Patogénesis de la tuberculosis

El desarrollo de la inflamación tuberculosa depende de la reactividad del cuerpo y del estado de sus fuerzas protectoras, la virulencia de las micobacterias tuberculosis y la duración de su persistencia en los pulmones. La acción de varios factores del proceso infeccioso puede explicar una gran variedad de respuestas tisulares y celulares del departamento respiratorio, donde los cambios específicos se combinan con cambios inespecíficos que de alguna manera afectan la manifestación y el resultado del proceso principal.

Cada etapa es un reordenamiento estructural compleja de varios sistemas y órganos del cuerpo de la respiración, se acompaña de cambios profundos en los procesos metabólicos, la intensidad de las reacciones metabólicas departamento respiratorio, se refleja en el estado morfofuncional sus elementos celulares y no celulares. Es importante estudiar los primeros mecanismos de desarrollo de la inflamación de la tuberculosis establecidos en los últimos años.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Las infracciones de la microcirculación y el estado de la barrera del aire-sangre

Ya un día después de la inyección intravenosa de Mycobacterium tuberculosis en pulmones de ratones hay cambios característicos en la microvasculatura: perfiles de expansión se pueden observar red capilar leucocitos ubicación eritrocitos sladzhirovanie parietal polimorfonucleares vasculares. Análisis de microscopio electrónico del revestimiento endotelial de los capilares pulmonares superficie celular lyuminarnoy activación, los síntomas edema intracelular de desorganización vesículas micropinocytic y su fusión observadas en grandes vacuolas. Tierra edematosa citoplasma endotelial, ilustrado coloca salientes parusoobraznye formados que varían de la cantidad y tamaño de microvasos. En algunos casos, se observó delaminación de forma local en sus procesos citoplasmáticos ser capa basal, engrosamiento de este último y aflojamiento.

Independientemente de la vía de administración de Mycobacterium tuberculosis en todos los experimentos modelo en los primeros 3-5 días aumento de la permeabilidad de la barrera sangre observados, como se evidencia por la acumulación de líquido en el intersticio, el desarrollo de edema intracelular no sólo endotelial sino también alveolocytes tipo 1 (A1). Los cambios afectan sus procesos citoplásmicos en los que hay partes de la citoplasma iluminado, edematosa capaz de abultamiento espacio intraalveolar.

En el campo de Mycobacterium tuberculosis y la generalización de la formación de focos neumónica de agregados primarios mononuclear granulomatosa y leucocitos polimorfonucleares A1 determinada con gran medida espesado, a veces destruido procesos citoplasmáticos, a porciones desnudas de la membrana basal. En muchos alveolocitos de tipo 2 (A2) se produce hinchazón de las microvellosidades apicales. Expansión desigual de los perfiles mitocondriales y la red citoplásmica. Hiperhidratación sitios epiteliales alveolares acompañados por la liberación de fluido, proteínas plasmáticas y elementos celulares en el espacio inflamatoria vnutrial-veolyarnoe.

Los estudios modernos de la microcirculación han permitido establecer el papel principal del sistema vascular en el desarrollo de las fases iniciales de la inflamación. Estimulado por citoquinas, el endotelio secreta sustancias biológicamente activas - moléculas adhesivas (integrinas de selectina). Varios mediadores (metabolitos del ácido araquidónico) y factores de crecimiento, radicales de oxígeno, óxido nítrico, etc., que proporcionan interacción entre el endotelio y los leucocitos polimorfonucleares, y entre otros elementos celulares de la inflamación. Se ha establecido que la L-selectina media el efecto llamado "neutrófilo rodante". Es la etapa inicial de adhesión de estas células al endotelio. Otra especie de selectina es la P-selectina: después de la exposición a las células endoteliales, la histamina o los metabolitos de oxígeno se translocan a su superficie, lo que facilita la adhesión de los neutrófilos. La E-selectina también se detecta en la superficie de las células endoteliales activadas por citocinas; está involucrado en el proceso de interacción endotelial de las vénulas poscapilares con los linfocitos T.

Cytokines. Mono- y polinucleares asignados causan la reestructuración del citoesqueleto de las células endoteliales, dando como resultado su reducción y aumentan la permeabilidad capilar. A su vez, el paso-polimorfo noyadernyh los leucocitos a través de la pared del vaso sanguíneo que puede ir acompañada de daño y aumento de la permeabilidad a las proteínas del líquido y de plasma y los cambios en la composición o la actividad de moléculas de adhesión resultados en la migración mejorada de monocitos y linfocitos, proporcionando un mayor desarrollo de la respuesta inflamatoria. Emergiendo en los órganos respiratorios en respuesta a la introducción de Mycobacterium tuberculosis, afecta a todas las estructuras del departamento respiratorio.

Durante la formación y maduración de los gránulos de tubérculos, es decir en la segunda etapa de desarrollo de un proceso específico, crecen las alteraciones en la estructura de los septos interalveolares. El edema, la proliferación celular y la fibrilogénesis en el intersticio alteran significativamente el estado morfofuncional del epitelio respiratorio, especialmente cerca de los focos de la reacción inflamatoria. Las violaciones de las condiciones del microambiente y las funciones vitales de los alveolocitos afectan adversamente el estado funcional de la barrera aerogemática y el intercambio gaseoso de los pulmones.

Junto con los cambios ya notados en los tabiques interalveolares en la zona del edema, se llama la atención sobre los pronunciados cambios destructivos en el epitelio alveolar, que pueden rastrearse en gran medida. Afectan a ambos tipos de alveolocitos y tienen una direccionalidad: hinchazón de los organelos intracelulares, lo que conduce a la interrupción de la función, y luego a la muerte celular. Fragmentos de alveolocitos destruidos. Incluyendo A2, se puede detectar en los contenidos intraalveolares. Los elementos macrófagos, los leucocitos polimorfonucleares, así como un número significativo de eritrocitos y eosinófilos, que reflejan la alta permeabilidad de la red capilar se encuentran aquí. Entre las células destruidas se determinan los filamentos de fibrina y sus conglomerados.

En los alvéolos que retienen aire, también es posible observar signos de hinchazón del tejido y las estructuras celulares de los septos interalveolares. Además, en la superficie del epitelio alveolar ocurrir procesos puzyreobrazovaniya que reflejan las etapas iniciales de la barrera sangre degradación y "inundación" de los alvéolos. En la etapa final de la inflamación tuberculosa observado un aumento progresivo de los cambios degenerativos y destructivos en los componentes estructurales de las partes terminales del pulmón, especialmente en las áreas de parénquima pulmonar limítrofes focos necróticos caseosa o focos de neumonía tuberculosis. Las infracciones del canal microcirculatorio son difundidas.

La transición transcapilar de las proteínas del plasma sanguíneo contribuye a la entrada en el intersticio de complejos inmunes circulantes ligeros (CIC), lo que facilita el desarrollo de reacciones inmunopatológicas inmunológicas y secundarias en el mismo. El papel de este último en la patogénesis de la tuberculosis está demostrado, y se debe a la deposición intrapulmonar de la CEC. Un defecto en el sistema de fagocitos, un desequilibrio en la producción de citoquinas. Regulando las interacciones intercelulares.

