Demencia en la enfermedad de Alzheimer: tratamiento

En este momento hay FDA aprobó el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa Alzheimer cuatro leves y moderadas - tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina, con demencia severa - subtipo NMDA memantina antagonista de los receptores de glutamato.

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Sepak

La tacrina (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina) fue el primer inhibidor de la colinesterasa aprobado para su uso en la enfermedad de Alzheimer. Es un inhibidor reversible no competitivo de acción central de la acetilcolinesterasa. Aunque el fármaco se sintetizó en 1945, su capacidad para inhibir la acetilcolinesterasa se detectó solo en 1953. La tacrina ralentiza el aumento de los síntomas en algunos pacientes con Alzheimer, pero se requieren varios meses de titulación para lograr una dosis terapéutica. El uso de tacrina en la enfermedad de Alzheimer está limitada por la necesidad de recibir cuatro veces al día y la monitorización frecuente de los niveles de fármaco y el riesgo de efectos hepatotóxicos y los efectos secundarios en el tracto gastrointestinal.

Farmacocinética

La tacrina se absorbe bien en el intestino, pero su biodisponibilidad se puede reducir en un 30-40% cuando se toma con alimentos. La concentración del fármaco en el plasma alcanza un pico 1-2 horas después de la ingestión. La concentración constante se logra 24-36 horas después del inicio de la ingesta regular. El volumen de distribución de tacrina es de 300 l / kg, y el período de eliminación media es de 2 a 3 h. El fármaco se metaboliza en el hígado por las isoenzimas CYP1A2 HCYP2D6. Se somete a hidroxilación y conjugación con la formación de 1-hidroxi-tacrina. Dado que los riñones solo excretan una cantidad muy pequeña de tacrina, no se requiere la corrección de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Farmacodinámica

Con base en la acción farmacológica de la tacrina, se puede suponer que su efecto terapéutico se asocia con un aumento en la concentración de acetilcolina en el cerebro. La relación entre la concentración de tacrina en el plasma y la dosis tomada internamente no es lineal. La concentración de tacrina en plasma en mujeres es dos veces más alta que la de los hombres, posiblemente debido a la menor actividad de CYP1A2. Dado que los componentes del humo de tabaco inducen CYP1A2, los fumadores tienen un nivel sérico de tacrina un tercio menor que los no fumadores. La eliminación de Tacrine es independiente de la edad.

Ensayos clínicos

Se llama la atención sobre la considerable variabilidad en la corrección metodológica de varios estudios clínicos que evalúan la efectividad de la tacrina en la enfermedad de Alzheimer. Entonces, los primeros estudios dieron resultados prometedores, pero no fueron controlados. Los resultados de los estudios posteriores en la década de 1980 fueron ambiguos, lo que se explicó por errores de cálculo metodológicos, incluido el uso de dosis inadecuadas o duración insuficiente del tratamiento. Y solo después de dos estudios bien planificados de 12 y 30 semanas que demostraron la efectividad de la tacrina, el medicamento fue aprobado para su uso.

Problemas asociados con el uso de la droga

Para obtener un efecto terapéutico, la dosis diaria de tacrina debe ser de al menos 80 mg y, como regla general, más de 120 mg. En este caso, el período mínimo de titulación requerido para alcanzar una dosis de 120 mg / día debe ser de al menos 12 semanas. Si hay efectos secundarios del tracto gastrointestinal o un aumento en la actividad transaminasa, el período de titulación puede aumentar. La ingesta de tacrina debe suspenderse si la actividad de las transaminasas hepáticas excede el nivel superior de la norma en un factor de 5. Sin embargo, la administración del fármaco puede reanudarse después de la normalización del nivel de transaminasas, ya que en este caso puede alcanzarse una dosis que exceda un valor inicial en un número significativo, siempre que la titulación sea más lenta. Durante los ensayos clínicos no hubo resultados letales causados por la hepatitis. La tacrina debe usarse con precaución en los trastornos supraventriculares del ritmo cardíaco y la enfermedad de la úlcera péptica, ya que el medicamento potencia la actividad parasimpática.

Efectos secundarios

Muy a menudo, tacrine causa efectos secundarios del tracto gastrointestinal. Estos incluyen dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, dolor abdominal. Al tomar el medicamento, es necesario controlar regularmente la actividad de las transaminasas para la detección oportuna de la patología hepática, pero a menudo permanece asintomático. Aunque la frecuencia de muchos efectos secundarios en pacientes que toman tacrina fue similar a su frecuencia en el grupo de control tratado con placebo, la salida del estudio fue mucho más común en el grupo que recibió el medicamento de prueba.

