb煤mina) - alrededor de 45-50%, ionizada (cationes divalentes) - aproximadamente el 45%, y compuesto de complejos de calcio-Anion - aproximadamente 5%. Por lo tanto, la concentraci贸n total de calcio est谩 significativamente influenciada por el contenido de alb煤mina en la sangre (cuando se determina la concentraci贸n de calcio total, siempre se recomienda ajustar este 铆ndice seg煤n el contenido de alb煤mina en el suero). Los efectos fisiol贸gicos del calcio son causados por el calcio ionizado (Ca ++).
La concentraci贸n de calcio ionizado en la sangre se mantiene dentro de un rango muy estrecho - 1.0-1.3 mmol / l mediante la regulaci贸n del flujo de Ca ++ en y fuera del esqueleto, y a trav茅s del epitelio de los t煤bulos renales y el intestino. Por otra parte, como se muestra en el diagrama, una concentraci贸n estable de Ca ++ en el fluido extracelular se puede mantener a pesar de considerables cantidades de los alimentos, la movilizaci贸n de un hueso de calcio y se filtra por los ri帽ones (por ejemplo a partir de 10 gramos de Ca ++ en el filtrado renal primaria reabsorbidos de nuevo en la sangre 9.8 g).
La homeostasis del calcio es un mecanismo de equilibrado y multi-componente altamente complejo, el funcionamiento b谩sico de los cuales son receptores de calcio en las membranas celulares que reconocen niveles m铆nimos fluctuaciones de calcio y desencadenar mecanismos de control celular (por ejemplo, reducci贸n de calcio conduce a aumento de la secreci贸n de la hormona paratiroidea y disminuci贸n de la secreci贸n de calcitonina), y 贸rganos efectores y tejidos (huesos, ri帽ones, intestinos), responder a hormonas kaltsiytropnye por un cambio correspondiente en el transporte de Ca ++.
El metabolismo del calcio est谩 estrechamente relacionado con el metabolismo del f贸sforo (principalmente fosfato - -P04), y sus concentraciones en la sangre est谩n inversamente relacionadas. Esta relaci贸n es particularmente relevante para los compuestos de fosfato de calcio inorg谩nico, que representan un peligro inmediato para el cuerpo debido a su insolubilidad en la sangre. Por lo tanto, el producto de las concentraciones de calcio total y fosfato total en sangre se apoya en un rango muy estricta que no exceda de una velocidad de 4 (medida en mmol / l), ya que el valor de este 铆ndice por encima de 5 comienza la precipitaci贸n activo de sales de fosfato de calcio, causando da帽o vascular (y desarrollo r谩pido de aterosclerosis), calcificaci贸n de tejidos blandos y bloqueo de arterias peque帽as.
Los principales mediadores hormonales de la homeostasis del calcio son la hormona paratiroidea, la vitamina D y la calcitonina.
La hormona paratiroidea, producida por las c茅lulas secretoras de las gl谩ndulas paratiroideas, desempe帽a un papel central en la homeostasis del calcio. Sus acciones coordinadas en huesos, ri帽ones e intestinos conducen a un aumento en el transporte de calcio al l铆quido extracelular y un aumento en la concentraci贸n de calcio en la sangre.
La hormona paratiroidea es una prote铆na de 84 amino谩cidos con una masa de 9500 Da, codificada por un gen ubicado en el brazo corto del 11 掳 cromosoma. Se forma como una hormona pre-pro-paratiroidea de 115 amino谩cidos, que cae en el ret铆culo endopl谩smico, pierde el sitio de 25 amino谩cidos. La programatona intermedia se transporta al aparato de Golgi, donde se escinde un fragmento hexap茅ptido N-terminal y se forma la mol茅cula final de la hormona. La hormona paratiroidea tiene una semivida extremadamente corta en la sangre circulante (2-3 min), como resultado de lo cual se escinde en los fragmentos C-terminal y N-terminal. Solo el fragmento N-terminal (1-34 residuos de amino谩cidos) retiene actividad fisiol贸gica. El regulador directo de la s铆ntesis y secreci贸n de la hormona paratiroidea es la concentraci贸n de Ca ++ en la sangre. La hormona paratiroidea se une a receptores espec铆ficos de las c茅lulas diana: c茅lulas renales y 贸seas, fibroblastos. Condrocitos, vasos de miocitos, c茅lulas grasas y trofoblastos placentarios.