El área de la aire parénquima pulmonar se reduce a un área de corte de 30%, su secciones se alternan con zonas expresó edema intraalveolar, atelectasia y distelektaza, la expansión enfisematosa de los alvéolos. A pesar de la naturaleza progresiva de la inflamación tuberculosa no tratada, se producen procesos de regeneración compensatoria en el parénquima pulmonar libres de focos. De acuerdo con nuestra investigación, en la inflamación perifocal de la actividad funcional de la zona A2 tiene como objetivo principal el mantenimiento de la integridad del epitelio alveolar, la restauración de las poblaciones A1, el más sensible a la acción de los factores del proceso tuberculosos. El hecho de que A2 participe en los procesos de regeneración como fuente celular de epitelio respiratorio es ahora universalmente aceptado. En la actividad proliferativa aumento A2 pronunciado en estas zonas que revelan 6-10 indica jóvenes alveolocytes adyacentes - "crecimiento renal" que tienen la misma estructura de núcleo bien desarrollado, el contenido considerable en el citoplasma y mitocondrias polirribosomas pequeño número de gránulos secretores. Algunas veces en estas celdas puedes ver las figuras de la mitosis. Al mismo tiempo, los alveolocitos de tipo intermedio, que reflejan la transformación de A2 en A1, son extremadamente raros. El mantenimiento de una función del órgano de intercambio de gas se produce debido a la hipertrofia de alveolares de formación A2 y de crecimiento de transformación puntos A1 en las zonas remotas del parénquima pulmonar. Aquí, se observan los signos ultraestructurales de la función secretora activa de A2.

Estos datos se correlacionan con los resultados del examen microscópico de electrones del epitelio alveolar en el material operativo. En pacientes con focos de curación de infección tuberculosa, se forman estructuras adenomatosas que se asemejan a cursos alveolares. Las células que las recubren tienen una ultraestructura de A2, que conserva gránulos secretores únicos. Es característico que no se produzca la transformación de A2 en A1 (no se detectan alveolocitos de tipo intermedio), lo que no permite relacionar estas estructuras con alvéolos recién formados, como señalan algunos autores.

Los procesos de restauración del epitelio respiratorio, la formación de alveolocitos de tipo transicional, se observan solo en el parénquima pulmonar más distante, donde se determina la proliferación de alveolocitos nodulares correspondiente a los riñones de crecimiento. Aquí, se realiza la principal función de intercambio de gases de los pulmones, las células de la barrera aire-sangre tienen una ultraestructura bien desarrollada con un gran número de vesículas de micropinocitosis.

El estudio de varios modelos de inflamación tuberculosa mostró que el desarrollo a la luz de la inflamación específica asociada no sólo con ciertos cambios destructivos del departamento respiratoria directamente en el centro de la infección, sino que afecta a todo el parénquima pulmonar, donde hay signos de trastornos de la microcirculación. Aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos de los septos interalveolares. Con la progresión del proceso inflamatorio, los fenómenos de edema aumentan, lo que afecta la condición de los alveolocitos, especialmente A1. Los lúmenes de muchos alvéolos están llenos parcial o completamente con elementos de inflamación líquidos y celulares. La hipoxia y cambios fibróticos intercambio de gases tabiques interalveolares refleja en función de la barrera sangre conducir a insuficiencia respiratoria y muerte de los animales de experimentación.

[7], [8], [9], [10]

El papel de los macrófagos de los pulmones

Pulmón macrófagos son un componente único para todos los fagocitos sistemas del cuerpo mononucleares derivadas de las células madre pluripotentes de médula ósea. Al dividir una célula madre, se producen precursores de monocitos, monoblastos y promonocitos. Los monocitos circulan en la sangre y salen parcialmente al tejido intersticial de los pulmones, donde pueden estar inactivos durante un tiempo. En presencia de inductores de diferenciación que se activan, mover a la superficie del epitelio respiratorio y bronquial, que pasan a través de varias etapas de maduración, convirtiéndose, respectivamente, en los macrófagos alveolares y bronquial. La función principal de estas células es la función de absorción, que está relacionada con su capacidad para fagocitar un material extraño. Al ser uno de los factores de resistencia natural del cuerpo, protegen las regiones pulmonares que entran en contacto por primera vez con microbios y agentes abiogénicos, es decir, mantener la esterilidad del recubrimiento epitelial de los pulmones en toda su longitud. La mayor parte del material extraño, así como fragmentos de componentes de células destruidas sustancialmente completamente digerido después de vacuolas conjugación fagosomnoy macrófagos (necrophagia, hemosiderófagos) con lisosomas que contienen enzimas proteolíticas. Para macrófagos pulmonares se caracterizan por un alto contenido de la fosfatasa ácida, esterasa no específica, catepsina, fosfolipasa A2, y las enzimas del ciclo de Krebs, especialmente succinato. Al mismo tiempo, se sabe que un número de agentes patógenos de enfermedades infecciosas, en particular, M. Tuberculosis, puede persistir mucho tiempo en el citoplasma de los macrófagos alveolares, porque tienen paredes celulares altamente resistentes, oponiéndose a la acción de enzimas lisosómicas. En los experimentos del modelo, en animales no tratados, a pesar de la activación pronunciada de la fosfatasa ácida y otras hidrolasas en el citoplasma de los macrófagos alveolares gestiona observar cierta actividad proliferativa de Mycobacterium tuberculosis y agente de formación kolonievidnyh pequeños racimos.

La baja actividad microbicida de los macrófagos pulmonares se asocia con características organoespecíficas de los fagocitos, ya que funcionan en un medio con un alto contenido de oxígeno. Los procesos energéticos en su citoplasma están principalmente respaldados por la fosforilación oxidativa de las lipoproteínas, cuyo catabolismo se asocia con una de las funciones básicas de estas células que ingresan al sistema de surfactante pulmonar. La extracción de energía, la localización de procesos oxidativos afectan el sistema mitocondrial, cuyo desarrollo se correlaciona con el estado funcional de los fagocitos. Aquí, también, se localiza la superóxido dismutasa, una enzima de defensa antioxidante que cataliza la dismutación del oxígeno singlete formado cuando los electrones pasan a través de la cadena respiratoria. Esto distingue radicalmente a los macrófagos de los pulmones de los leucocitos polimorfonucleares, que reciben oxígeno y bioenergía principalmente debido a la glucólisis. En el último caso, la escisión del sustrato se produce directamente en el citosol, y el oxígeno activado y el peróxido de hidrógeno formado por la mieloperoxidasa constituyen el principal potencial bactericida para la acción sobre la bacteria.