Interacciones con otros medicamentos

En la combinación de tacrina con teofilina o cimetidina, las concentraciones séricas de ambos fármacos aumentan, ya que son metabolizadas por la enzima CYP1A2. La tacrina inhibe la actividad de la butilcolinesterasa, una enzima que asegura la degradación de la succinilcolina, que puede prolongar el efecto de los relajantes musculares.

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Dosificación

Takrin puede prescribirse solo después de un examen físico cuidadoso y la determinación de la actividad de las transaminasas hepáticas. El tratamiento comienza con una dosis de 10 mg 4 veces al día, luego se aumenta cada 6 semanas en 10 mg para alcanzar una dosis de 40 mg 4 veces al día. La titulación puede estar limitada por los efectos secundarios del tracto gastrointestinal, los niveles elevados de transaminasas u otros efectos secundarios. La tolerancia del medicamento puede mejorarse si se toma con alimentos, pero la biodisponibilidad se reduce en un 30-40%. Con un aumento en el nivel de transaminasas, no se lleva a cabo otro aumento de la dosis, y algunas veces se requiere una reducción de la dosis. Si la ingesta de tacrina se interrumpe durante más de 4 semanas, se reanuda el tratamiento con una dosis de 10 mg 4 veces al día.

Monitoreo del hígado y reasignación

Si el paciente tolera la tacrina recepción, sin un aumento significativo en los niveles de transaminasas hepáticas (el nivel de alanina aminotransferasa (ALT) no exceda el límite superior de lo normal en más de 2 veces), se recomienda para determinar la ALT 1 cada 2 semanas durante 16 semanas, a continuación, 1 vez por mes durante 2 meses, y luego - una vez cada 3 meses. Si el nivel ALT excede el límite superior de la norma en 2-3 veces, se recomienda realizar este estudio semanalmente. Si los niveles de ALT por encima del límite superior de la normalidad 3-5 veces, es necesario reducir la dosis de tacrina a 40 mg diarios y semanales para controlar la actividad de las enzimas. Cuando el nivel de ALT se normaliza, la valoración de la dosis se puede reanudar, y la actividad de las transaminasas se debe determinar una vez cada 2 semanas. Si el nivel de ALT es 5 veces mayor que el límite superior de la norma, deje de tomar el medicamento y continúe monitoreando para detectar posibles signos de hepatitis tóxica. Con el desarrollo de la ictericia (nivel de bilirrubina total así generalmente mayor que 3 mg / dl) o síntomas de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre) tratamiento debe tacrina fue completamente interrumpirse sin más regeneración. En los estudios de la hepatotoxicidad de efecto tacrina en 88% de pacientes capaces de volver a tomar el fármaco, y en el 72% de los casos había alcanzado una dosis más alta que aquella en la que se suspendió la droga.

Con la reanudación de tomar takarin, el nivel de enzimas en la sangre debe determinarse semanalmente. Después de la normalización de la actividad de las transaminasas, la ingesta de tacrina se renueva a una dosis de 10 mg 4 veces al día. Después de 6 semanas, la dosis puede aumentar si no hay efectos secundarios graves, y el nivel de transaminasas no excede tres veces y el límite superior de la norma. Después de la normalización del nivel de transaminasas, la reanudación del tratamiento está permitida incluso en casos donde el nivel de ALT excede el límite superior de la norma hasta 10 veces. Sin embargo, cuando la hipersensibilidad a la tacrina, manifestada por eosinofilia o hepatitis granulomatosa, no se permite la re-administración del medicamento.

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Efecto terapéutico de la tacrina

La tacrina puede prolongar la esperanza de vida de los pacientes con enfermedad de Alzheimer y reducir la necesidad de colocar al paciente en las instalaciones de atención. Dos años de seguimiento del 90% de los 663 pacientes que participaron en el ensayo clínico de 30 semanas de tacrina mostraron que aquellos que tomaron más de 80 mg de tacrina por día tenían una menor probabilidad de muerte o ubicación en centros de cuidado que en pacientes , que tomó dosis más bajas de la droga - odds ratio> 2,7. Aunque la ausencia de un grupo de control dificulta la generalización de los resultados, la dependencia del efecto sobre la dosis los hace prometedores.