Efecto de la hormona paratiroidea en los ri帽ones
La nefrona distal dispuesto como receptores de PTH y los receptores de calcio, lo que permite extracelular Ca ++ para proporcionar no s贸lo la directa (a trav茅s de los receptores de calcio), sino tambi茅n indirecta (a trav茅s de la modulaci贸n del nivel de PTH en la sangre) efecto sobre la homeostasis de componente de calcio renal. Mediador intracelular de la acci贸n de los actos de hormona paratiroidea de c-AMP, que la excreci贸n es un marcador bioqu铆mico de la actividad de las gl谩ndulas paratiroides. Los efectos de la hormona paratiroidea incluyen:
- aumentar la reabsorci贸n de Ca ++ en el t煤bulo distal (al mismo tiempo en un exceso PTH asignaci贸n Ca ++ excreci贸n en orina aumenta debido al aumento en el calcio, debido a la filtraci贸n hipercalcemia);
- aumento en la excreci贸n de fosfato (que act煤a sobre los t煤bulos proximales y distales, la hormona paratiroidea inhibe el transporte de fosfato dependiente de Na);
- aumento de la excreci贸n de bicarbonato debido a su inhibici贸n de la reabsorci贸n en el t煤bulo proximal, que conduce a la alcalinizaci贸n urinaria (y si la secreci贸n excesiva de PTH - una forma acidosis tubular en particular debido a la intensa retirada de ani贸n alcalino tubular);
- aumentar la eliminaci贸n de agua libre y, por lo tanto, el volumen de orina;
- aumenta la actividad de la vitamina D-la-hidroxilasa, sintetizando la forma activa de la vitamina D3, que cataliza el mecanismo de absorci贸n de calcio en el intestino, afectando as铆 el componente digestivo del metabolismo del calcio.
Por consiguiente, con lo anterior se describe en el hiperparatiroidismo primario debido a la acci贸n excesiva de PTH sus efectos renales se manifiestan como hipercalciuria, hipofosfatemia, acidosis hiperclor茅mica, poliuria, polidipsia, y aumento de la excreci贸n de la fracci贸n de cAMP renal.
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Efecto de la hormona paratiroidea en el hueso
La hormona paratiroidea okazyaet tanto efectos anab贸licos y catab贸licos en el tejido 贸seo, que puede separarse como una fase temprana de la acci贸n (movilizaci贸n de Ca ++ de los huesos para restablecer r谩pidamente el equilibrio con el fluido extracelular) y una fase tard铆a durante la cual la enzima se estimula la s铆ntesis de hueso (tales como enzimas lisosomales), promoviendo la reabsorci贸n y remodelaci贸n 贸sea. El hueso PTH punto de aplicaci贸n principal son los osteoblastos, osteoclastos, ya que, al parecer, tienen receptores de PTH. Bajo la acci贸n de los osteoblastos de la hormona paratiroidea producir una variedad de mediadores, entre las que un lugar especial est谩 ocupada por citoquina pro-inflamatoria interleuquina-6 y factor de diferenciaci贸n de los osteoclastos, tiene un potente efecto estimulante sobre la diferenciaci贸n y la proliferaci贸n de los osteoclastos. Los osteoblastos tambi茅n pueden inhibir la funci贸n de los osteoclastos produciendo osteoprotegerina. Por lo tanto, la resorci贸n 贸sea por los osteoclastos est谩 mediada indirectamente a trav茅s de los osteoblastos. Esto aumenta la liberaci贸n de fosfatasa alcalina y la excreci贸n urinaria de hidroxiprolina, un marcador de la destrucci贸n de la matriz 贸sea.
La acci贸n dual 煤nico de la hormona paratiroidea sobre el hueso fue descubierto en los 30-s del siglo XX, cuando fue posible establecer no s贸lo de reabsorci贸n, sino tambi茅n su efecto anab贸lico sobre el tejido 贸seo. Sin embargo, s贸lo 50 a帽os m谩s tarde, sobre la base de los estudios experimentales con la hormona paratiroidea recombinante se supo que prolongada influencia constante de exceso de la hormona paratiroidea tiene acci贸n osteorezorbtivnoe y el pulso de flujo intermitente de la misma en la sangre estimula la remodelaci贸n 贸sea [87]. Hasta la fecha, PTH sint茅tica (de teriparatida) medicamento s贸lo tiene un efecto terap茅utico contra la osteoporosis (y no simplemente suspender su progresi贸n) del n煤mero autorizado para su uso por la FDA de Estados Unidos.
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El efecto de la hormona paratiroidea en el intestino
La hormona Prat no tiene un efecto directo sobre la absorci贸n gastrointestinal de calcio. Estos efectos est谩n mediados por la regulaci贸n de la s铆ntesis de vitamina D activa (l, 25 (OH) 2D3) en los ri帽ones.