Los macrófagos biocidas bajos de los pulmones se pueden considerar como un tipo de pago para la adaptación a condiciones aeróbicas de funcionamiento. Obviamente, por lo tanto, la lucha contra micobacterias tuberculosis se llevan junto con leucocitos polimorfonucleares y monocitos exudado (también llamada la inflamación de macrófagos). Pathogenetically importante que no todos los macrófagos pulmonares, apoderado de Mycobacterium tuberculosis, se eliminan del agente tensioactivo pulmonar y una deriva de secreciones bronquiales - algunos de ellos desarrollaron en los intersticios, que es el punto de partida para la formación de los grupos de células característicos - granulomas.

Entrando en el intersticio, rico en vasos sanguíneos, los macrófagos de los pulmones con fagocitosis incompleta comienzan a producir citoquinas inflamatorias. Activar el endotelio adyacente. En las membranas de este último, la expresión de inmunoglobulinas aumenta, con la ayuda de la cual se lleva a cabo la adhesión selectiva de monocitos. Al salir del lecho vascular, estas células se transforman en macrófagos de exudado, que producen mediadores inflamatorios, que atraen no solo mono, sino también polinucleares al foco.

Simultáneamente, la señal para el desarrollo de la reacción granulomatosa proviene de los linfocitos T sensibilizados, los efectores de la hipersensibilidad del tipo retardado, entre los linfocitos. Que estas células comienzan a producir, el factor que inhibe la migración de monocitos, e IL-2, es de gran importancia para la granulomeogénesis. Aceleran la afluencia y fijan los monocitos en el foco de la infección, regulan su transformación en macrófagos fagocíticos, secretores y presentadores de antígenos.

Es necesario enfatizar eso. Ser mecanismo de defensa celular del sistema respiratorio de la penetración del agente patógeno, la reacción granulomatosa en la inflamación pulmonar tuberculosa en última instancia refleja el fracaso de los fagocitos mononucleares en la lucha contra Mycobacterium tuberculosis. Por lo tanto, los macrófagos se ven obligados a proliferar continuamente (aumentar el número de poblaciones) y diferenciarse en fagocitos más grandes (aumentar la calidad de la proteólisis). ¿Qué son células gigantes como cuerpos extraños? Los fagosomas últimos bajo un microscopio electrónico, se puede ver no sólo el Mycobacterium tuberculosis, sino también grandes células apoptóticas y fragmentos de los leucocitos polimorfonucleares destruidas. En los mismos signos ultraestructurales de la actividad proteolítica (grado de desarrollo del aparato lisosomal) en estos fagocitos por unidad de área de citoplasma no difirió significativamente de la de un solo núcleo. A este respecto, los macrófagos pulmonares se sienten atraídos constantemente por el foco de los leucocitos polimorfonucleares, que tienen una mayor actividad biocida. La activación de este último se acompaña de la liberación al medio extracelular de una cantidad significativa de hidrolasas y oxidantes, lo que conduce a la desintegración de los tejidos. Formación de masas caseosas en el centro del foco.

Las anormalidades metabólicas más pronunciados observados en los pacientes con formas aguda progresivas de la tuberculosis pulmonar, que se producen con un predominio de exudativa y la respuesta inflamatoria alterativa, con más formas progresivas de tuberculosis pulmonar se caracteriza, por regla general, expresado inmunosupresión de células T. Supresión de la inmunidad de células T, grave linfopenia plomo a la interrupción de las interacciones célula-célula, la inhibición de reacciones granulomatosas.

La deficiencia de monocitos y linfocitos activados, combinada con su insuficiencia morfofuncional, puede ser una consecuencia del aumento de la apoptosis. El desequilibrio de citocinas que ocurre en tales casos puede servir como un marcador de un defecto en el sistema inmune. El proceso de apoptosis tiene características morfológicas características: condensación de cromatina en la membrana nuclear, descomposición del nucléolo, formación de fragmentos celulares (cuerpos apoptóticos) y su fagocitosis por los macrófagos.

Con las características de funcionamiento de los macrófagos pulmonares se asocia no sólo su capacidad de fagocitosis, sino también para el desarrollo de un gran número de citoquinas necesarias para la activación y regulación de muchas reacciones y procesos que tienen lugar en el corazón de la inflamación tuberculosa extracelulares. Con su ayuda se lleva a cabo la autorregulación de la renovación y diferenciación de los mononucleares, las interacciones intercelulares se construyen en condiciones de un proceso específico y la regeneración.

El mediador universal de las interacciones intercelulares es la IL-1, cuyo objetivo son los linfocitos, los leucocitos polimorfonucleares y los fibroblastos. Endoteliocitos y otros elementos celulares. En este caso, la función secretora de los macrófagos pulmonares se basa en los principios de la autorregulación, cuando la misma célula asegura no solo los reguladores de los procesos extracelulares, sino también los inhibidores que bloquean su acción. Los macrófagos secretores en su organización ultraestructural son significativamente diferentes de los fagocíticos. Raramente contienen vacuolas fagosomas y lisosomas secundarios, pero tienen un aparato vesicular desarrollado y otros signos ultraestructurales de secreción. Especialmente bien se expresan en células epitelioides, que pertenecen a los macrófagos secretores hiperactivos.

Ciertas etapas de diferenciación de los macrófagos de los pulmones se pueden rastrear claramente bajo la luz y especialmente el microscopio electrónico en el material del lavado broncoalveolar. Dependiendo de la organización estructural del núcleo y el citoplasma, se identifican mononucleares jóvenes no activados y biosintéticos, así como macrófagos maduros fagocíticos y secretores. Las células jóvenes no activadas (15-18 micras de diámetro) generalmente constituyen aproximadamente 1/5 de todos los elementos de los macrófagos. Tienen un núcleo redondeado con contornos suaves: el citoplasma es débilmente basófilo, no contiene inclusiones. Bajo el microscopio electrónico en estas células, se observan perfiles raros de la red citoplásmica y mitocondrias, varios pequeños gránulos similares a lisosomas y ribosomas libres.

Los macrófagos biosintéticos activados tienen tamaños más grandes (18-25 micras de diámetro), el núcleo difiere en contornos ondulados y un nucléolo distintivo. Tienen un citoplasma basófilo, que contiene túbulos largos desarrollados de la red citoplásmica granular y numerosos polisomas. Los elementos del complejo laminar se detectan simultáneamente en dos o tres zonas, donde se acumulan los lisosomas primarios. Los lisosomas secundarios están representados por inclusiones simples; Los fagosomas rara vez se detectan, lo que refleja la disposición de la célula a la función fagocítica.