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Donnezil

Clorhidrato de donepezilo (2,3-dihidro-5,6-desmetoxi-2 [[1- (fenilmetil) -4-piperidina] metil] -1H-inden-1-monohidrocloruro), se ha convertido en el segundo inhibidor de la acetilcolinesterasa permitido en los Estados Unidos para su uso con la enfermedad de Alzheimer. Su ventaja sobre la tacrina es la posibilidad de una sola administración por día, la ausencia de un efecto hepatotóxico significativo y la necesidad de controlar regularmente la actividad de las enzimas en el suero. Además, no hay necesidad de una valoración prolongada de la dosis, y el tratamiento puede iniciarse inmediatamente con una dosis terapéutica. El donepezilo in vitro bloquea de forma selectiva la acetilcolinesterasa y actúa menos sobre la butilcolinesterasa.

Farmacocinética

Cuando se administra, la biodisponibilidad de donepezil alcanza el 100% y la ingesta de alimentos no la afecta. La concentración del fármaco en el plasma alcanza un pico 3-4 horas después de la ingestión con un volumen de distribución estable de 12 l / kg. Donepezil se une en un 96% a las proteínas plasmáticas, principalmente con albúmina (75%) y a1-glicoproteína ácida (21%). Se alcanza un nivel estable en el plasma después de 15 días, con un posible aumento de 4 a 7 veces en la concentración de donepezilo. El período de semideducción es de 70 horas. El donepezilo se metaboliza en el hígado por las enzimas CYP3D4 y CYP2D6 y se somete a glucuronización. Como resultado, se forman dos metabolitos activos, dos metabolitos inactivos y muchos metabolitos pequeños, todos excretados en la orina. Según el fabricante, la enfermedad hepática (por ejemplo, cirrosis alcohólica no progresiva) reduce el aclaramiento hepático del fármaco en un 20% en comparación con individuos sanos. Con enfermedades renales, el aclaramiento de donepezilo no cambia.

Farmacodinámica

Donepezil es un inhibidor reversible no competitivo de la hidrólisis de la acetilcolina. Por lo tanto, básicamente aumenta la concentración sináptica de este neurotransmisor en el cerebro. Donepezil inhibe más activamente la acetilcolinesterasa que la tacrina, y 1250 veces más eficazmente bloquea la acetilcolinesterasa que la butilcolinesterasa. Existe una correlación lineal entre la dosis tomada en el interior (1-10 mg / día) y la concentración del fármaco en el plasma.

Ensayos clínicos

Eficiencia de la progresión de los síntomas de asma se demostró en varios ensayos clínicos en el estudio controlado con placebo de 12 semanas de doble ciego en pacientes con diagnóstico probable de donepezil Alzheimer a una dosis de 5 mg / día indujo una mejora significativa en la ADAS-Cog (Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer / cognitiva subescala - escala de Alzheimer / escala de subescala cognitiva) en comparación con placebo. Cuando se usan dosis más bajas (1 mg y 3 mg por día), no se observó ningún efecto significativo. En otro estudio doble ciego controlado por placebo de 12 semanas, el donepezil en dosis de 5 mg y 10 mg causó una mejora significativa en ADAS-Cog en comparación con el placebo. Las diferencias entre los grupos que tomaron 5 mg y 10 mg del fármaco no fueron estadísticamente significativas. En el segundo examen después de un período de lavado de 3 semanas, no se detectó el efecto terapéutico del donepezil. Al final de las 12 semanas en los pacientes tratados con donepezilo, también fue estadísticamente significativa (en comparación con el grupo placebo) Escala de mejora ciudadana-Plus, que permite al médico evaluar la impresión clínica como resultado de la conversación con el paciente y el cuidador enfrentarlos.

La eficacia de donepezilo se demostró en un estudio de 30 semanas que evaluó el estado de los pacientes en las escalas ADAS y CIVIC-Plus. En las primeras 24 semanas, el estudio proporcionó tratamiento activo y se administró mediante un principio doble ciego controlado con placebo, las últimas 6 semanas fueron un período de lavado organizado de acuerdo con un principio ciego controlado con placebo. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tres grupos, en uno de los cuales tomaron donepezil a una dosis de 5 mg / día, en otro - 10 mg / día (después de una ingesta semanal de 5 mg / día), en el tercero - placebo. Al final de las 24 semanas, hubo una mejoría estadísticamente significativa (en comparación con el placebo) en las escalas ADAS-Cog y CIVIC-Plus en ambos grupos de pacientes que tomaron donepezilo. No hubo diferencias significativas entre los pacientes que tomaron 5 mg y 10 mg de donepezil. Sin embargo, al final del período de lavado a ciegas de 6 semanas, no hubo diferencias significativas entre los pacientes que tomaron donepezilo y placebo de acuerdo con ADAS-Cog. Esto indicó que el donepezil no afecta el curso de la enfermedad. No se realizaron estudios comparativos directos de tacrina y donepezilo, pero el mayor grado de mejora en ADAS-Cog con donepezilo fue menor que en tacrina.