Otros efectos de la hormona paratiroidea
En experimentos in vitro, se descubrieron otros efectos de la hormona paratiroidea, cuyo papel fisiol贸gico todav铆a no se comprende del todo. Por lo tanto, se ha elucidado la posibilidad de cambiar el flujo sangu铆neo en los vasos intestinales, mejorar la lip贸lisis en los adipocitos, aumentar la gluconeog茅nesis en el h铆gado y los ri帽ones.
La vitamina D3, ya mencionada anteriormente, es el segundo agente humoral fuerte en el sistema de regulaci贸n de la homeostasis del calcio. Su potente acci贸n unidireccional, provocando un aumento de la absorci贸n de calcio en el intestino y el aumento de la concentraci贸n de Ca ++ en la sangre, justifica el nombre de este otro factor - la bios铆ntesis de la hormona D. La vitamina D es un proceso complejo de m煤ltiples etapas. En la sangre humana pueden ser simult谩neamente alrededor de 30 metabolitos, derivados o precursores m谩s activos 1,25 (OH) formar 2-dihidroxilado de la hormona. El primer paso es la s铆ntesis de la hidroxilaci贸n en el 谩tomo de carbono en posici贸n 25 del anillo de estireno de la vitamina D, que o bien se alimenta con comida (ergocalciferol) o producida en la piel bajo la influencia de los rayos ultravioleta (colecalciferol). En la segunda etapa, la mol茅cula se rehidroxila en la posici贸n 1a con una enzima espec铆fica de los t煤bulos renales proximales, la vitamina D-la-hidroxilasa. Entre los muchos derivados de vitamina D e isoformas, s贸lo tres han pronunciado actividad metab贸lica - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 y l, 25 (OH) 2D3, pero s贸lo este 煤ltimo act煤a unidireccionalmente y 100 veces m谩s fuerte que la otras variantes de la vitamina. Actuando sobre receptores espec铆ficos n煤cleos de los enterocitos, vitamina Dg estimula la s铆ntesis de prote铆na de transporte que lleva el calcio y el transporte de fosfato a trav茅s de la membrana de la c茅lula en la sangre. Concentraciones de retroalimentaci贸n negativa de 1,25 (OH) 2 vitamina Dg y Ia-hidroxilasa actividad proporciona la autorregulaci贸n no admitir el exceso de vitamina D4 activo.
Tambi茅n hay un efecto moderado de la vitamina D en la osteohepatitis, que se manifiesta exclusivamente en presencia de la hormona paratiroidea. La vitamina Dg tambi茅n ejerce un efecto reversible dependiente de la dosis retardante sobre la s铆ntesis de la hormona paratiroidea por las gl谩ndulas paratiroides.
La calcitonina es el tercer componente principal de la regulaci贸n hormonal del metabolismo del calcio, pero su efecto es mucho m谩s d茅bil que los dos agentes anteriores. La calcitonina es una prote铆na de 32 amino谩cidos que se secreta por las c茅lulas C parafoliculares de la tiroides en respuesta a un aumento en la concentraci贸n de Ca ++ extracelular. Su efecto hipocalc茅mico se logra mediante la inhibici贸n de la actividad de los osteoclastos y un aumento en la excreci贸n de calcio en la orina. Hasta ahora, el papel fisiol贸gico de la calcitonina en humanos no se ha establecido completamente, ya que su efecto sobre el metabolismo del calcio es insignificante y se superpone con otros mecanismos. La ausencia completa de calcitonina despu茅s de la tiroidectom铆a total no se acompa帽a de anomal铆as fisiol贸gicas y no requiere terapia de reemplazo. Un exceso significativo de esta hormona, por ejemplo, en pacientes con c谩ncer de tiroides medular, no conduce a violaciones significativas de la homeostasis del calcio.
Regulaci贸n de la secreci贸n de hormona paratiroidea normal
El principal regulador de la velocidad de secreci贸n de la hormona paratiroidea es el calcio extracelular. Incluso una ligera disminuci贸n en la concentraci贸n de Ca ++ en la sangre causa un aumento instant谩neo en la secreci贸n de la hormona paratiroidea. Este proceso depende de la gravedad y la duraci贸n de la hipocalcemia. La disminuci贸n primaria a corto plazo en la concentraci贸n de Ca ++ da como resultado la liberaci贸n de la hormona paratiroidea acumulada en los gr谩nulos secretores en los primeros segundos. Despu茅s de 15-30 minutos de la duraci贸n de la hipocalcemia, la verdadera s铆ntesis de la hormona paratiroidea tambi茅n aumenta. Si el est铆mulo contin煤a actuando, entonces durante las primeras 3-12 horas (en ratas) se observa un aumento moderado en la concentraci贸n del ARN matricial de la hormona paratiroidea. La hipocalcemia prolongada estimula la hipertrofia y la proliferaci贸n de c茅lulas paratiroideas, que pueden detectarse en pocos d铆as o semanas.