Diámetro de macrófagos maduros luz varía en un amplio intervalo (30-55 micras), dependiendo de la actividad y las células orientación funcional. Los tamaños más grandes son característicos de macrófagos con signos estructurales de fagocitosis pronunciada. La superficie de tales células forma numerosos microcrecimientos y pseudópodos largos. El núcleo oval o redondeado a menudo se encuentra centrado, con contornos ondulados. Una cantidad significativa de cromatina condensada se encuentra cerca de la membrana nuclear, nucleolo pequeños (1-1,2 micras). En el citoplasma son determinados mediante la incorporación de túbulos cortos complejo granular red, el tanque y la placa de vacuolas citoplasmáticas, ribosomas libres. Las células contienen una cantidad considerable de las mitocondrias, primaria (0,5-1 micras) y secundaria (1,2-2 micras), lisosomas, y que difieren en tamaño y número fagosomnye vacuolas. Estas últimas contienen fragmentos de elementos de células destruidas y Mycobacterium tuberculosis ( "necrófagos", "hemosiderófagos"), inclusiones lamelares naturaleza fosfolípido ( "fosfolipofagi") y / o gránulos de grasa neutra ( "lipofagi"), las partículas de polvo, el alquitrán del tabaco, caolín ( "coniophage "," Macrófagos fumadores ").

En presencia de un objeto permanente de fagocitosis, aparecen macrófagos multinucleados (más de 70 μm de diámetro) con cinco o más núcleos. Las células típicas de cuerpos extraños -la etapa final de diferenciación del macrófago con función fagocítica- se determinan en el granuloma y el tejido de granulación de focos de tuberculosis. Los macrófagos de los pulmones con actividad secretora pronunciada (25-40 micras de diámetro) generalmente no tienen pseudópodos típicos. La naturaleza de la superficie se puede comparar con la robustez de un encaje fino. Formado por numerosos microcrecimientos relativamente cortos. Un núcleo redondeado u ovalado contiene una pequeña cantidad de cromatina condensada, un nucléolo grande claro (1.5-2 μm). El citoplasma transparente prácticamente no contiene inclusiones grandes. Los conductos cortos de la red citoplásmica granular están representados por perfiles individuales, mientras que los elementos bien desarrollados del complejo laminar son numerosas vacuolas y vesículas con contenidos electrónicamente transparentes u osmiófilos. Las mismas estructuras se detectan en el ectoplasma, donde se fusionan directamente con el plasmolema. Incluso en fumadores con experiencia, en la que todas las células fagocíticas contienen inclusiones características de alquitrán de tabaco. Los macrófagos secretores tienen una pequeña cantidad de lisosomas secundarios y formaciones similares a un fagasma, es decir prácticamente no absorbe el material extraño. Los macrófagos con signos ultraestructurales de actividad secretora en condiciones normales no son más de 4-8% en el lavado broncoalveolar. Dado que la función de estas células está asociada con el metabolismo, la síntesis y liberación en el medio extracelular sustancias biológicamente activas establecer, cualquier mecanismo de incumplimiento de plomo específicos y no específicos de defensa a un aumento en su número, la formación de los macrófagos con un aumento de las capacidades de secreción - células epitelioides. Forman los symplasts o, como resultado de la fisión mitótica inacabada, se convierten en las células multinucleadas características de Pirogov-Langhans - un final de la diferenciación de los macrófagos con la actividad secretora.

Dependiendo de la resistencia del organismo, la naturaleza de la acción, los procesos de capacidad fagocítica condiciones de transformación microambiente, o actividad de antígeno secretora tiene sus propias características. Se muestra que el cálculo del contenido relativo porcentaje en el lavado broncoalveolar macrófagos de tipo morfofuncionales (macrófagos fórmula definición) ayuda en el diagnóstico diferencial de la tuberculosis y otras granulomatosis pulmonar, permite evaluar la eficacia de la terapia etiotropic.

La relación del número de macrófagos activamente fagocíticas y la luz de síntesis no sólo refleja la naturaleza de la reacción del tejido a la inflamación tuberculosa de la zona, pero puede ser un indicador de la actividad del proceso patológico. El problema de la compleción de la fagocitosis en la tuberculosis también sigue siendo relevante. Los resultados de nuestros estudios del material experimental y clínico muestran que el resultado de la interacción entre la fagocitosis y el agente causal depende del estado funcional del macrófago y de las propiedades biológicas del microorganismo.

Condición del sistema de surfactante

Avances direcciones experimentales y teóricos en el estudio de agentes tensioactivos pulmonares posible formular la comprensión actual de tensioactivo es un sistema multicomponente como elementos celulares y no celulares, integridad estructural-funcional que proporciona biomecánica normal de la respiración.

Hasta la fecha, acumulado una cierta cantidad de elementos de hecho, evidenciado no sólo por las posibilidades de adaptación considerables del sistema tensioactivo en una profunda reestructuración de la ventilación pulmonar y la hemodinámica, pero también expresó la sensibilidad de sus componentes a muchos factores desfavorables del proceso de tuberculosis, el carácter específico de los cuales se determina por la duración de la persistencia del patógeno, curso ondulante del proceso , perturbaciones profundas de la cama microcirculatoria. El observado con los cambios afectan no sólo a la zona de formación de focos de infección, sino también porciones de funcionamiento activo a distancia del parénquima pulmonar. En este sentido, es esencial para evaluar la utilidad de los componentes morfológicos y funcionales de diferentes sistemas tensioactivos, destacan los cambios que podrían utilizarse para diagnosticar trastornos de la función respiratoria y surfaktantzavisimyh corrección oportuna.

Los primeros signos de destrucción del agente tensioactivo pulmonar se pueden observar en experimentos modelo que utilizan métodos especiales para reparar el pulmón. En la etapa inicial del desarrollo de la inflamación tuberculosa, son de naturaleza local y se expresan principalmente en las áreas de edema intraalveolar. Bajo el microscopio electrónico, es posible observar varias etapas de exfoliación y destrucción de la película externa: la membrana surfactante por el fluido edematoso. Estos cambios se manifiestan completamente en los focos de la inflamación tuberculosa, donde el material del tensioactivo destruido se identifica ampliamente en la composición de los contenidos intraalveolares.

Los cambios notorios en el revestimiento extracelular de los alveolos tienen lugar en los focos de diversas neumonías bacterianas. En este caso, parte A2. Principalmente en los alvéolos perifocales, lleva a cabo la producción compensatoria de sustancias tensioactivas. Se observa una imagen diferente en los órganos respiratorios con el desarrollo de la inflamación tuberculosa, ya que el patógeno tiene un efecto adverso sobre los procesos de síntesis intracelular del tensioactivo. La inyección directa de Mycobacterium tuberculosis en el pulmón de los perros (punción el pecho) mostró que la interrupción de los perfiles de red citoplasmáticos observados en las mitocondrias y A2 en los primeros 15-30 minutos; Después de algunas horas en el sitio de la infección, los alveolocytes se destruyen completamente. El rápido desarrollo de una deficiencia de surfactantes conduce a una disminución de los alvéolos y la rápida propagación del proceso inflamatorio al parénquima circundante. En el alvéolo adyacente, predominan las pequeñas A2 jóvenes con pequeños gránulos secretores individuales o células grandes con signos de vacuolización de las estructuras intracelulares, a veces con citoplasma completamente destruido. En esos alveolocitos, donde hay elementos desarrollados de la red citoplásmica y complejo laminar, se revelan cuerpos similares a placas osmiófilos gigantes (TPO). Que indica una eliminación de retardo (inhibición) del tensioactivo intracelular en la superficie de los alvéolos.