Problemas asociados con el uso de la droga

Donepezil no tiene un efecto hepatotóxico. Dado que donepezil aumenta la actividad del sistema parasimpático, se debe tener cuidado al prescribir el medicamento a pacientes con alteraciones del ritmo cardíaco supraventricular, incluido el síndrome de debilidad del nodo sinusal. Debido al efecto parasimpaticomimético, el donepezilo puede causar disfunción del tracto gastrointestinal y aumentar la acidez del jugo gástrico. En el contexto del tratamiento, el donepezil debe controlar atentamente a los pacientes que toman medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y que tienen un historial de úlcera péptica, en vista del riesgo de hemorragia gastrointestinal. Al tomar 10 mg por día, se observan náuseas, diarrea y vómitos con más frecuencia que cuando se toman 5 mg por día.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes de donepezil son diarrea, náuseas, insomnio, vómitos, calambres, fatiga y anorexia (cuadro 9.6). Por lo general, son fáciles y continúan con el tratamiento. Los efectos secundarios son más comunes en mujeres y pacientes de edad avanzada. Las náuseas, la diarrea y los vómitos son los efectos secundarios más comunes del donepezilo, que son la causa del cese del tratamiento. En uno de los estudios mencionados anteriormente, los pacientes que tomaban 10 mg por día (anteriormente tomaban 5 mg / día durante una semana) eran más propensos a rechazar el tratamiento que los pacientes que tomaban 5 mg por día. En la fase abierta del estudio, cuando la dosis se elevó a 10 mg / día después de 6 semanas, los efectos secundarios descritos se observaron con menos frecuencia que con una titulación más rápida; su frecuencia fue la misma que la de los pacientes que tomaron 5 mg / día.

Interacciones con otros medicamentos

Los estudios in vitro muestran que una porción significativa del fármaco tomado se une a proteínas plasmáticas y puede desplazar a otros fármacos (furosemida, warfarina, digoxina) de su asociación con proteínas. Sin embargo, no está claro si este fenómeno tiene importancia clínica. Este problema es muy significativo, ya que muchos pacientes con la enfermedad de Alzheimer toman simultáneamente varias drogas. Aunque el fabricante informa que la unión del donepezil con la albúmina no se ve afectada por la furosemida, la warfarina o la digoxina, no está claro cómo varía el efecto del dopenese en pacientes con deficiencia nutricional o caquexia. La compañía fabricante también informa que el dopenysyl no tiene un efecto farmacocinético significativo sobre los efectos de warfarina, teofilina, cimetidina, digoxina, aunque no se brindan datos que confirmen esta posición. Debido al bloqueo de butylcholinesterase, la acción de succinylcholine es posible. Los medicamentos que inhiben CYP2D6 o CYP3A4 pueden inhibir el metabolismo del donepezilo, lo que conduce a un aumento en los niveles séricos de ambos compuestos. Por el contrario, los inductores CYP2D6 o CYP3A4 pueden aumentar la eliminación de donepezil.

Dosificación y aplicación

Donepezil está disponible en tabletas que contienen 5 mg y 10 mg de clorhidrato de dopenesilo. Se recomienda comenzar el tratamiento con una dosis de 5 mg una vez al día. Para minimizar los efectos secundarios que ocurren en el contexto de la concentración máxima del fármaco, generalmente se prescribe por la noche, mientras que la concentración máxima en el plasma cae en el momento del sueño. Los resultados de los ensayos clínicos no permiten resolver inequívocamente la cuestión de si es conveniente aumentar la dosis de donepezilo de 5 a 10 mg por día. Aunque no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la eficacia de estas dos dosis, se observó una tendencia hacia una mayor eficacia de la dosis de 10 mg / día en comparación con una dosis de 5 mg / día. El paciente y el médico deben decidir conjuntamente si tiene sentido aumentar la dosis del medicamento a 10 mg / día. El período de semideducción es de 70 horas, pero este indicador se determinó en jóvenes y no se realizaron estudios similares en ancianos. Dado que los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos en pacientes de edad avanzada pueden conducir a un aumento en el período de semidirucción del fármaco, en pacientes de este grupo de edad es preferible utilizar una dosis de 5 mg / día. La experiencia muestra que el aumento de la dosis de 5 mg a 10 mg por día no debe hacerse antes de las 4-6 semanas, y debe observarse cuidadosamente los efectos secundarios terapéuticos y posibles.