El calcio act煤a sobre las gl谩ndulas paratiroides (y otros 贸rganos efectores) a trav茅s de receptores de calcio espec铆ficos. Por primera vez sugiri贸 la existencia de estructuras similares de Brown en 1991, y m谩s tarde se aisl贸 el receptor, se clon贸, se estudiaron sus funciones y distribuci贸n. Este es el primero de los receptores que se encuentran en una persona que reconoce directamente el ion, en lugar de una mol茅cula org谩nica.
El receptor de Ca ++ humano est谩 codificado por un gen en el cromosoma 3ql3-21 y consta de 1078 amino谩cidos. La mol茅cula de prote铆na receptora consiste en un gran segmento extracelular N-terminal, un n煤cleo central (membrana) y una cola intracitopl谩smica C-terminal corta.
El descubrimiento del receptor permiti贸 explicar el origen de la hipercalcemia hipocalci煤rica familiar (se han encontrado m谩s de 30 mutaciones diferentes del gen del receptor en portadores de esta enfermedad). La activaci贸n de las mutaciones del receptor Ca ++ que conducen al hipoparatiroidismo familiar tambi茅n se ha establecido recientemente.
Ca ++ - receptor se expresa ampliamente en el cuerpo, y no s贸lo en los 贸rganos que participan en el metabolismo del calcio (gl谩ndula paratiroides, ri帽贸n, tiroides c茅lulas C, hueso), pero tambi茅n en otros 贸rganos (pituitaria, placenta, queratinocitos, mamarias gl谩ndulas, c茅lulas secretoras de gastrina).
Recientemente, se ha descubierto otro receptor de calcio de membrana localizado en c茅lulas paratiroideas, placenta, t煤bulos renales proximales, cuya funci贸n a煤n requiere un estudio adicional del receptor de calcio.
Entre otros moduladores de la secreci贸n de la hormona paratiroidea, se debe mencionar el magnesio. El magnesio ionizado tiene un efecto sobre la secreci贸n de la hormona paratiroidea, similar a la acci贸n del calcio, pero mucho menos pronunciada. Un alto nivel de Mg ++ en la sangre (puede ocurrir con insuficiencia renal) conduce a la opresi贸n de la secreci贸n de la hormona paratiroidea. Al mismo tiempo que causa hipomagnesemia no aumenta la secreci贸n de la hormona paratiroidea, como cabr铆a esperar una reducci贸n en su parad贸jico que, evidentemente debido a la inhibici贸n intracelular de la s铆ntesis de PTH con una deficiencia de iones de magnesio.
La vitamina D, como ya se mencion贸, tambi茅n afecta directamente la s铆ntesis de la hormona paratiroidea a trav茅s de mecanismos de transcripci贸n gen茅tica. Adem谩s, el 1,25- (OH) D suprime la secreci贸n de hormona paratiroidea con un bajo nivel de calcio s茅rico y aumenta la degradaci贸n intracelular de su mol茅cula.
Otras hormonas humanas tienen un cierto efecto modulador en la s铆ntesis y secreci贸n de la hormona paratiroidea. Por lo tanto, las catecolaminas, que act煤an principalmente a trav茅s de los receptores 6-adren茅rgicos, aumentan la secreci贸n de la hormona paratiroidea. Esto es especialmente pronunciado en hipocalcemia. Los antagonistas de los receptores 6-adren茅rgicos normalmente reducen la concentraci贸n de hormona paratiroidea en la sangre, pero con hiperparatiroidismo este efecto es m铆nimo debido a un cambio en la sensibilidad de las c茅lulas paratiroideas.
Los glucocorticoides, los estr贸genos y la progesterona estimulan la secreci贸n de la hormona paratiroidea. Adem谩s, los estr贸genos pueden modular la sensibilidad de las c茅lulas paratiroideas al Ca ++, afectando la estimulaci贸n de la transcripci贸n del gen de la hormona paratiroidea y su s铆ntesis.
La secreci贸n de la hormona paratiroidea tambi茅n est谩 regulada por el ritmo de su liberaci贸n a la sangre. Por lo tanto, adem谩s de la secreci贸n t贸nica estable, se ha establecido una descarga de pulso que ocupa un total del 25% del volumen total. Con hipocalcemia aguda o hipercalcemia, la primera responde al componente de pulso de la secreci贸n, y luego, despu茅s de los primeros 30 minutos, la secreci贸n t贸nica tambi茅n reacciona.