Patogénesis del lupus eritematoso sistémico

Una característica distintiva de la patogénesis del lupus eritematoso sistémico - trastornos de la regulación inmune, acompañada de una pérdida de la tolerancia inmunológica a antígenos propios y el desarrollo de una respuesta autoinmune con anticuerpos amplios produktsirovaniem espectro principalmente a la cromatina (el nucleosoma) y sus componentes individuales, con el ADN y las histonas nativo.

La base de trastornos autoinmunes en el lupus eritematoso sistémico, son dos procesos interconectados: activación policlonal de los linfocitos B en la fase temprana de la enfermedad y la estimulación dependiente de T específica de antígeno de la síntesis de autoanticuerpos. En pacientes con lupus eritematoso sistémico, se observa un aumento en el número de células B, que se correlaciona con la presencia de hipergammaglobulinemia; proliferación específica de antígeno o defecto congénito de sus subtipos específicos, sintetizando autoanticuerpos órgano-específicos; disminución en el número de asesinos naturales y células T supresoras; un aumento en la población de células T CD4 ⁴ (ayudantes); violación de las funciones de señalización de las células inmunes; hiperproducción de Th2-citocinas (IL-4, IL-6, IL-10); aumento del microquimerismo fetal.

Se encontró que la activación y diferenciación de células B regula estimulador de linfocitos B (B-lymphcyte Estimulador - BLyS). Se cree que la interacción entre el receptor respectivo y BlyS pertenece a la superfamilia (TNF), juega un papel importante en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico, como se demuestra en el experimento (en ratones transgénicos que sobreexpresan BlyS desarrollan síndrome similar al lupus que se asemeja a lupus eritematoso sistémico en humanos).

El principal eslabón en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico está determinado genéticamente o inducido por defectos de apoptosis (muerte celular programada). La interrupción de la eliminación de las células apoptóticas (a menudo con antígenos nucleares expresados en su superficie) y sus fragmentos determina la acumulación de antígenos celulares en la sangre y los tejidos diana, lo que facilita el inicio de una respuesta inmune.

El desarrollo de muchos síntomas de lupus eritematoso sistémico se asocia con daño tisular causado por la formación de anticuerpos y la formación de complejos inmunes.

En el daño renal, los complejos inmunes contienen antígenos nucleares (incluido el ADN), anticuerpos antinucleares que se unen al complemento (IgG1, IgG3) y AT a ADN. Estos complejos se forman en el lecho vascular o se forman in situ, donde los anticuerpos se unen a antígenos nucleares asociados con componentes glomerulares o antígenos glomerulares nativos. Los complejos inmunes, que forman depósitos en el mesangio o la capa subendotelial de la membrana basal, activan el sistema del complemento, lo que conduce a la generación de factores quimiotácticos y a la migración de leucocitos y células mononucleares. Estas células fagocitan complejos inmunes y liberan mediadores (citocinas y activadores de la coagulación sanguínea) que apoyan la inflamación glomerular. Un proceso inflamatorio crónico puede conducir al desarrollo de esclerosis y a una reducción de la función renal.

Con la nefropatía membranosa, se forman depósitos en la capa subepitelial y el complemento se activa en la región separada de las células circulantes en la sangre por la membrana basal. La proteinuria en estos pacientes se desarrolla como resultado del daño a las células epiteliales, en lugar de la inflamación activa.

Los complejos inmunes se detectaron también cuando inmunofluorescencia o microscopía electrónica en la unión de la piel dermo-epidérmica, el plexo coroideo, y otros. En el desarrollo de vasculitis, trombocitopenia, leucopenia, anemia, daño cerebral orgánico pueden jugar el papel de los anticuerpos a varios antígenos en la superficie de células (leucocitos, eritrocitos, trombocitos, células neuronales, etc.).

Inflamación inmune sistémica en el lupus eritematoso sistémico también puede estar asociada con tsitokinzavisimym (IL-1 y TNF-a) daño endotelial, la activación de los leucocitos y el sistema del complemento, que es de gran importancia en los órganos afectados no están disponibles para complejos inmunes, por ejemplo, CNS.

Los últimos años se caracterizan por una mayor atención a otro grupo de autoanticuerpos: anticuerpos antifosfolípidos, así como anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos. Estos últimos se consideran como uno de los mecanismos potenciales de daño tisular junto con anticuerpos contra el ADN. Reaccionan con diversas enzimas citoplásmicas, principalmente con proteinasa y mieloperoxidasa. Al interactuar con este último, aumenta la desgranulación de neutrófilos, lo que lleva a daño a las células endoteliales, la producción de óxido nítrico. Los complejos inmunes, que se fijan en los tejidos, provocan la activación del sistema del complemento, la migración de neutrófilos, promueven la liberación de cininas, prostaglandinas y otras sustancias que dañan los tejidos. Estos procesos, a su vez, conduce a una variedad de trastornos de la hemostasis, el desarrollo de la coagulación intravascular diseminada, trombocitopenia inmune, síndrome microthrombogenesis múltiple, que es característica de lupus eritematoso sistémico.

