Barbitúricos

Los barbitúricos son derivados del ácido barbitúrico. Desde su inicio e implementación en la práctica en 1903, han sido ampliamente utilizados en todo el mundo como pastillas para dormir y anticonvulsivos. En la práctica de anestesiología, se usan más tiempo que todos los demás anestésicos intravenosos.

En los últimos años, han cedido el paso al medio hipnótico dominante, que tomó varias décadas. Actualmente, la lista de barbitúricos utilizados para anestesia se limita a tiopental sódico, metohexital y hexobarbital. El tiopental sódico desde 1934 hasta la introducción de propofol en 1989 fue un estándar hipnótico para la inducción de la anestesia. Como medio de premedicación, se puede usar fenobarbital (ver Sección III), que se administra por vía oral.

La clasificación de los barbitúricos por la duración de la acción no es completamente correcta, ya que incluso después de usar LS de acción ultracorta, su concentración plasmática residual y sus efectos duran varias horas. Además, la duración de la acción varía significativamente con el método de administración de infusión. Por lo tanto, la división de los barbitúricos solo está justificada por la naturaleza de la sustitución química de los átomos de carbono en el ácido barbitúrico. Los oxibarbituratos (hexobarbital, metohexital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital) retienen el átomo de oxígeno en la posición del átomo de 2 carbonos. En los tiobarbituratos (tiopental sódico, tiamilal), este átomo se reemplaza por un átomo de azufre.

El efecto y la actividad de los barbitúricos dependen en gran medida de su estructura. Por ejemplo, el grado de ramificación de la cadena en las posiciones de los átomos de carbono 2-nd y 5-th en el anillo barbitúrico determina la fuerza y la duración del efecto hipnótico. Es por eso que el tiamiel y el secobarbital son más fuertes que el tiopental sódico y duran más. La sustitución del segundo átomo de carbono por el átomo de azufre (sulfuración) aumenta la solubilidad de las grasas y, por lo tanto, convierte a los barbitúricos en un fuerte hipnotizador con un inicio rápido y una duración de acción más corta (tiopental sódico). El grupo metilo en el átomo de nitrógeno determina la corta duración de la acción del fármaco (metohexital), pero provoca una mayor probabilidad de reacciones de excitación. La presencia de un grupo fenilo en la posición del átomo 5º da una mayor actividad anticonvulsiva (fenobarbital).

La mayoría de los barbitúricos tienen estereoisómeros debido a la rotación alrededor del quinto átomo de carbono. Con la misma capacidad de penetrar el SNC y una farmacocinética similar, los isómeros 1 de tiopental sódico, tiamilal, pentobarbital y secobarbital son casi 2 veces más fuertes que los isómeros d. Methohexital tiene 4 estereoisómeros. El isómero beta-1 es 4-5 veces más fuerte que el isómero a-1. Pero el isómero beta determina la actividad motora excesiva. Por lo tanto, todos los barbitúricos están disponibles en forma de mezclas racémicas.

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Barbitúricos: un lugar en la terapia

Actualmente, los barbitúricos se usan principalmente para inducir anestesia. Habitualmente, el hexobarbital y el metohexital se administran en forma de solución al 1% y solución de tiopental sódico al 1-2,5%. La pérdida de conciencia por signos clínicos y de EEG no refleja la profundidad de la anestesia y puede ir acompañada de hiperreflexia. Por lo tanto, la realización de manipulaciones traumáticas, incluida la intubación de la tráquea, debe realizarse con el uso adicional de otras drogas (opioides). La ventaja de metohexital es una recuperación más rápida de la conciencia después de su introducción, que es importante para las condiciones ambulatorias. Pero es más frecuente que el tiopental sódico, causa mioclono, hipo y otros signos de excitación.

Como componente para mantener la anestesia, los barbitúricos son raramente utilizados actualmente. Esto está determinado por la presencia de efectos secundarios y una farmacocinética inapropiada. Se pueden usar como monoanestésicos en cardioversión y terapia electroconvulsiva. Con la llegada de la DB, el uso de barbitúricos como medio de premedicación fue muy limitado.

En la unidad de cuidados intensivos (UCI), los barbitúricos se usan para prevenir y detener las convulsiones, para reducir la PIC en pacientes neuroquirúrgicos y, con menor frecuencia, como sedantes. El uso de barbitúricos para lograr la sedación no se justifica en condiciones de dolor. En algunos casos, los barbitúricos se usan para detener la agitación psicomotriz.

En experimentos en animales encontraron que altas dosis de barbitúricos conducen a una reducción en la presión arterial media, el MC y PM02 Methohexital tiene un efecto mínimo sobre el metabolismo y la vasoconstricción de tiopental sódico, y también opera más brevemente. Al crear una oclusión de la arteria cerebral, los barbitúricos reducen el área del infarto, pero no se benefician de un accidente cerebrovascular o paro cardíaco.