Los modelos matemáticos de la función secretora de la A2 en los asientos libres del parénquima pulmonar con aumento de la carga funcional mostró que a pesar de un aumento en la densidad aparente y la abundancia de los gránulos secretores maduros, el potencial de reservas de la población no cambió significativamente. Ha sido establecido. Que en condiciones de aumento de la permeabilidad vascular, el desarrollo de la hipoxia y fibrótica cambia mezhalveolyarnyh particiones altera el equilibrio del proceso de la puesta y la maduración de la zona protegida en el predominio de este último. Accelerated OPT maduración a menudo conduce a un aumento en gránulos secretores compuestas de una matriz de sustancia de electrones transparente, mientras que el contenido de material tensioactivo osmiophil puede ser insignificante; El material laminar de los tensioactivos está empaquetado de forma suelta, ocupando solo 1/3 a 1/5 del volumen del gránulo secretor. La violación de las etapas iniciales de secreción puede explicar la aparición de un número significativo de A2 con OPT vacuolado. Tales células típicamente tienen signos ultraestructurales de degradación (blanqueo matriz citoplasmática, hinchazón edematosa de las mitocondrias, túbulos y compleja red citoplasmática laminar) que indica la atenuación de los procesos intracelulares generar tensioactivo.

Es característico que una disminución en la síntesis de fosfolípidos tensioactivos esté acompañada por la aparición en el citoplasma de gránulos A2 de lípidos neutros. Reflejo adecuado del metabolismo de lípidos en los animales experimentales de tuberculosis pulmonar afectadas y humano es la acumulación en los alvéolos y el lavado de material Bron-hoalveolyarnogo lipofagov-macrófagos (células espumosas) de diferente grado de madurez. En paralelo, se observa un aumento significativo en el contenido de fluido de lavado de los lípidos neutros y una disminución en la proporción de fosfolípidos totales.

Uno de los primeros signos de destrucción del surfactante en el experimento y la clínica de la tuberculosis de los órganos respiratorios es la pérdida de la capacidad de sus membranas para formar estructuras de material de reserva. En lugar de ello, la superficie de los alvéolos en los fagosomas de macrófagos alveolares directamente en el lavado broncoalveolar del material puede ser visto curvaron en membrana bolas ( "gigantes bolas en capas") sin la organización tridimensional característica. La profundidad de los cambios destructivos en el sistema tensioactivo también se indica por la frecuencia de detección en el flujo de la A2 desinflada. Estos datos se correlacionan con los resultados de estudios bioquímicos y físico-químicos de surfactantes pulmonares.

Teniendo en cuenta todas las características reveladas, para caracterizar el estado del sistema de surfactante, se han identificado tres grados de sus violaciones: leve, grave, generalizada. Este último refleja un mayor riesgo de desarrollo de insuficiencia respiratoria dependiente de surfactante en pacientes con formas destructivas avanzadas de la enfermedad.

Los resultados de la investigación muestran que los procesos que están asociados con el aumento de la permeabilidad de la barrera de aire a sangre son la base de las alteraciones que surgen en el sistema pulmonar de surfactante en la tuberculosis:

• daño al surfactante en la superficie alveolar;
• cambio en el metabolismo y daño a A2;
• violación de los mecanismos de eliminación de los alvéolos del tensioactivo gastado.

Al mismo tiempo, los estudios han establecido que el principal mecanismo citológico que respalda el potencial funcional del sistema tensioactivo en la inflamación de la tuberculosis alterada es fácil de aumentar el número de A2 hipertrófica. Principalmente en un foco distante del foco específico del parénquima pulmonar.

[11], [12], [13], [14], [15]

Aspectos genéticos de la susceptibilidad a la tuberculosis

Antes de comenzar el análisis del estado actual de la investigación en el campo de los mecanismos de inmunidad antituberculosa e inmunogenética de la tuberculosis, consideramos necesario detenernos en algunas posiciones comunes.

• Primero, las micobacterias, como es sabido, se multiplican y colapsan principalmente en los macrófagos. Muy pocos datos (y son contradictorios) sugieren que. Que hay algunos factores que pueden destruir la micobacteria extracelularmente.
• En segundo lugar, no hay pruebas contundentes de que el sistema de fagocitos neutrófilos desempeñe un papel importante en la protección contra la infección tuberculosa.
• En tercer lugar, no hay pruebas sólidas de que los anticuerpos antituberculosos puedan destruir la micobacteria extracelularmente o promover la destrucción intracelular en macrófagos o algún otro tipo de célula.
• Cuarto: hay muchos hechos que respaldan la cláusula al respecto. Que el vínculo central de la inmunidad antituberculosis son los linfocitos T y que ejercen su influencia reguladora a través del sistema de fagocitos.
• Quinto: existe una serie de pruebas de que los factores hereditarios juegan un papel importante en la infección de la tuberculosis.

Los datos que atestiguan el importante papel de los factores genéticos en la susceptibilidad a la tuberculosis en humanos son suficientemente convincentes. En primer lugar, esto está indicado por el hecho de que con una tasa de infección extremadamente alta de M. Tuberculosis (aproximadamente un tercio de la población adulta del planeta), la enfermedad se desarrolla solo en una pequeña parte de las personas. Esto también está indicado por un diferente nivel de susceptibilidad a la infección en diferentes grupos étnicos y la herencia de susceptibilidad y resistencia a la tuberculosis en familias con múltiples casos de la enfermedad. Finalmente, la evidencia de esta situación es una concordancia significativamente mayor de la tuberculosis clínicamente expresada en gemelos monocigóticos (idénticos) en comparación con los dicigóticos.

Estudios genéticos tradicionales en tuberculosis

El papel del complejo principal de histocompatibilidad y NRAMP *

La identificación de los genes y sus alelos, cuya expresión depende de la sensibilidad o resistencia a la tuberculosis, es posible no sólo para penetrar profundamente en los mecanismos fundamentales del sistema inmune y el desarrollo del proceso patológico en la tuberculosis, pero también trajo más cerca de una realidad, el uso de métodos de tipificación genética para identificar entre las personas sanas aumento genético del riesgo de infección tuberculosa, que requiere medidas de prevención prioritarias, en particular, un enfoque especial de la vacunación.

* - La proteína macrofágica asociada a la resistencia natural es una proteína macrófaga asociada con resistencia natural.

Existe un considerable trabajo experimental que muestra el papel de un número de sistemas genéticos y genes individuales (H2, BCG1, TBC1, XID et al.) En la resistencia (sensibilidad) a la tuberculosis en ratones. En los seres humanos, los más estudiados incluyen genes de complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II de, incluyendo complejo familia alelos HLA-DR2 (humano) revela un grado bastante alto de asociación con aumento de la incidencia en varios étnicamente distantes unos de otras poblaciones, y alelos HLA-DQ afectar el cuadro clínico de la tuberculosis. Recientemente, se han logrado los primeros éxitos en el análisis de la conexión con la tuberculosis en personas del gen NRAMP1. Estos datos son especialmente notable porque este gen tiene alta homología con expresado selectivamente en los macrófagos genoma NRAMP1 ratón (el nombre antiguo - BCG 1, ya que controla la susceptibilidad a M. BovisBCG), que sin duda influye en la susceptibilidad a patógenos intracelulares (incluyendo incluyendo micobacterias).