Los pacientes con lupus eritematoso sistémico aumento de la frecuencia de linfocitos de sangre apoptosis espontánea combinadas con capacidad reducida para reparar y más altos niveles de fondo de defectos en defectos de ADN y de tipo ADN pueden llegar a ser resistentes a la señal de apoptosis; con inseguridad energética (células vaciadas de ATP), la apoptosis pasa a necrosis. Se demostró que el inhibidor de topoisomerasa (etopósido) induce rupturas de ADN de doble cadena en linfocitos humanos no estimulados, lo que desencadena el mecanismo de la apoptosis de linfocitos.

Clínicamente, la forma predominantemente discoide de la piel (limitada, diseminada) y sistémica (aguda, subaguda, rara vez crónica), que afecta principalmente a los órganos internos, y los cambios en la piel no siempre se observan. Entre ellos, formas de transición son posibles.

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Lupus eritematoso discoide

Los principales síntomas de la enfermedad son eritema, hiperqueratosis folicular y atrofia cutánea. Ubicación preferida: una persona donde los brotes en sus contornos a menudo se parecen a una "mariposa". Especies clínicas: la centrífuga eritema, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, seborreica, verrugoso, papilomatosa, diskhromicheskaya, pigmento, hemorrágico, tumor, tuberculoide. B.M. Pashkov et al. (1970) identificaron tres formas de lupus eritematoso en la mucosa oral: típica, exudativa-hiperémica y erosiva-ulcerativa.

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Pathomorfología del lupus eritematoso discoide

Las principales características histológicas de lupus eritematoso discoide son hiperqueratosis, atrofia capa de Malpighi, degeneración hidrópica de las células de la capa basal, edema con vasodilatación, a veces la extravasación de eritrocitos dermis superior y la presencia de centros de coordinación, predominantemente linfocitos, infiltrarse, que se localizan principalmente alrededor de los apéndices de la piel. Cabe señalar que la existencia de todas estas características no siempre es posible, por otra parte, el aumento de cualquiera de ellos conduce a la aparición de variedades clínicas de algún tipo de lupus.

En el período agudo de la enfermedad hay un edema agudo de la dermis, una expansión de la sangre y de los vasos linfáticos que forman los llamados lagos linfáticos. Las paredes de los capilares son edematicas, a veces pueden revelar fibrina, extravasadas de eritrocitos, a veces significativas, son posibles. Infiltrados inflamatorios y carácter principalmente linfohistiocitario con una mezcla de granulocitos neutrófilos, que se encuentra tanto perivascular y perifolicular menudo penetrar en la vaina epitelial del cabello. Esto es seguido por vacuolización de las células basales, y las glándulas sebáceas, el colágeno y las fibras elásticas en los infiltrados de tierra generalmente son destruidos. Los cambios en la epidermis de naturaleza secundaria y en las etapas iniciales no son particularmente pronunciados; solo hay una pequeña hiper y paraqueratosis. Los cambios edematosos en la forma de vacuolización de las células de la capa basal, por el contrario, se expresan de manera significativa y son el signo pronóstico de esta enfermedad, incluso en las etapas iniciales del proceso.

En las etapas crónicas del lupus eritematoso discoide, los cambios son más pronunciados y típicos. La hinchazón de la dermis disminuye; Los infiltrados, preservando la ubicación perpvascular y perifolicular, consisten principalmente en linfocitos. Entre los cuales se encuentran plasmocitos. Los folículos pilosos son atróficos, no tienen pelo, en su lugar hay masas córneas. Las paredes de los capilares están engrosadas, homogeneizadas. CHEC-positivo. Fibras de colágeno en el campo de los infiltrados también. Como en la forma aguda, se destruyen las fibras plásticas con fenómenos de condensación en las regiones subepidérmicas. En la epidermis - hiperqueratosis con la presencia de tapones córneos en los rebajes y las bocas de los folículos pilosos (hiperqueratosis folicular), así como inflamación y vacuolización de las células de la capa basal que patognomónicos de la enfermedad. La capa de Malpighian puede ser de diferente espesor, pero en su mayor parte se adelgaza con el alisamiento de las excrecencias epidérmicas. La mayoría de las células epidérmicas se ven edematosas con núcleos teñidos pálidos; como regla, hiperqueratosis marcadamente expresada, con formas verrugosas - papilomatosis. A menudo dos tipos de cuerpos coloidales o hialinos (Bull de Civatte) redonda u ovalada, eosinofílica, un diámetro de 10 micras. Tau primer tipo están formadas por cambios degenerativos de las células epidérmicas se encuentran en su capa basal cuenco o la dermis de la papila del segundo ternero tipo ocurrir cuando se cambia de la membrana basal. Ambos tipos de gel hialino CHIC-positivo, resistente a la diastasa, dan una reacción de inmunofluorescencia directa, contienen IgG, IgM, IgA, complemento y fibrina.

