Médico experto del artículo.
Nuevos artículos
Demencia en la enfermedad de Alzheimer: ¿qué está pasando?
Último revisado: 23.04.2024
Todo el contenido de iLive se revisa médicamente o se verifica para asegurar la mayor precisión posible.
Tenemos pautas de abastecimiento estrictas y solo estamos vinculados a sitios de medios acreditados, instituciones de investigación académica y, siempre que sea posible, estudios con revisión médica. Tenga en cuenta que los números entre paréntesis ([1], [2], etc.) son enlaces a estos estudios en los que se puede hacer clic.
Si considera que alguno de nuestros contenidos es incorrecto, está desactualizado o es cuestionable, selecciónelo y presione Ctrl + Intro.
Los cambios macroscópicos en la enfermedad de Alzheimer incluyen atrofia cerebral difusa con disminución del volumen de convoluciones y ensanchamiento de los surcos. Con el examen patohistológico, los pacientes con enfermedad de Alzheimer son diagnosticados con placas seniles, glomérulos neurofibrilares y una disminución en el número de neuronas. Son posibles cambios similares y con el envejecimiento normal del cerebro, pero para la enfermedad de Alzheimer se caracterizan por su expresión cuantitativa y localización, que son de importancia diagnóstica.
Sistemas colinérgicos
La enfermedad de Alzheimer en el cerebro interrumpe el funcionamiento de los sistemas colinérgicos. Hubo una correlación negativa entre la acetiltransferasa específica actividad postmortem (enzima responsable de la síntesis de la acetilcolina) y la gravedad de la demencia como se determina usando escalas especiales poco antes de la muerte. La enfermedad de Alzheimer marcó la muerte selectiva de neuronas colinérgicas. Tanto en animales de laboratorio como en humanos, se ha revelado un efecto negativo de los agentes anticolinérgicos en la realización de pruebas que evalúan la memoria. Al mismo tiempo, el uso de agentes que mejoran la actividad colinérgica condujo a un mejor rendimiento de las pruebas en animales de laboratorio y personas con cambios estructurales en el cerebro o expuestos a fármacos anticolinérgicos. Papel de la actividad debilitamiento de los sistemas colinérgicos en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y confirmar los resultados positivos de los ensayos clínicos con inhibidores de la colinesterasa - enzima que proporcionan la degradación metabólica de la acetilcolina.
Sistemas adrenérgicos
Los cambios neuroquímicos en la enfermedad de Alzheimer son complejos. Los cambios en la actividad colinérgica pueden verse potenciados por la disfunción de otros sistemas de neurotransmisores. La clonidina, al ser un agonista de los receptores alfa 2-adrenérgicos presinápticos, puede alterar la función de la corteza frontal. Los antagonistas alfa-2-adrenérgicos (p. Ej., Idazoxano) aumentan la liberación de noradrenalina al bloquear los receptores presinápticos. Los estudios en animales han demostrado que los inhibidores de la colinesterasa aumentan la capacidad de aprendizaje, y el bloqueo de los receptores alfa 2-adrenérgicos presinápticos puede potenciar este efecto. Por lo tanto, se observó un aumento en la capacidad de aprendizaje de los animales de laboratorio, a los que se les administró una dosis por debajo del umbral de inhibidores de la acetilcolinesterasa en combinación con antagonistas de los receptores alfa2-adrenérgicos. Los estudios clínicos de esta combinación de medicamentos están actualmente en curso.
[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]
Mecanismos de muerte neuronal
Emocionantes aminoácidos
Los aminoácidos excitadores (VAL) pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Se ha establecido que la apoptosis (muerte celular programada) puede ser el resultado de una mayor actividad de los sistemas cerebrales glutamatérgicos. Se detectan altas concentraciones de glutamato y aspartato en las proyecciones del hipocampo, córtico-corticales y córtico-estriatales. La activación de los receptores de glutamato conduce a una potenciación a largo plazo, que puede ser la base de la formación de trazas de memoria. La hiperestimulación de estos receptores puede causar un efecto neurotóxico. Se han identificado tres tipos de receptores BAA ionotrópicos: NMDA, AMPA y acetato. Los receptores NMDA que juegan un papel importante en la memoria y los procesos de aprendizaje pueden ser estimulados por el glutamato y el aspartato, mientras que el NMDA en sí mismo es un análogo químico del ácido glutámico. El efecto de la estimulación del glutamato del receptor NMDA es modulado alostéricamente por sitios receptores que interactúan con poliamina y glicina. El canal de calcio asociado con el receptor NMDA está bloqueado por iones de magnesio de una manera dependiente del potencial. Los antagonistas del receptor NMDA, que actúan solo después de la activación de los receptores, también tienen un sitio de unión dentro del canal iónico. Los animales de laboratorio muestran propiedades neuroprotectoras de los antagonistas de los receptores NMDA y AMPA.