Mutaciones que conducen a la pérdida de la función

Se identificaron varios genes, que cuando los cambios que llevan a la pérdida completa de la capacidad de codificar un producto funcionalmente activo ( "knockout" gen), especialmente que sufre capacidad de los ratones para desarrollar una respuesta inmune protectora durante la infección con Mycobacterium. Estos son los genes que codifican IFN-γ. IL-12, TNF-α, así como receptores de células del sistema inmunitario a estas citocinas. Por otro lado, cuando el "knockout" de genes que codifican IL-4 e IL-10 durante la infección de tuberculosis no difirió de la de los ratones silvestres (fuente) de tipo Estos datos confirmaron en un papel protector primario nivel genético en la capacidad tuberculosis del sistema inmune ( en primer lugar, los linfocitos T1) responden a la infección produciendo citoquinas de tipo 1, pero no de tipo 2.

Se demostró la aplicabilidad de estos datos a infecciones micobacterianas en humanos. En familias muy raras en las que los niños desde muy temprana edad sufrieron infecciones micobacterianas recurrentes y salmonelosis. Susceptibilidad ultra alta se debe a mutaciones no conservativas homocigotos en los genes que codifican los receptores de células para IFN-γ e IL-12, heredada de padres heterocigotos para estas mutaciones; como era de esperar, con esta herencia de mutaciones raras, los matrimonios estaban estrechamente relacionados. Sin embargo, tales violaciones graves conducen a una susceptibilidad tan alta a las infecciones, que prácticamente no permiten que el niño sobreviva más de varios años. E incluso en condiciones casi estériles.

Estas mismas consideraciones causan una evaluación un tanto escéptica del mismo enfoque de simulación de infecciones animales con mutaciones knockout en genes que juegan un papel principal en la protección contra estas infecciones. Tales mutaciones conducen a la expresión de fenotipos que no tienen la posibilidad de sobrevivir en condiciones normales y se eliminarían rápidamente por selección. Entonces ratones que no expresan productos MHC clase II y, por lo tanto, no tienen un conjunto normal de linfocitos CD4. Después de la infección, M. Tuberculosis en poco tiempo muere por infección diseminada. Se observa un flujo muy similar de tuberculosis en humanos con una disminución pronunciada en el número de células CD4 en las últimas etapas del SIDA. Al resolver los mismos problemas de determinación genética de los grupos de riesgo y, en general, comprender las causas genéticas del aumento de la susceptibilidad dentro de la distribución normal de la población, el investigador trata, aunque no con individuos óptimos (por este atributo) pero bastante viables. Este aspecto del problema habla a favor de utilizar modelos experimentales más tradicionales para el análisis genético, por ejemplo, las diferencias interlineales en el flujo de la tuberculosis en ratones.

Cribado del genoma y genes previamente desconocidos de susceptibilidad a la tuberculosis

Ya en los años 1950 y 1960, se demostró que la herencia de signos de susceptibilidad y resistencia a la tuberculosis en animales de laboratorio es compleja, poligénica. En esta situación, en primer lugar, debe elegir claramente expresado, "muy diferente" entre los fenotipos sensibles y resistentes de animales o personas, es decir, características de la enfermedad, y luego para investigar la naturaleza de su herencia. En segundo lugar, es necesario tener en cuenta que a priori no tenemos idea de eso. Cuántos genes están involucrados en el control de la enfermedad y cómo se encuentran en el genoma. Por lo tanto, usted debe ya sea usando técnicas genéticas con antelación para reducir la diversidad genética en la población de estudio, una división de los rasgos estudiados (que sólo es posible en los experimentos con animales) o prueba de todo el genoma utilizando métodos estadísticos no son la genética mendeliana y cuantitativos, o una combinación de estas técnicas. Después de métodos desollar se han desarrollado utilizando genómicas parcelas de ADN microsatélite de PCR y procesamiento estadístico y la interpretación de los resultados, el análisis genético ha comenzado la susceptibilidad a la tuberculosis en un nuevo nivel.

Los enfoques anteriores se han aplicado con éxito en experimentos genéticos recientes en ratones lineales dos grupos de investigadores. Un grupo de autores de CTRI junto con colegas del Centro para el Estudio de la resistencia del huésped en la Universidad McGill (Montreal, Canadá) y el Instituto Real de Estocolmo llevó a cabo la primera proyección genómico en ratones heredar la gravedad de la enfermedad causada por la administración intravenosa de altas dosis de la cepa M. Tuberculosis H37Rv. Como se tomaron líneas parentales con una sensibilidad frente a la tuberculosis línea A / Sn (resistente) y I / St (sensible). Embrague sensibilidad significativa se encontró en las mujeres con al menos tres loci diferentes situado en los cromosomas 3, 9 y 17. Más recientemente acoplamiento con loci en la porción proximal del cromosoma 9 y parte central 17 cromosomas y se ha demostrado que los varones. La adhesión más fuerte a la sensibilidad encontró locus del cromosoma 9. Otro grupo de investigadores en los Estados Unidos llevó a cabo una proyección del genoma del ratón para determinar la naturaleza de la herencia de la susceptibilidad rasgo cepa M. Erdman tuberculosa. La combinación de ratón cepas C57BL / 6J (resistente en su modelo) y C3HeB / FeJ (sensible) en el análisis de los híbridos F2. Y luego locus descendientes BC1 fue mapeado en el cromosoma 1. La gravedad central que controla de la enfermedad. Después de la asignación inicial se logró más precisa locus localización utilizando el análisis de recombinación y su influencia en el carácter fenotípico importante tales como la gravedad de las lesiones de tejido granulomatoso pulmonares, se encontró en ratones retrocruzas (generación BC3), es decir Después de que la diversidad genética entre los animales estudiados se redujo significativamente a través de técnicas genéticas. Es importante tener en cuenta que el locus de mapeo. Fueron designados SST1 (susceptibilidad a la tuberculosis 1), aunque localizado en el cromosoma 1, ciertamente no coincide con el NRAMP1 locus. Esto se evidencia por tanto su localización en un cromosoma, y el hecho de que los ratones C57BL / 6 son alelo sensible de un gen de BCG NRAMP1, pero alelo de resistencia a M tuberculosis locus sst1.

Publicado en los últimos años, los datos sobre la presencia de loci en el genoma del ratón, que afectan fundamentalmente el carácter del curso del proceso de la tuberculosis, nos permiten esperar un progreso significativo en esta área y en el análisis de la susceptibilidad genética en humanos. Es probable que un progreso increíblemente rápido en el análisis genómico haga que la transición de la genética de la tuberculosis de ratón a la genética de la tuberculosis humana sea muy rápida, ya que prácticamente se descifra la secuencia completa del genoma de humanos y ratones.