En humanos, el tiopental sódico a una dosis de 30-40 mg / kg de peso corporal proporcionó protección en operaciones de válvula cardíaca en condiciones de circulación artificial normotérmica (CI). El tiopental sódico protege las áreas débilmente perfundidas del cerebro en pacientes con un aumento de la PIC en presencia de endarterectomía carotídea y aneurisma de la aorta torácica. Pero tales altas dosis de barbitúricos causan hipotensión sistémica pronunciada, requieren un mayor soporte inotrópico y van acompañadas de un largo período de despertar.

La capacidad de los barbitúricos para mejorar la supervivencia del cerebro después de la isquemia general y la hipoxia debido a un trauma craneal o paro circulatorio no se confirma.

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Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

El mecanismo de supresión del medicamento en el SNC para la anestesia intravenosa no está del todo claro. Según los conceptos modernos, no existe un mecanismo universal para todos los anestésicos generales. La teoría de los canales iónicos y los neurotransmisores reemplazaron las teorías de lípidos y proteínas. Como saben, el funcionamiento del sistema nervioso central se produce en un equilibrio de sistemas que activan e inhiben la conducción de los impulsos nerviosos. El principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central de los mamíferos es GABA. El lugar principal de su acción es el receptor GABA, que es un complejo glicoproteico heterooligomérico, que consiste en al menos 5 sitios, unidos alrededor de los denominados canales de cloruro. La activación del receptor GABA conduce a una mayor ingesta de iones de cloruro en la célula, hiperpolarización de la membrana y una disminución en la reacción de la neurona postsináptica a neurotransmisores excitadores. Además del complejo receptor GABA contiene benzodiazepina, barbitúrico, esteroide, picrotoxina y otros sitios de unión. Los anestésicos In / In pueden interactuar de manera diferente con diferentes sitios del complejo receptor GABA.

Los barbitúricos, en primer lugar, reducen la velocidad de disociación de GABA del receptor activado, prolongando así la apertura del canal iónico. En segundo lugar, en varias concentraciones grandes, imitan GABA incluso en su ausencia, activan directamente los canales de cloruro. En contraste con la base de datos, los barbitúricos no son tan selectivos en su acción, pueden suprimir la actividad de excitar neurotransmisores, incl. Fuera de las sinapsis. Esto puede explicar su capacidad de causar una etapa quirúrgica de anestesia. Inhiben selectivamente los impulsos en los ganglios del sistema nervioso simpático, que, por ejemplo, se acompañan de una disminución de la presión arterial.

El efecto de los barbitúricos en el sistema nervioso central

Los barbitúricos tienen un efecto sedante, hipnótico y también anticonvulsivo dependiente de la dosis.

Dependiendo de la dosis, los barbitúricos causan sedación, sueño y en casos de sobredosis: etapa quirúrgica de la anestesia y a quién. En varios barbitúricos, la severidad de los efectos sedantes-hipnóticos y anticonvulsivos no es la misma. De acuerdo con el poder relativo del efecto sobre el sistema nervioso central y el sistema nervioso vago, se ordenan en el siguiente orden: metohexital> tiamilo> tiopental sódico> hexobarbital. Y en dosis equivalentes, meteohexital es aproximadamente 2,5 veces más fuerte que el tiopental sódico y su efecto es 2 veces más corto. El efecto de los barbitúricos restantes es menos severo.

En dosis subanestésicas, los barbitúricos pueden causar un aumento en la sensibilidad al dolor - hiperalgesia, que se acompaña de lagrimeo, taquipnea, taquicardia, hipertensión, agitación. Sobre esta base, los barbitúricos incluso se consideraron antianalgésicos, lo que no se confirmó en el futuro.

Propiedades anticonvulsivas de barbitúricos debido principalmente a la activación de GABA postsináptica, un cambio en la conductividad de la membrana a los iones cloruro y glutaminerge antagonismo y excitación colinérgica. Además, es posible el bloqueo presináptico de la entrada de iones de calcio en las terminaciones nerviosas y una disminución en la liberación del transmisor. Los barbitúricos tienen un efecto diferente sobre la actividad convulsiva. Por lo tanto, el tiopental sódico y el fenobarbital pueden detener rápidamente las convulsiones cuando otros medicamentos son ineficaces. Methohexital puede causar convulsiones cuando se usa en dosis altas e infusión prolongada.

Cambios electroencefalográficos inducidos por barbitúricos, en función de su dosificación y la Fase difieren de la actividad rápida de baja tensión después de la administración de dosis bajas, y de alta amplitud mixta y de baja frecuencia de 5 y 9-ondas en las bengalas receso para anestesia y EEG plana supresión. La imagen después de la pérdida de la conciencia es como un sueño fisiológico. Pero incluso con tal imagen del EEG, la estimulación intensa del dolor puede causar el despertar.

El efecto de los barbitúricos sobre los potenciales evocados tiene características. Existe un cambio dosis-dependiente en los potenciales evocados somatosensoriales (SSVP) y los potenciales evocados auditivos (SVP) del cerebro. Pero incluso cuando el EEG isoeléctrico se logra en el contexto de la introducción de tiopental sódico, los componentes del SSEP están disponibles para el registro. El tiopental sódico reduce la amplitud de los potenciales evocados motores (PAM) en mayor medida que el metohexital. El índice biespectral (BIS) es un buen criterio para el efecto hipnótico de los barbitúricos.