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Galantamina

Inhibidor reversible competitivo de la acetilcolinesterasa, que no afecta a la butirilcolinesterasa. Además, debido al efecto alostérico, es capaz de aumentar la sensibilidad de los receptores colinérgicos nicotínicos. En ensayos multicéntricos en los EE. UU. Y Europa, se demostró que el fármaco en dosis de 16 mg / día y 24 mg / día mejora la escala ADAS, lo que refleja el estado del habla, la memoria y las funciones motoras. Se observaron efectos secundarios en el 13% de los pacientes que tomaron 16 mg / día y en el 17% de los pacientes que tomaron 24 mg / día. Actualmente, el uso de la droga en la enfermedad de Alzheimer está aprobado por la FDA.

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Rivastigmina

Inhibidor del carbamato "pseudoinversible" de la colinesterasa con acción selectiva en la región del hipocampo y la corteza del cerebro. En un estudio doble ciego controlado por placebo de 26 semanas, el medicamento fue más efectivo que el placebo, teniendo un efecto beneficioso sobre la memoria y otras funciones cognitivas, así como las actividades diarias del paciente. Las dosis más altas (6-12 mg / día) tuvieron un efecto más significativo que las dosis más bajas (1-4 mg). El último de uno de los estudios sobre la eficacia no difirió del placebo. El tratamiento generalmente comienza con una dosis de 1.5 mg 2 veces al día, luego puede aumentarse secuencialmente a 3 mg 2 veces al día, 4.5 mg 2 veces al día, 6 mg 2 veces al día, teniendo en cuenta el efecto. El intervalo entre los aumentos de dosis debe ser de al menos 2-4 semanas. Los efectos secundarios (incluida la pérdida de peso) se observan en aproximadamente la mitad de los pacientes que toman altas dosis de la droga, y en el 25% de los casos se requiere para cancelarla.

La memantina es un derivado de la amantadina, un antagonista del receptor NMDA no competitivo de baja afinidad y un modulador de la transferencia glutamatérgica. En estudios doble ciego, controlados con placebo han demostrado que los pacientes de Alzheimer con demencia moderada a grave en pacientes que recibieron memantina se observa retardar la progresión de defectos cognitivos, aumentar la motivación, la actividad motora, la independencia de los hogares de los pacientes y reducir la carga sobre los cuidadores para ellos. La dosis inicial de memantina es de 5 mg / día, después de una semana se aumenta a 10 mg / día, después de 2-3 semanas, con efecto insuficiente - hasta 20 mg / día. En la dosis posterior, si es necesario, puede aumentarse a 30 mg / día.

Enfoques farmacológicos experimentales para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

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Inhibidores de colinesterasa

La fisostigmina es un inhibidor de la colinesterasa reversible de acción breve, que requiere una administración frecuente . Su uso se limita a efectos colinérgicos periféricos frecuentes, como náuseas y vómitos. Se ha desarrollado una forma de acción prolongada de fisostigmina para la administración oral, cuya eficacia se ha demostrado en ensayos clínicos de la Fase III, pero debido a los frecuentes efectos secundarios no se utiliza actualmente.

Eptastigmina - forma de la fisostigmina (geptilfizostigmin), que tenía algunos efectos positivos en la enfermedad de Alzheimer de acción prolongada, aunque la curva de "dosis-respuesta" era una forma de U invertida. Debido a los efectos secundarios frecuentes del tracto gastrointestinal, así como el informe del caso de agranulocitosis, el medicamento no se recomienda para su uso en la enfermedad de Alzheimer.