Interacción de macrófago-micobacteria

Los macrófagos desempeñan un papel extremadamente importante en la protección contra la infección de tuberculosis tanto en la fase de reconocimiento del antígeno como en la eliminación de micobacterias.

Después de la penetración de micobacterias en los pulmones, la situación puede desarrollarse de acuerdo con cuatro esquemas principales:

• la reacción primaria del huésped puede ser suficiente para eliminar completamente todas las micobacterias, eliminando así la posibilidad de tuberculosis;
• en el caso del crecimiento rápido y la multiplicación de microorganismos, se desarrolla una enfermedad conocida como tuberculosis primaria;
• con infección latente, la enfermedad no se desarrolla, pero las micobacterias persisten en el cuerpo en el llamado estado de reposo, y su presencia se manifiesta solo como una reacción positiva de la piel a la tuberculina;
• en algunos casos, las micobacterias pueden pasar de un estado de reposo a una fase de crecimiento, y la infección latente es reemplazada por la reactivación de la tuberculosis.

La primera línea de defensa contra la infección después de mycobacterium alcanzó caminos respiratorias inferiores son los macrófagos alveolares. Estas células pueden suprimir directamente el crecimiento de bacterias, fagocitándolas. Y también para participar en una amplia gama de respuestas celulares buena inmunidad tuberculosis - a través de la presentación de antígeno, la estimulación de la acumulación de linfocitos T en la inflamación etc. Es importante señalar que los mecanismos específicos de la unión de las cepas virulentas y no virulentas de Mycobacterium relativamente con fagocitos pueden variar ..

Hay pruebas suficientes de que el proceso de formación de una vacuola o fagosoma M. Tuberculosis al interactuar con el accesorio mediada fagocito mononuclear de un microorganismo para complementar receptor (CR1, CR3, CR4). Receptores de manosa u otros receptores de la superficie celular. La interacción entre los receptores de manosa de células fagocíticas y mediada por Mycobacterium, al parecer la glicoproteína de la pared celular de micobacterias - lipoarabinomannanom.

Las citoquinas T-helper de tipo 2 - prostaglandina E2 e IL-4 - estimular la expresión de CR y MR, y IFN-γ, por el contrario, inhibe la expresión y función de estos receptores, lo que conduce a una disminución de la adherencia de micobacterias a los macrófagos. Los datos sobre la participación en la unión de bacterias a las células receptoras para las proteínas del agente tensioactivo también continúan acumulándose.

El papel de la molécula CD14 (marcador de fagocitos) se demostró en el modelo de interacción de micobacterias con fagocitos de tejido cerebral residentes en microglia. Se ha establecido que los anticuerpos contra CD14 previenen la infección de células microgliales con la cepa de laboratorio virulenta H37Rv. Desde molécula CD14 no penetra a través de la membrana celular y por lo tanto no entra en contacto directamente con el citoplasma, es incapaz de transmitir la señal inducida lipoproteínas por sí solos, pero requiere correceptor para la activación de vías de señalización intracelular. Los candidatos más probables para tales correceptores son representantes de la familia de receptores tipo Toll. Las lipoproteínas de microorganismos a través de la activación de estos receptores por un lado pueden potenciar los mecanismos de defensa del huésped, por otro lado - a través de la inducción de la apoptosis de plomo a daño tisular. Al mismo tiempo, la apoptosis puede inhibir la respuesta inmune al eliminar las células que participan en las respuestas inmunes, lo que reduce el daño a los tejidos.

Además de lo anterior, parece probable que los llamados receptores captadores jueguen un papel importante en el proceso de unir micobacterias a células fagocíticas. Que se encuentran en la superficie de los macrófagos y tienen afinidad por varios ligandos.

El destino de M. Tuberculosis después de la fagocitosis es la supresión de su crecimiento por los macrófagos. Después de ingresar al fagosoma, las bacterias patógenas se ven afectadas por una serie de factores destinados a su destrucción. Dichos factores incluyen la fusión del fagosoma con los lisosomas, la síntesis de radicales de oxígeno reactivos y la síntesis de radicales de nitrógeno reactivos, en particular óxido nítrico. La muerte de la micobacteria dentro del macrófago puede ocurrir a través de varios mecanismos como resultado de interacciones complejas, mediadas por citoquinas, entre linfocitos y fagocitos. Es posible que la capacidad de las micobacterias para evitar los efectos tóxicos de los radicales reactivos de oxígeno y nitrógeno sea un paso clave en la transición a la etapa latente de la infección. Capacidad de los macrófagos para inhibir el crecimiento de M. Tuberculosis depende significativamente de la etapa de activación de las células (al menos parcialmente) y el equilibrio de citoquinas (factor de crecimiento principalmente probablemente derivado de plaquetas alfa (TGF-α) y IFN-γ).

Un componente importante del mecanismo de actividad antimicobacteriana de los macrófagos es, aparentemente, la apoptosis (muerte celular programada). En el modelo de cultivo M.bovis BCG en monocitos se demostró que la apoptosis (pero no la necrosis) de los macrófagos se acompaña de una disminución de la viabilidad de las micobacterias fagocíticas.

El papel de los linfocitos T en la inmunidad antituberculosa

Se sabe que los linfocitos T son el principal componente de la inmunidad adquirida en los casos de infección tuberculosa. La inmunización de animales experimentales con antígenos micobacterianos, así como el curso de la infección tuberculosa, va acompañada de la generación de linfocitos CD4 ⁺ y CD8 ⁺ específicos del antígeno .