Los barbitúricos se consideran medicamentos que proporcionan protección para el cerebro. En particular, el fenobarbital y el tiopental sódico suprimen los cambios electrofisiológicos, bioquímicos y morfológicos que resultan de la isquemia, mejorando la recuperación de las células piramidales del cerebro. Dicha protección puede deberse a una serie de efectos neuroprotectores y mediados directos:

• reducción del metabolismo cerebral en áreas con alta actividad cerebral;
• supresión de la excitación por la inactivación del óxido nítrico (NO), la actividad convulsiva debilitamiento glutamato (durante la isquemia a través de canales de receptores de glutamato catiónicos de K neuronal + y como Na + y Ca2 +, provocando un desequilibrio del potencial de membrana neuronal);
• vasoconstricción de áreas sanas del cerebro y eludir la sangre en las áreas afectadas;
• disminución de la presión intracraneal;
• aumento de la presión de perfusión cerebral (DPC);
• estabilización de membranas liposómicas;
• una disminución en la producción de radicales libres.

Sin embargo, debe recordarse que las altas dosis de barbitúricos, junto con su efecto hemodinámico negativo, aumentan la inmunosupresión, lo que puede limitar su efectividad clínica. El tiopental sódico puede ser útil en pacientes neuroquirúrgicos con ICP elevada (reduce la MC y el consumo de oxígeno en el cerebro - PM02), con la oclusión de vasos intracraneales, es decir, con isquemia focal

El efecto de los barbitúricos en el sistema cardiovascular

Los efectos cardiovasculares de los fármacos se determinan por el método de administración y con la inyección IV depende de la dosis utilizada, así como del volumen inicial de sangre circulante (BCC), el estado del sistema nervioso cardiovascular y autonómico. En pacientes normovolémicos, después de la introducción de una dosis de inducción, hay una disminución transitoria en la presión arterial en un 10-20% con un aumento compensatorio en la frecuencia cardíaca de 15-20 / min. La causa principal es la venodilatación periférica, que es el resultado de la depresión del centro vasomotor de la médula oblongada y una disminución de la estimulación simpática del sistema nervioso central. Los vasos capacitivos de dilatación, que reducen el retorno venoso, causan una reducción en el gasto cardíaco (CB) y la presión arterial. La contractilidad miocárdica se reduce en menor medida que con el uso de anestésicos inhalatorios, pero más que con el uso de otros anestésicos intravenosos. Los posibles mecanismos son el efecto sobre la corriente sobre-membrana de calcio y la captura de óxido nítrico. El barorreflejo cambia de manera insignificante, y la frecuencia cardíaca aumenta de forma más significativa cuando se usa metohexital que el tiopental sódico como resultado de la hipotensión. Un aumento en la frecuencia cardíaca conduce a un mayor consumo de oxígeno por parte del miocardio. OPSS por lo general no cambia. En ausencia de hipoxemia e hipercapnia, no se observan alteraciones del ritmo. Las dosis más altas tienen un efecto directo sobre el miocardio. La sensibilidad del miocardio a las catecolaminas disminuye. En casos raros, puede ocurrir un paro cardíaco.

Los barbitúricos estrechan los vasos del cerebro, reduciendo MC e ICP. La PA disminuye menos que la presión intracraneal, por lo que la perfusión cerebral no cambia significativamente (la CPD generalmente aumenta). Esto es extremadamente importante para pacientes con ICP elevada.

El grado de PM02 también depende de la dosis y refleja una disminución en el requerimiento neuronal, pero no metabólico, de oxígeno. Las concentraciones de lactato, piruvato, fosfocreatina, trifosfato de adenosina (ATP), glucosa no cambian significativamente. Una verdadera reducción en las necesidades metabólicas del cerebro en oxígeno se logra solo creando hipotermia.

Después de la introducción de barbitúricos durante la inducción, la presión intraocular disminuye en aproximadamente un 40%. Esto hace que su uso sea seguro para todas las intervenciones oftálmicas. El uso de suxametonio devuelve la presión intraocular al nivel inicial o incluso lo excede.

Los barbitúricos reducen el metabolismo basal y provocan una pérdida de calor debido a la vasodilatación. Una disminución de la temperatura corporal y una violación de la termorregulación pueden ir acompañadas de un temblor postoperatorio.

Efecto de los barbitúricos en el sistema respiratorio

Los efectos de los medicamentos dependen de la dosis, la tasa de administración y la calidad de la premedicación. Al igual que otros anestésicos, los barbitúricos causan una disminución en la sensibilidad del centro respiratorio a los estimulantes naturales de su actividad: CO2 y O2. Como resultado de esta depresión central, la profundidad y frecuencia de la respiración (BH) disminuye a la apnea. La normalización de los parámetros de ventilación ocurre más rápido que la recuperación de la respuesta del centro respiratorio a la hipercapnia y la hipoxemia. La tos, el hipo y el mioclono complican la ventilación pulmonar.