Metrionato es un inhibidor irreversible de la acetilcolinesterasa, similar en estructura química al gas venenoso. Metrionato bloquea la acetilcolinesterasa en una medida mucho mayor que la butilcolinesterasa. Actualmente, se usa para tratar la esquistosomiasis. In vivo, el fármaco se convierte en diclorvos, un inhibidor de la colinesterasa orgánica de acción prolongada. Los estudios en animales de laboratorio y los primeros ensayos clínicos han arrojado resultados prometedores, pero debido a la toxicidad, el medicamento actualmente no está aprobado para su uso en la enfermedad de Alzheimer.

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Agonistas del receptor muscarínico

Hasta la fecha, se han identificado cinco tipos de receptores muscarínicos (M1-M5), que participan en el control de las funciones cognitivas y posturales. Estos receptores están conjugados con proteína G y se encuentran en el cerebro y el sistema nervioso autónomo. Los receptores M1 son más comunes en aquellas partes del cerebro que son responsables de la memoria y el aprendizaje, y no se ven afectadas en la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Los receptores M4 son de particular interés, ya que su densidad en la corteza cerebral en la enfermedad de Alzheimer aumenta. Con la administración sistémica, los agonistas del receptor muscarínico no son capaces de imitar la estimulación del pulso normal de los receptores, lo que probablemente sea la razón de la disminución de su sensibilidad (desensibilización). Sin embargo, según algunas fuentes, la estimulación tónica de los receptores puede ser importante en los procesos de atención y vigilia. Los estudios clínicos de los agonistas de los receptores muscarínicos han demostrado que pueden tener un efecto positivo. Es posible que estos medicamentos sean más útiles en una etapa tardía de la enfermedad, cuando el número de neuronas colinérgicas presinápticas se reduce significativamente o en combinación con inhibidores de la colinesterasa.

Milamelin. Receptores muscarínicos agonistas parciales no específicos, que mejoran la función cognitiva en el modelo de laboratorio. El medicamento es bien tolerado tanto por la enfermedad de Alzheimer sana como enferma. Milamelina Aunque la dosis requerida para la estimulación de los sistemas colinérgicos centrales, dosis más bajas de proporcionar la activación del sistema colinérgico periférico, al utilizar los posibles efectos secundarios de la droga tales como náuseas, vómitos, calambres abdominales doloroso. Un estudio multicéntrico de milamelin en la enfermedad de Alzheimer está actualmente en curso.

Xanomelin. Un agonista parcial de los receptores M1 y M4. Los estudios mostraron una tolerabilidad generalmente satisfactoria del medicamento, pero en varios casos, debido a los efectos secundarios del tracto gastrointestinal y la hipotensión arterial, el medicamento tuvo que ser cancelado. En el ensayo de Fase III, se demostró un cierto efecto positivo de la xanomelina en los síntomas "no cognitivos". La forma para la administración transdérmica de la preparación también se estudió.

Nicotina

Los receptores colinérgicos nicotínicos también juegan un papel importante en las funciones cognitivas. Al vincularse a los receptores presinápticos, la nicotina facilita la liberación de acetilcolina y otros neurotransmisores involucrados en los procesos de aprendizaje y memoria. En base a esto, se puede suponer que los agonistas del receptor nicotínico pueden ser efectivos en la enfermedad de Alzheimer.

Con la ayuda de los estudios patomorfológicos y la neuroimagen funcional en pacientes con enfermedad de Alzheimer, la cantidad de receptores nicotínicos disminuyó. Con el nombramiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de nicotina, reducen el número de errores intrusivos. En el tratamiento de la nicotina, se observó su efecto secundario sobre el estado afectivo. La nicotina se puede administrar por vía transdérmica o intravenosa. Se puede suponer que a medida que la enfermedad progresa, la eficacia de la nicotina disminuirá, en paralelo con una disminución en el número y la sensibilidad de los receptores nicotínicos.

Mecanismos de muerte neuronal. Las perspectivas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer están asociadas con el desarrollo de fármacos que pueden afectar los mecanismos de daño y muerte de las neuronas.

Otros medios que influyen en el glu-

Como ya se mencionó, la mejora de la transmisión glutamatérgica puede promover el desarrollo de apoptosis y muerte celular. Debido a esto, con la enfermedad de Alzheimer, aniracetam y ampakines pueden ser útiles.