[16], [17], [18], [19], [20], [21]
Estrés oxidativo
La oxidación con la formación de radicales libres puede ser responsable, al menos en parte, del daño a las neuronas en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Se sugiere que el efecto tóxico del B-amiloide en la enfermedad de Alzheimer está mediado por radicales libres. "Cleaners" de los radicales libres y otros fármacos que inhiben el daño neuronal oxidativo (por ejemplo, inmunosupresores que inhiben los factores de transcripción implicados en el proceso neurodegenerativo) en el futuro pueden desempeñar un papel en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Calcio
El calcio es un mediador químico que desempeña un papel vital en el funcionamiento de las neuronas. Además, el daño a las neuronas puede ser causado por una violación de la homeostasis del calcio. En estudios realizados tanto en animales de laboratorio como en humanos, se ha demostrado que la nimodipina (pero no otros bloqueadores de los canales de calcio) es capaz de mejorar la memoria y el aprendizaje.
[22], [23], [24], [25], [26], [27]
Inflamación
En los mecanismos inflamatorios de participación en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer datos epidemiológicos indican la detección de factores inflamatorios en las zonas de la neurodegeneración, así como los datos obtenidos in vitro y en animales de laboratorio. Se ha establecido que la enfermedad de Alzheimer es menos común en pacientes que reciben fármacos a largo plazo no esteroideos antiinflamatorios (AINE), así como la asistencia a sobre la artritis reumatoide. Un estudio prospectivo en Baltimore (EE.UU.) encontró un menor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en las personas que toman AINE durante más de 2 años, en comparación con el grupo control de edad, y cuanto más tiempo se tomó AINE, menor es el riesgo de la enfermedad. Además, sorprendentes pares de gemelos con el riesgo de la enfermedad de Alzheimer, el uso de AINE redujo el riesgo de desarrollar la enfermedad y retrasó su desarrollo.
Debido a que los marcadores de inflamación en las áreas de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer revelaron interleucinas IL-I e IL-6, microglia activada, Clq (componentes tempranas de la cascada del complemento), así como reactantes de fase aguda. Los estudios sobre cultivos de tejidos in vitro y en animales de laboratorio confirman el concepto de que los factores inflamatorios pueden participar en la patogénesis del asma. Por ejemplo, un modelo de ratón transgénico, se demostró que el aumento de la producción de IL-6 se asocia con el desarrollo de la neurodegeneración, y la toxicidad P-amiloide se ve reforzada por Clq, que interactúa con él y promueve su agregación. En diferentes cultivos celulares, IL-2 aumenta la producción de proteína precursora de amiloide y aumenta el efecto tóxico de P-amiloide 1-42.
Metabolismo de la proteína amiloide
De acuerdo con la hipótesis de la cascada de amiloide propuesta por Selkoe, la formación de amiloide es la etapa de iniciación en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Las placas neuríticas que contienen amiloide están presentes en la enfermedad de Alzheimer en aquellas áreas del cerebro que participan en los procesos de la memoria, y la densidad de estas placas es proporcional a la gravedad del deterioro cognitivo. Además, las mutaciones genéticas que subyacen a la enfermedad de Alzheimer están asociadas con un aumento en la producción y la deposición de amiloide. Además, en los pacientes con síndrome de Down que llegan a los 50 años, la enfermedad de Alzheimer a una edad temprana se encuentran en los depósitos amiloides cerebrales - mucho antes del desarrollo de otra patológica cambios característicos de la enfermedad de Alzheimer. El beta amiloide in vitro daña las neuronas, activa la microglía y los procesos inflamatorios, y el bloqueo de la formación de P-amiloide previene los efectos tóxicos. En ratones transgénicos trasplantados con el gen de proteína precursora amiloide humana mutante, se desarrollan muchos de los signos patomorfológicos de la enfermedad de Alzheimer. Desde el punto de vista farmacológico, la etapa inicial de la cascada de amiloide es un objetivo potencial para la intervención terapéutica en la enfermedad de Alzheimer.
Metabolismo de la proteína tau
Los glomérulos neurofibrilares son otro marcador patogistológico característico de la enfermedad de Alzheimer, pero también se presentan en otras enfermedades neurodegenerativas. Los glomérulos consisten en filamentos pareados formados como resultado de la agregación patológica de la proteína tau. En su mayoría se encuentran en axones. La fosforilación patológica de la proteína tau puede alterar la estabilidad del sistema de microtúbulos y participar en la formación de glomérulos. La proteína tau fosforilada se detecta en el hipocampo, la corteza parietal y frontal, es decir, en aquellas zonas que se ven afectadas por la enfermedad de Alzheimer. Los medios que afectan el metabolismo de la proteína tau pueden proteger a las neuronas de la destrucción asociada con la formación de glomérulos.
Genética y biología molecular
El desarrollo de algunos casos de la enfermedad de Alzheimer se asocia con mutaciones en los genes que codifican la presenilina-1, la presenilina-2 y la proteína precursora amiloide. Otros genotipos, por ejemplo, APOE-e4, se asocian con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. Hay tres alelos del gen apolipoproteína E (APOE), localizados en el cromosoma 19: APOE-e2, APOE-e3 y APOE-e4. El alelo APOE-e4 con una frecuencia aumentada se detecta en personas mayores que ingresan en instituciones de atención. En algunos estudios, la presencia del alelo APOE-e4 en pacientes con enfermedad de Alzheimer de aparición tardía se asocia con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, edad más temprana a la muerte y un curso más grave de la enfermedad, pero otros investigadores, no se han confirmado estos hallazgos.