El pronunciado efecto vagotónico de los barbitúricos en varios casos puede causar hipersecreción de moco. El laringospasmo y el broncoespasmo son posibles. Usualmente, estas complicaciones ocurren cuando se establece una vía aérea (tubo de intubación, máscara laríngea) contra un fondo de anestesia superficial. Cabe señalar que cuando se inducen barbitúricos, los reflejos laríngeos se suprimen en menor grado que después de la administración de dosis equivalentes de propofol. Los barbitúricos suprimen el mecanismo de protección de la limpieza mucociliar del árbol traqueobronquial (TBD).

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Efectos en el tracto gastrointestinal, hígado y riñones

La inducción de anestesia con barbitúricos no tiene un efecto significativo sobre la función del hígado y el tracto gastrointestinal de pacientes sanos. Los barbitúricos, que aumentan la actividad del nervio vago, aumentan la secreción de saliva y moco en el tracto digestivo. El heckobarbital suprime la actividad motora del intestino. Cuando se usa con el estómago vacío, las náuseas y los vómitos ocurren raramente.

Como resultado de la disminución de la presión arterial sistémica, los barbitúricos pueden reducir el flujo sanguíneo renal, la filtración glomerular y la secreción tubular. La terapia de infusión adecuada y la corrección de la hipotensión previenen los efectos clínicamente significativos de los barbitúricos en los riñones.

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Efecto en la respuesta endocrina

El tiopental sódico reduce la concentración de cortisol en el plasma. Sin embargo, a diferencia de etomidata, esto no previene la estimulación adrenocortical como resultado del estrés operacional. Los pacientes con mixedema detectan una mayor sensibilidad al tiopental sódico.

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Efecto en la transmisión neuromuscular

Los barbitúricos no afectan la unión neuromuscular y no causan relajación muscular. En dosis altas, reducen la sensibilidad de la membrana sináptica de la sinapsis neuromuscular a la acción de la acetilcolina y reducen el tono de la musculatura esquelética.

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Tolerancia

Los barbitúricos pueden inducir enzimas hepáticas microsómicas involucradas en su propio metabolismo. Tal autoinducción es un posible mecanismo para el desarrollo de la tolerancia hacia ellos. Pero la tolerancia aguda a los barbitúricos supera en el tiempo el desarrollo de la inducción de enzimas. La tolerancia, expresada en la medida máxima, conduce a un aumento de seis veces en la necesidad de drogas. La tolerancia al efecto sedante de los barbitúricos se desarrolla más rápido y más pronunciado que al anticonvulsivo.

La tolerancia cruzada a los sedantes-hipnóticos no está excluida. Esto debe tenerse en cuenta en relación con los abusos urbanos conocidos de estas drogas y la prevalencia del abuso de varias drogas.

Farmacocinética

Como ácidos débiles, los barbitúricos se absorben muy rápidamente en el estómago y el intestino delgado. En este caso, las sales de sodio se absorben más rápido que los ácidos libres como el barbitol y el fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, metohexital y tiopental sódico se pueden administrar por vía intramuscular. Barbital también se administra por vía rectal en forma de enemas (preferiblemente en niños). Metohexital, tiopental sódico y hexobarbital también se pueden administrar por vía rectal en forma de una solución al 5%; la acción es más lenta.

La forma principal de administración de barbitúricos es IV. La velocidad y la integridad de la penetración del fármaco a través de la barrera hematoencefálica (GEB) están determinadas por sus características físico-químicas. El LS con un tamaño de molécula más pequeño, mayor solubilidad en grasa y un menor grado de conexión con proteínas plasmáticas tienen un mayor poder de penetración.

La solubilidad en grasa de los barbitúricos está determinada casi en su totalidad por la solubilidad en grasa de la porción no ionizada (no disociada) del fármaco. El grado de disociación depende de su capacidad para formar iones en el medio acuoso y en el pH de este medio. Los barbitúricos son ácidos débiles con una constante de disociación (pKa) ligeramente superior a 7. Esto significa que a valores fisiológicos de pH sanguíneo, aproximadamente la mitad del fármaco está en el estado no ionizado. Con la acidosis, disminuye la capacidad de los ácidos débiles para disociarse, lo que significa un aumento en la forma no ionizada del fármaco, es decir, la forma en que el medicamento puede penetrar a través de la BBB y proporcionar un efecto anestésico. Sin embargo, no todas las drogas no ionizadas ingresan al SNC. Una cierta parte de ella se une a las proteínas del plasma, este complejo, debido a su gran tamaño, pierde su capacidad de atravesar las barreras de los tejidos. Por lo tanto, una disminución en la disociación y un aumento simultáneo en la unión a proteínas plasmáticas son procesos contraproducentes.

Debido a la presencia de un átomo de azufre, los tiobarbitúricos se unen más fuertemente a las proteínas que los oxbarbitúricos. Las condiciones que conducen a una disminución en la unión de medicamentos a proteínas (con cirrosis del hígado, uremia, en recién nacidos), pueden causar una mayor sensibilidad a los barbitúricos.