Aniracetam es un derivado de la pirrolidina que afecta a los receptores de glutamato metabotrópicos y AMPA-sensibles. La modulación positiva de estos receptores puede facilitar la transmisión colinérgica. En animales de laboratorio y personas con deterioro cognitivo inducido experimentalmente, aniracetam mejoró el rendimiento de las pruebas. La capacidad del aniracetam para influir positivamente en la función cognitiva también se muestra en algunos estudios clínicos, pero estos resultados no han sido confirmados por otros autores. Al tomar el medicamento, se observaron confusión, fatiga, ansiedad, ansiedad, insomnio y algunos otros efectos secundarios, pero no requirieron que el medicamento fuera descontinuado. El medicamento no tuvo un efecto significativo sobre la función hepática.

Ampakines. Identificada en el cerebro en pacientes con enfermedad de Alzheimer, una disminución en el número de receptores de glutamato AMPA puede conducir a una violación de la homeostasis del calcio y el daño a las neuronas. Las ampakinas pueden aumentar la actividad de los receptores AMPA y facilitar el aprendizaje y los procesos de memoria potenciando la potenciación a largo plazo. Los ensayos clínicos controlados con placebo de ampakinas de fase II, realizados con la participación de hombres adultos sanos, revelaron la capacidad de los fármacos para mejorar la reproducción inmediata. En la actualidad, la seguridad y eficacia de ampakin CX-516 continúa en estudio.

Medios que reducen el estrés oxidativo

La oxidación de radicales libres puede causar daño a las neuronas en BA y otras enfermedades neurodegenerativas. Además, los radicales libres pueden mediar el efecto tóxico del beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). En consecuencia, los fármacos antioxidantes pueden ser efectivos en el asma.

Vitamina E y selegilina. La vitamina E y la selegilina tienen un efecto antioxidante. En una de dos años, doble ciego, controlado con placebo, demostró que en pacientes con moderada a severa enfermedad de Alzheimer (según la escala Clinical Dementia Rating - Clinical Dementia Rating Scale), vitamina E (2000 UI / día) y selegelin (10 mg / día) individualmente y en combinación, separe algunos eventos, cuya ofensiva sirvió como punto de referencia para evaluar la efectividad: muerte, ubicación en un centro de enfermería, pérdida de las funciones de autoservicio. Esto no mejora el efecto observado con una combinación selegelina y vitamina E. Ninguna de las drogas o su combinación no mejoró las funciones cognitivas como la línea de base o índices de comparación en los pacientes tratados con placebo.

Idebenon. Idebenona en la estructura química está cerca de la ubiquinona, un producto intermedio de la fosforilación oxidativa. En un estudio doble ciego, controlado con placebo, la idebenona en dosis de hasta 360 mg / día tuvo un efecto positivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En los pacientes tratados con idebenona, después de 6 y 12 meses de tratamiento, marcada por una evaluación más favorable de la escala de ADAS (incluyendo subescala cognitiva ADAS-Cog), y una puntuación más alta en la impresión clínica global que en los pacientes que recibieron placebo. En la actualidad, los ensayos clínicos de la fase de idibenona III están en marcha en los Estados Unidos.

Los extractos de la planta Ginkgo biloba, posiblemente con acción antioxidante y anticolinesterasa, fueron ampliamente probados en la enfermedad de Alzheimer. Varios estudios han demostrado que pueden tener un efecto positivo moderado en algunas funciones cognitivas, pero tienen un efecto relativamente pequeño en la condición general. Se necesita más investigación sobre la eficacia de estos medicamentos. Bloqueadores de los canales de calcio. Dado que la violación de la homeostasis del calcio puede ser uno de los mecanismos de daño y muerte de las neuronas, se han llevado a cabo ensayos clínicos de bloqueadores del canal de calcio (antagonistas del calcio) en la enfermedad de Alzheimer.

Nimodipina. Según algunos informes, la nimodipina puede mejorar los procesos de aprendizaje y memoria en humanos y animales de laboratorio, aunque estos resultados no han sido confirmados por otros autores. Es posible que haya sensibilidad selectiva de las neuronas a una cierta dosis de nimodipina, dependiendo del nivel óptimo de calcio en las células. Así, en un estudio en pacientes con índices de Alzheimer de memoria (pero no otras funciones cognitivas) mejoraron al recibir nimodipina en una dosis relativamente baja (90 mg / día), mientras que una dosis más alta (180 mg / d) efecto de la droga no es difiere del efecto placebo.