La deficiencia de linfocitos CD4 y en un grado menor CD8, observada en KO genes ratones para CD4, CD8, MHCII, MHCI, así como la introducción de anticuerpos específicos para antígenos CD4 o CD8, conduce a una reducción significativa en la resistencia de los ratones a la infección por M. Tuberculosis. Se sabe que en pacientes con SIDA, que se caracterizan por la deficiencia de linfocitos de CD4 ⁺, tenga en cuenta la extremadamente alta chuvstvitelnostα a la tuberculosis. La contribución relativa de linfocitos de CD4 ⁺ y de CD8 ⁺ en la respuesta inmune protectora puede variar en diferentes etapas de la infección. Por lo tanto, granuloma de pulmón en ratones infectados con M. BovisBCG, en las primeras etapas de la infección (2-3 semanas) predominan los linfocitos T CD4 ⁺. Y en etapas posteriores aumenta el recuento de linfocitos CD8 ⁺. Cuando la transferencia adoptiva de linfocitos CD8 ⁺, especialmente su subpoblación de CD44 ^hl, protektnvnoy poseen alta actividad. Además de los linfocitos CD4 ⁺ y CD8 ⁺, otras subpoblaciones de linfocitos, los linfocitos particularmente delta gamma y CD4 ⁺ CD8 ⁺, no polimórfica restringida por MHC de clase CD1. También, aparentemente, contribuyen a la inmunidad protectora contra la infección de tuberculosis. Los mecanismos de acción de los linfocitos T efectoras se reducen principalmente ya sea para la producción de factores solubles (citocinas, quimiocinas) o a la citotoxicidad. En las infecciones micobacterianas se produce la formación preferencial de T1, que se caracteriza por la producción de citocinas IFN-γ y TNF-α. Ambas citoquinas pueden estimular la actividad antimicobacteriana macrófagos que. En primer lugar, y se debe el efecto protector de los linfocitos CD4. Además, IFN-γ es capaz de suprimir la severidad de las reacciones inflamatorias en los pulmones y por lo tanto reducir la gravedad de la infección por TB. Se requiere TNF-α por granulomoobrazovaniya, macrófagos y linfocitos de cooperación completos y tejido patrocinio de cambios necróticos. Junto con el efecto protector, TNF-α tiene un efecto "patológico". Sus productos pueden provocar fiebre, pérdida de peso y el daño tisular - síntomas asociados con la infección por TB. Los linfocitos T no son la única fuente de TNF-α. Sus principales productores son los macrófagos. El efecto de TNF-α se determina en gran medida por el nivel de producción de otras citoquinas de tipo 1 y 2 en la inflamación. Las condiciones preferidas de la producción de citoquinas y la ausencia de tipo 1 la producción de citoquinas por tipo 2 TNF-α tiene un efecto protector, y para la salida simultánea de tipo 1 y 2 citoquinas - destructivo. Dado que, como se ha indicado anteriormente, preferiblemente Mycobacteria estimular los linfocitos T1 durante la infección micobacteriana por lo general no se acompaña de un aumento de la producción de IL-4 e IL-5. Al mismo tiempo, con formas graves de la infección, así como sus etapas posteriores puede ser aumento local y sistémica en la producción de IL-4 e IL-5. Es el aumento de la producción de citocinas de tipo 2 causan curso más grave de la infección o su consecuencia, no está claro.

La citotoxicidad contra células diana infectadas tienen células CD8 ⁺, así como los linfocitos "no clásicos" CD8 ⁺, moléculas restringido por sobre CDlb, los linfocitos, CD4 ⁺ CD8 ⁺, linfocitos son CD4 ⁺. Valor citotoxicidad patrocinio con tuberculosis indica disminuir la actividad citotóxica de los linfocitos CD8 ⁺ y el contenido perforina en pacientes con TB cuando se compara con los donantes sanos. Es esencial para responder a la pregunta de cómo la lisis de las células diana infectadas puede influir en el curso de la infección si conduce a una disminución en la tasa de reproducción de las micobacterias, que son parásitos intracelulares, o por el contrario, contribuyen a la salida de los macrófagos micobacterias infectados y la infección de todas las células nuevas. Los datos de S. Stronger (1997). Parece ser capaz de contribuir a la comprensión de este problema. Los autores lo han demostrado. Que en los linfocitos citotóxicos hay moléculas de granulinasa, que tiene un efecto bactericida sobre las micobacterias. Para penetrar la granulosina en las células infectadas, es necesaria la secreción de linfocitos por las proteínas que forman poros en la membrana de las células diana. Por lo tanto, los datos de la destrucción inmediata de micobacterias (macrófagos) se obtienen primero por el linfocito T-E, y por lo tanto la posibilidad de la participación directa de los linfocitos T en patrocinio durante las infecciones micobacterianas.

Regulación de la respuesta inmune de células T

Respuesta de los linfocitos T y la producción de citocinas efectoras regulados por citoquinas producidas por las células presentadoras de antígeno, incluyendo macrófagos infectados. IL-12 desplaza la diferenciación de los linfocitos T hacia la formación de células Thl y estimula la producción de IFN-γ. La infección de ratón IL-12 ^% de M. Bovis BCG conduce a un desarrollo progresivo de la infección, aumento de la difusión de micobacterias y se acompaña de granulomoobrazovaniya falta en los pulmones. En ratones, IL-12p40 ^% infectados con M. Tuberculosis, observó el crecimiento incontrolado de las micobacterias, relacionados con la violación de tanto la resistencia natural y la inmunidad adquirida, y se debe a una reducción significativa en la producción de citoquinas pro-inflamatorias IFN-gamma y TNF-beta. Por el contrario, el tratamiento de ratones con IL-12 recombinante seguido por la infección con M. Tuberculosis Erdmann conduce a aumentar su resistencia a la infección.

IL-10 es una citocina reguladora que estimula el desarrollo de reacciones de inmunidad humoral y suprime muchas reacciones de inmunidad celular. Se cree que la influencia de la IL-10 sobre la respuesta de células T puede estar mediado por su acción sobre los macrófagos: presentación IL-10 inhibe por el antígeno macrófagos e inhibe la síntesis de macrófago de citoquina TNF-α proinflamatorias, IL-1, IL-6, IL-8 e IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 también tiene un efecto anti-apoptótico. Tal gama de acciones, al parecer, es determinar un efecto significativo de IL-10 de la intensidad de una buena inmunidad tuberculosis, pero los datos sobre la dependencia de la inmunidad protectora por la producción de IL-10 es extremadamente contradictorios.

TGF-β es un factor único de supresión de la inmunidad celular. El nivel de su producción se correlaciona con la gravedad de la tuberculosis, y el tratamiento de ratones infectados con M. Tuberculosis, los anticuerpos anti-TGF-beta o TGF-β inhibidores corrige naturales disminución de la respuesta de células T.

Debe observarse que el papel efector de los linfocitos T no se limita a la producción de citocinas y a la citotoxicidad celular. Otros procesos que se producen durante el establecimiento del contacto directo de linfocitos-macrófagos, así como la producción de quimiocinas por linfocitos T, pueden contribuir significativamente al desarrollo de reacciones inflamatorias locales. Estos últimos, a su vez, se deben no solo a la respuesta de los macrófagos y los linfocitos T. Los neutrófilos, los eosinófilos, los fibroblastos, las células epiteliales y otras pueden ser participantes activos en los procesos que ocurren en los pulmones en los casos de infección tuberculosa.

Los estudios morfológicos del proceso de formación de gránulos, así como los resultados de determinar la dinámica de la formación de una respuesta específica de células T, nos permiten, en nuestra opinión, identificar varias etapas de interacción de micobacterias con un macroorganismo. El primero se caracteriza por una multiplicación progresiva de micobacterias en ausencia de una respuesta específica de linfocitos T y dura alrededor de 2-3 semanas. El segundo ocurre después de la formación de linfocitos T maduros y se caracteriza por la estabilización del crecimiento de micobacterias. Como regla, después de esto viene la etapa de descompensación, coincidiendo en el tiempo con la desestructuración de las formaciones linfoides y la aparición de cambios necróticos en los pulmones. El efecto de la vacuna puede deberse a una reducción en la primera fase de la respuesta.