La distribución de barbitúricos está determinada por su solubilidad en grasa y el flujo sanguíneo en los tejidos. Los tiobarbitúricos y el metohexital se disuelven fácilmente en las grasas, por lo que su efecto sobre el sistema nervioso central comienza muy rápidamente: alrededor de un ciclo de circulación del cerebro del antebrazo. Dentro de un corto período de tiempo es contrarrestada por la concentración de fármaco en la sangre y el cerebro, y luego someterse a una redistribución intensiva a otros tejidos (Vdss - volumen de distribución en estado estacionario), que determina la reducción en la concentración de fármacos en el sistema nervioso central y rápida terminación del efecto después de un solo bolo. Debido al hecho de que el suministro de sangre al cerebro se reduce hipovolemia no es tan duro como el músculo y el tejido adiposo, se aumenta la concentración de barbitúricos en la cámara central (plasma, cerebro), que define un gran grado de depresión cerebral y cardiovascular.

El tiopental sódico y otros barbitúricos se acumulan bien en el tejido adiposo, pero este proceso se desarrolla lentamente debido a la mala perfusión del tejido adiposo. Con inyecciones repetidas o infusión prolongada, los músculos y los tejidos grasos están saturados en gran parte con drogas, y su retorno a la sangre se retrasa. La terminación del fármaco depende de la absorción lenta del LS del tejido adiposo y su eliminación. Esto conduce a un aumento significativo en la vida media, es decir tiempo requerido para reducir la concentración plasmática de drogas a la mitad. La presencia de grandes depósitos de grasa contribuye a la prolongación del efecto de los barbitúricos.

Debido a que los barbitúricos son ácidos débiles, la acidosis aumentará su fracción no ionizada, que es más soluble en grasa que la ionizada y, por lo tanto, penetra más rápidamente en el IVA. Por lo tanto, la acidosis aumenta, y la alcalosis reduce la gravedad del efecto de los barbitúricos. Pero los cambios respiratorios en el pH de la sangre, a diferencia de los metabólicos, no están acompañados por cambios tan significativos en el grado de ionización y la capacidad de los fármacos para penetrar la BHE.

El metabolismo de los oxibarbituratos se produce solo en el retículo endoplásmico de los hepatocitos, y los tiobarbitúricos se metabolizan en cierta medida fuera del hígado (probablemente en los riñones, el SNC). Los barbitúricos sufren oxidación de las cadenas laterales en la posición del átomo de carbono 5 °. Los alcoholes, ácidos y cetonas formados son, por regla general, inactivos. La oxidación procede mucho más lentamente que la redistribución en los tejidos.

Al oxidar la cadena lateral en C5, desulfurar la posición C2 e hidrolizar el anillo barbitúrico, el tiopental sódico se metaboliza a derivados hidroxitiopentales e inestables de ácido carboxílico. Cuando se usan dosis grandes, la desulfurización puede continuar hasta la formación de pentobarbital. La tasa metabólica de tiopental de sodio después de una sola inyección es de 12-16% por hora.

El metohexital se metaboliza por desmetilación y oxidación. Se descompone más rápido que el tiopental de sodio debido a su menor solubilidad en grasa y a una mayor disponibilidad para el metabolismo. En la oxidación de la cadena lateral, se forma un hidrometohexital inactivo. La unión a proteínas de ambos fármacos es bastante significativa, pero el aclaramiento de tiopental sódico es menor debido al menor grado de extracción hepática. Debido al hecho de que T1 / 2p directamente proporcional a la distribución de volumen e inversamente proporcional al aclaramiento, la diferencia de T1 / 2 (3 entre tiopental sódico y metogeksitalom relacionada con la velocidad de eliminación. A pesar de la diferencia de tres veces en el aclaramiento, una dosis de inducción efecto de cierre factor importante de cada una de las PM es el proceso de redistribución. Después de 30 min después de la administración en el cerebro es de menos de 10% de barbitúricos. Después de aproximadamente 15 min de equilibrado se produce sus concentraciones en el músculo, después de 30 minutos el contenido en el tejido graso con continuado está aumentando, alcanzando un máximo después de 2,5 horas. Funciones psicomotoras recuperación completa determinada por la tasa de metabolismo y se produce más rápidamente después de la administración de metohexital de tiopental sódico. Además, el metohexital aclaramiento hepático, tiopental, en comparación con el sodio, es más dependiente de flujo de sangre sistémica y hepática. La farmacocinética del hexobarbital es similar a la del tiopental sódico.

El aclaramiento hepático de los barbitúricos puede verse afectado por las violaciones de la función hepática debido a enfermedades o la edad, la supresión de la actividad de las enzimas microsómicas, pero no el flujo sanguíneo hepático. La inducción de enzimas microsómicas bajo la influencia de factores externos, por ejemplo, en fumadores, en residentes de grandes ciudades, puede conducir a mayores necesidades en barbitúricos.

Los barbitúricos (excepto el fenobarbital) se liberan sin cambios en pequeñas cantidades (no más de 1%). Los glucurónidos de metabolitos solubles en agua se excretan principalmente por los riñones mediante filtración glomerular. Por lo tanto, la disfunción renal no afecta significativamente la eliminación de barbitúricos. A pesar de que el volumen de distribución no cambia con la edad, la velocidad de transición del tiopental de sodio del sector central a la periférica en los ancianos y ancianos se ralentiza (en aproximadamente un 30%) en comparación con los adultos más jóvenes. Esta ralentización de la eliminación intersectorial crea una gran concentración de fármacos en el plasma y el cerebro, proporcionando un efecto anestésico más pronunciado en los ancianos.