Factor de crecimiento nervioso

El factor de crecimiento nervioso (NGF) es una sustancia necesaria para la supervivencia, la regeneración y el funcionamiento de las neuronas colinérgicas. El NGF es transportado por las neuronas en una dirección retrógrada y se une a los receptores en la región basal anterior del cerebro, el hipocampo y la corteza cerebral. Esto conduce a un aumento en la síntesis de acetilcolina al aumentar la producción de acetilcolina transferasa, una enzima que proporciona la síntesis de este neurotransmisor. Las propiedades neuroprotectoras del NGF se revelaron en primates en un experimento con daño neuronal. En uno de los estudios clínicos, en 3 pacientes, a quienes se les inyectó por vía intravenosa, hubo un aumento en el flujo sanguíneo cerebral, mejoría de la memoria verbal y un aumento en la densidad de los receptores nicotínicos. Aparentemente, NGF regula el estado de los receptores nicotínicos y es capaz de mejorar el metabolismo de la glucosa en el cerebro. Pero dado que no puede penetrar en la barrera hematoencefálica, su aplicación clínica es limitada. El uso de sustancias que pueden penetrar la barrera hematoencefálica y potenciar la acción del NGF endógeno puede ser efectivo en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.

Estrógenos

Los estrógenos pueden prevenir la deposición de amiloide en el cerebro y contribuir a la supervivencia y crecimiento de las neuronas colinérgicas. En un pequeño estudio controlado con placebo, la administración de 17-P-estradiol durante 5 semanas da como resultado una mejor atención y memoria verbal. Los datos epidemiológicos confirman indirectamente que los estrógenos pueden retrasar la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Cuando estudio prospectivo de un grupo grande de mujeres, el 12,5% de los que tomaron la terapia de reemplazo de estrógeno después de la menopausia, se observa que las mujeres que toman estrógenos, enfermedad de Alzheimer se desarrolló más tarde en la vida que las mujeres que no toman hormonas. El riesgo relativo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en las mujeres que no tomaban estrógeno después de la menopausia, era tres veces mayor que en las mujeres que toman terapia de reemplazo de estrógeno - incluso después de controlar el origen étnico, la educación y el aloe genotipo. Se obtuvo una confirmación adicional del efecto positivo de estrógeno en la investigación de las mujeres jubiladas - observó que las mujeres que toman estrógeno, el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer fue inferior a los placeres, que no recibieron la terapia de reemplazo hormonal. El resultado positivo depende de la duración de la administración y la dosis de estrógeno. Las mujeres que sufren de la enfermedad de Alzheimer, en pacientes que reciben estrógenos marcada reducción en la severidad de la actividad de onda lenta en el EEG, aumento del flujo sanguíneo cerebral en la zona de la corteza motora y partes basales de la corteza frontal de los datos de SPECT. En las mujeres con la enfermedad de Alzheimer, se observó un aumento en el puntaje MMSE (mini examen del estado mental) 3 y 6 semanas después del inicio de la administración de estrógenos. Sin embargo, dos ensayos recientes doble ciego controlados por placebo no pudieron confirmar la capacidad de los estrógenos para retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

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Tratamiento combinado

Dado que la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer parece ser de naturaleza multifactorial, parece lógico utilizar una combinación de varios fármacos para su tratamiento. Es posible que en el futuro en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se use un enfoque combinado (multimodal), similar a lo que se usa actualmente en la terapia de hipertensión, enfermedad cardíaca, cáncer, SIDA. Un análisis retrospectivo de los resultados de una prueba de 30 semanas de tacrina mostró que se observó una mayor mejoría en el rendimiento funcional y cognitivo en aquellas mujeres que tomaban simultáneamente estrógenos. Existe evidencia de un efecto positivo de la combinación de inhibidores de colinesterasa y memantina glutamatérgica. Sin embargo, solo un estudio prospectivo de combinaciones de inhibidores de colinesterasa con estrógenos, memantina u otros fármacos establecerá su eficacia y se recomendará como terapia estándar. La combinación de dos o más drogas no siempre conduce a un efecto mayor. Por ejemplo, cuando se probó la vitamina E y la selegilina se ha demostrado que cada una de las formulaciones fue superior al placebo en un número de indicadores de "no cognitivas" evaluados, pero cuando se combina estos fármacos no se observó efecto de amplificación adicional. El tratamiento combinado de la enfermedad de Alzheimer implica no sólo una combinación de varios fármacos, sino también una terapia de combinación de fármacos con la exposición a factores psicosociales con el fin de corregir los trastornos cognitivos y de comportamiento que se producen en la enfermedad de Alzheimer.

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