La concentración de barbiturato en el plasma, necesaria para apagar la conciencia, no cambia con la edad. En los niños, la unión a proteínas y la distribución de volumen de tiopental sódico no difieren de las de los adultos, pero T1 / 2 es más corta debido a una depuración hepática más rápida. Por lo tanto, la restauración de la conciencia en bebés y niños es más rápida. Durante el embarazo, T1 / 2 aumenta debido a una mejor unión a las proteínas. T1 / 2 se prolonga en pacientes obesos debido a una mayor distribución al exceso de acumulación de grasa.

Contraindicaciones

Los barbitúricos están contraindicados por intolerancia individual, con enfermedades orgánicas del hígado y los riñones, acompañadas de insuficiencia severa, con porfiria familiar (incluida la latente). No pueden usarse para choques, colapso, falla circulatoria grave.

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Dependencia de los barbitúricos y síndrome de abstinencia

El uso a largo plazo de cualquier sedante-hipnótico puede causar dependencia física. La gravedad del síndrome dependerá de la dosis utilizada y la tasa de eliminación de un medicamento en particular.

La dependencia física de los barbitúricos está estrechamente relacionada con la tolerancia a ellos.

La extracción de barbitúricos se asemeja al alcohol (ansiedad, temblor, espasmos musculares, náuseas, vómitos, etc.). En este caso, los calambres son una manifestación bastante tardía. Debilitar los síntomas de abstinencia puede ser el nombramiento de barbiturato de acción corta, clonidina, propranolol. La gravedad del síndrome de abstinencia depende de la tasa de eliminación. Por lo tanto, los barbitúricos con una eliminación lenta tendrán un cuadro clínico más tardío y leve del síndrome de abstinencia. Sin embargo, una interrupción aguda incluso de pequeñas dosis de fenobarbital en el tratamiento de la epilepsia puede conducir a mayores convulsiones.

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Tolerancia y efectos secundarios

Los barbitúricos generalmente son bien tolerados. La aparición de efectos secundarios y la toxicidad de los barbitúricos se debe principalmente a su sobredosis y la introducción de soluciones concentradas. Los efectos secundarios más comunes de los barbitúricos son la depresión dependiente de la dosis de la circulación sanguínea y la respiración, y la excitación inicial del SNC durante la inducción es un efecto paradójico. Se observa menos dolor cuando se inyecta y se producen reacciones anafilácticas.

El efecto paradójico de los barbitúricos se desarrolla cuando se suprimen los efectos inhibitorios del sistema nervioso central y se manifiesta por hipertensión leve en forma de hipertensión muscular, temblores o temblores, así como tos e hipo. La gravedad de estos síntomas es más alta en metohexital que en tiopental de sodio, especialmente si la dosis de la primera excede de 1,5 mg / kg. La excitación se elimina al profundizar la anestesia. Además, los efectos estimulantes se minimizan mediante la administración preliminar de atropina u opioides y se potencian después de la premedicación con escopolamina o fenotiazinas.

La sobredosis con barbitúricos se manifiesta como un síntoma creciente de depresión de la conciencia hasta el coma y se acompaña de depresión de la circulación sanguínea y la respiración. Los barbitúricos no tienen antagonistas farmacológicos específicos para el tratamiento de sobredosis. Naloxone y sus análogos no eliminan sus efectos. Como antídoto, los barbitúricos usaban fármacos analépticos (bemegrid, etizol), pero posteriormente se descubrió que la probabilidad de los efectos no deseados causados por ellos excede su utilidad. En particular, además del efecto "despertar" y la estimulación del centro respiratorio, la bemegrid estimula el centro vasomotor y tiene actividad convulsiva. Etimizol en menor grado estimula la hemodinámica, no tiene actividad convulsiva, pero carece de actividad de "despertar" e incluso aumenta el efecto de los anestésicos.

Las reacciones alérgicas al usar oxibabitúricos son raras y se pueden expresar en forma de comezón y una erupción cutánea urticaria que pasa rápidamente en la parte superior del tórax, el cuello y la cara. Después de la inducción por tiobarbituratos, las reacciones alérgicas se observan con más frecuencia y se manifiestan en forma de urticaria, edema de la cara, broncoespasmo y shock. Además de anafiláctico, hay, aunque con menos frecuencia, reacciones anafilactoides. A diferencia de los oxbarbituratos, el tiopental sódico y especialmente el tiamilal provocan una liberación dependiente de la dosis de histamina (dentro del 20%), pero esto rara vez es clínicamente importante. En la mayoría de los casos, los pacientes tienen una historia alérgica.

Las reacciones alérgicas severas a los barbitúricos son raras (1 por 30,000 pacientes), pero van acompañadas de una alta mortalidad. Por lo tanto, el tratamiento debe ser enérgico y comprenden la administración de epinefrina (1 ml de una dilución de 1: 10 000), fluidos de infusión y la teofilina para el alivio de la broncoconstricción.

Curiosamente, alrededor de un tercio de los pacientes adultos de ambos sexos (especialmente los adultos jóvenes) informan la aparición de olor y sabor a bulbo o ajo cuando se administra tiopental de sodio. La introducción de barbitúricos en las venas grandes del antebrazo, por lo general, no está acompañada de dolor. Pero con la inserción de una muñeca o muñeca en venas pequeñas, la frecuencia de la sensación de dolor con la inyección metohexital es aproximadamente el doble que la inyección de tiopental de sodio. La probabilidad de trombosis venosa es mayor cuando se usan soluciones concentradas.

La cuestión de la introducción involuntaria de barbitúricos en la arteria o debajo de la piel es extremadamente importante. Si se inyecta una solución al 1% de oxbarbitúricos en la arteria o debajo de la piel, puede producirse una moderada incomodidad local sin consecuencias indeseables. Pero si se inyectan soluciones más concentradas o tiobarbitúricos de forma extravascular, pueden producirse dolor, hinchazón y enrojecimiento de los tejidos en el lugar de la inyección y una necrosis generalizada. La gravedad de estos síntomas depende de la concentración y la cantidad total de medicamentos administrados. La administración errónea intraarterial de soluciones concentradas de tiobarbituratos causa un espasmo arterial intenso. Esto va inmediatamente acompañado de intenso dolor ardiente desde el lugar de la inyección hasta los dedos, que puede persistir durante horas, así como también palidecimiento. En condiciones de anestesia, se puede observar cianosis manchada y oscurecimiento de las extremidades. En el futuro, puede haber hiperestesia, edema y restricción de la movilidad. Estas manifestaciones caracterizan la endarteritis química con la profundidad del daño del endotelio a la capa muscular.

En los casos más severos, se desarrolla trombosis, gangrena de la extremidad, daño a los nervios. Para detener el espasmo vascular y el barbitúrico diluido, se inyecta papaverina (40-80 mg en 10-20 ml de solución fisiológica) o 5-10 ml de solución de lidocaína al 1% en la arteria. Reducir el espasmo también puede bloquear simpático (ganglio estrellado o plexo braquial). La presencia de un pulso periférico no excluye el desarrollo de trombosis. La profilaxis de la trombosis se puede facilitar mediante la administración intraarterial de heparina, GCS con posterior administración sistémica.

Con la administración prolongada de barbitúricos estimular un aumento en el nivel de enzimas microsómicas del hígado. Esto se manifiesta claramente con el nombramiento de dosis de mantenimiento y es más pronunciado cuando se usa fenobarbital. También hay estimulación de enzimas mitocondriales. Como resultado de la activación de la 5-aminolevulinato sintasa, la formación de porfirina y hemo se acelera, lo que puede agravar el curso de la porfiria intermitente o familiar.

Los barbitúricos, especialmente en grandes dosis, deprimen la función de los neutrófilos (quimiotaxis, fagocitosis, etc.). Esto conduce a un debilitamiento de la inmunidad celular inespecífica y a un mecanismo antibacteriano protector.

Los datos sobre los efectos carcinogénicos y mutagénicos de los barbitúricos están ausentes. No hay efecto adverso en la función reproductiva.

Interacción

El grado de depresión del SNC usando barbitúricos aumenta con el uso de combinación de otros depresores tales como etanol, antihistamínicos, inhibidores de la MAO, la isoniazida y otros. La co-administración con teofilina reduce la profundidad y duración del efecto de tiopental de sodio.

En contraste, durante barbitúricos uso prolongados causan la inducción de las enzimas microsomales hepáticas y afectan a la cinética de los fármacos metabolizados implican sistema del citocromo P450. Así, aceleran el metabolismo de halotano, anticoagulantes orales, fenitoína, digoxina, fármacos que contienen propilenglicol, corticosteroides, vitamina K, ácidos biliares, pero ralentizan la biotransformación de los antidepresivos tricíclicos.

Combinaciones favorables

Como regla general, los barbitúricos se usan para inducir anestesia. Cualquier otro anestésico intravenoso y / o inhalado se puede usar para mantener la anestesia. Los barbitúricos cuando se usan con DB o opiáceos aseguran una reducción mutua en los requisitos de cada medicamento individualmente. También funcionan bien con relajantes musculares.

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Combinaciones que requieren atención especial

Combinado con barbitúricos, el uso de otros anestésicos y opioides para la inducción aumenta el grado de depresión de la circulación sanguínea y la probabilidad de apnea. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes debilitados, agotados, pacientes de edad avanzada, con hipovolemia y enfermedades cardiovasculares concomitantes. Los efectos hemodinámicos de los barbitúricos se potencian en gran medida por la acción del propranolol. Los fármacos de contraste de rayos X y las sulfonamidas, que desplazan a los barbitúricos de la conexión con las proteínas plasmáticas, aumentan la fracción de la fracción libre de LS, mejorando sus efectos.

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Combinaciones no deseadas

El uso compartido de barbitúricos con medicamentos que tienen un efecto similar en la hemodinámica (por ejemplo, con propofol) no es apropiado. El tiopental sódico no debe mezclarse con soluciones ácidas de otros medicamentos, ya que puede precipitar (por ejemplo, con suxametonio, atropina, ketamina y yoduros).

Advertencias

Al igual que todos los demás anestésicos, los barbitúricos no pueden ser utilizados por personas especialmente capacitadas y sin la disponibilidad de asistencia respiratoria y alivio de los cambios cardiovasculares. Cuando se trabaja con barbitúricos, se deben considerar los siguientes factores:

• edad de los pacientes. Los pacientes de edad avanzada y senil son más sensibles a los barbitúricos debido a la desaceleración de la redistribución intersectorial. Además, los ancianos a menudo tienen reacciones paradójicas de excitación en el contexto del uso de barbitúricos. En los niños, la recuperación de dosis grandes o repetidas de tiopental sódico puede ser más rápida que en adultos. En bebés de hasta un año, la recuperación después de usar metohexital es más rápida que después del tiopental sódico;
• duración de la intervención. Con inyecciones repetidas o infusión prolongada, se debe considerar el efecto acumulativo de todos los barbitúricos, incluido metohexital;
• enfermedades cardiovasculares concomitantes. Los barbitúricos se deben utilizar con precaución en pacientes en los que aumento indeseable en la frecuencia cardíaca o la disminución de la precarga (por ejemplo, hipovolemia, comprime pericarditis, taponamiento cardiaco, estenosis de la válvula, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia de miocardio, bloqueo simpaticotonía inicial). En pacientes con hipertensión arterial, la hipotensión es más pronunciada que en normotónica, independientemente de la terapia basal. Cuando barorreflejo reducida en pacientes que reciben bloqueadores beta o de acción central efecto fármacos antihipertensivos será más pronunciada. La reducción de la tasa de administración de una dosis de inducción no optimiza la situación. Hexobarbital estimula el nervio vago, por lo tanto, cuando se utiliza convenientes profilácticos M-anticolinérgicos;
• enfermedades concomitantes del sistema respiratorio. Se cree que el tiopental sódico y el metohexital son seguros para los pacientes con asma bronquial, aunque, a diferencia de la ketamina, no causan broncodilatación. Sin embargo, los barbitúricos deben usarse con precaución en pacientes con asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC);
• enfermedad hepática concomitante. Los barbitúricos se metabolizan principalmente en el hígado, por lo que no se recomienda su uso con una disfunción grave. El tiopental de sodio también puede reducir el flujo sanguíneo hepático. La hipoproteinemia en un contexto de enfermedades hepáticas conduce a un aumento en la proporción de fracción libre y el efecto potenciado de los fármacos. Por lo tanto, en pacientes con cirrosis hepática, los barbitúricos deben administrarse más lentamente, en dosis reducidas en un 25-50%. En pacientes con insuficiencia hepática, la duración del efecto puede ser más prolongada;
• enfermedad renal concomitante. La hipoalbuminemia contra la uremia es la razón de una menor unión a las proteínas y una mayor sensibilidad a las drogas. Las enfermedades concomitantes del riñón afectan la eliminación del hexametonio;
• anestesia en el parto, influencia en el feto. El tiopental sódico no cambia el tono del útero gestante. Los barbitúricos penetran la barrera placentaria y su efecto sobre el feto depende de la dosis administrada. En una dosis de inducción de 6 mg / kg en una cesárea, el tiopental sódico no afecta negativamente al feto. Pero en una dosis de 8 mg / kg hay una depresión de la actividad vital del feto. Un suministro limitado de barbitúricos en el cerebro fetal se debe a la rápida distribución de cuerpo de la madre, la circulación de la placenta, aclaramiento hepático del feto, así como el cultivo de drogas en la sangre fetal. El uso de tiopental sódico se considera seguro para el feto si se recupera dentro de los 10 minutos posteriores a la inducción. T1 / 2 tiopental sódico en los recién nacidos después de la administración madre durante la cesárea varía de 11 a 43 horas, seguido por el uso de tiopental sódico menos inhibición de SNC funciones recién nacidos que la inducción midazolam, pero mayor que cuando se utiliza la ketamina .; volumen de distribución de los cambios tiopental sódico ya en 7-13 semanas de gestación, y a pesar del aumento en SV, la necesidad de barbitúricos en embarazada reduce en aproximadamente 20%. El uso de barbitúricos en madres lactantes requiere precaución;
• patología intracraneal. Los barbitúricos son ampliamente utilizados en neurocirugía y neuroanestesiología debido a su efecto beneficioso sobre MK, CPR, PMO, ICP y la actividad anticonvulsiva. Methohexital no debe usarse en pacientes con epilepsia;
• anestesia en forma ambulatoria. Después de una única dosis en bolo de metohexital, el despertar ocurre más rápidamente que después de la administración de tiopental sódico. A pesar de esto, la recuperación de las pruebas psicofisiológicas y las imágenes EEG con metohexital es más lenta que con tiopental sódico. Esta es la base para recomendar a los pacientes que se abstengan de conducir durante 24 horas después de la anestesia general.

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