Variedades discoide lupus eritematoso dependen de la gravedad de un rasgo de una enfermedad particular. Así, en eritematosas brotes más frecuentes degeneración hidrópica de las células de la capa basal y edema dérmico, hemorragia dar hemorrágica carácter focos, la aparición en la dermis superior de una gran cantidad de resultado melanina en la incontinencia que afectaba a las células epiteliales basales causa la pigmentación, etc.

Cuando la forma tumoral es histológicamente, se encuentra hiperqueratosis con paraqueratosis focal y tapones córneos en los estuarios ensanchados de los folículos capilares. La capa de Malpighian es atrófica, en células basales - distrofia vacuolar. En la dermis - un pronunciado edema y telangiectasia, infiltrados linfocíticos densos, focos localizados en el espesor de la dermis y el tejido subcutáneo. En este infiltrado denso, siempre hay llamados centros reactivos que se asemejan a estructuras de ganglios linfáticos, que consisten en células con grandes núcleos de cromatina pobres. En estos centros puede haber células gigantes y figuras de mitosis. Infiltrarse con los fenómenos del epidermotropismo invade las estructuras foliculares. La membrana basal está engrosada, la red elástica está diluida. Con la inmunofluorescencia directa en la zona de la membrana basal, se determinan los depósitos de IgG, IgM. Componentes C3 y C1q del complemento.

Cambios epidérmicos en forma lupus eritematoso discoide deben differenpirovat de las de liquen plano, especialmente pronunciada vacuolar distrofia capa banal de la epidermis y está formada ampolla subepidérmica. En estos casos, se debe prestar atención a los cambios característicos de la epidermis en el liquen plano, excrecencias epidérmicas en el que toman la forma de "diente de sierra". Los cambios en la dermis pueden parecerse a los linfocitos Mordechai Spiegler-Fendt y la infiltración linfocítica Esnera-Kanofa. Sin embargo, con la infiltración linfocítica y limfotsitomy infiltran ninguna tendencia colocado alrededor de los folículos del pelo, además, en estas enfermedades en las células inmaduras frecuentes infiltrado, mientras que limfotsitomy Mordechai Spiegler-Fendt entre linfocitos muchos histiocitos, a veces en el infiltrado encontrado centros brillantes se asemejan a centros germenativnye de linfa folículos. Cuando la infiltración linfoide Esnera-Kanofa dérmica infiltrado es diferente de tales en las primeras etapas de lupus. En estos casos el diferencial microscopía de inmunofluorescencia diagnóstico se utiliza para detectar inmunoglobulinas y que circula prueba de detección de Le-células.

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Lupus eritematoso diseminado

El lupus eritematoso diseminado se caracteriza por lesiones múltiples, similares a las de la forma discoide. Con mayor frecuencia que en el caso de la forma discoide, se revelan signos de afectación de órganos internos, existe una alta probabilidad de desarrollo del proceso sistémico.

Patomorfología

Los cambios son mucho más pronunciados que en la forma discoide. Especialmente vyyavlyayuteya bruscamente atrofia epidérmica, degeneración vacuolar de las células de la capa basal y edema dérmico, que en algunos casos conduce a la formación de grietas e incluso formación de ampollas subepidérmicas. El infiltrado inflamatorio tiene un carácter difuso, su composición es similar a la de la forma discoide crónica. Cambios fibrinoides más significativos en las fibras de colágeno.

Histogénesis

Estudio inmunohistoquímico de infiltración linfocítica con lupus eritematoso discoide con anticuerpos monoclonales reveló que la mayoría de los pacientes son macrófagos epidérmicas OKT6-positivas y linfocitos T activados HLA-DP-positivos. Básicamente -populyatsii detectar los linfocitos T CD4 +, se detectaron células CD8 + principalmente en la epidermis en la zona de los queratinocitos basales dañados. Señala el papel de los factores genéticos en la patogénesis del lupus eritematoso discoide. Por lo tanto, V. Voigtlander et al. (1984) encontraron que en las formas familiares de esta enfermedad, se detectó una deficiencia de C4 tanto en pacientes como en parientes sanos.

Lupus Eritematoso Profundo

El lupus eritematoso profundo (paniculitis del lupus sinusal) es raro, no tiende a la transición a una forma sistémica. Clínicamente se caracteriza por la presencia de una o varias formaciones densas y densas, la piel sobre la cual no se altera o el color cianótico está estancado. Los focos se encuentran principalmente en la región de los hombros, las mejillas, la frente, las nalgas, hay un largo tiempo, la calcificación es posible. Después de la regresión, la atrofia profunda de la piel permanece. Por lo general, simultáneamente detectan focos típicos de lupus eritematoso discoide. Se desarrolla principalmente en adultos, pero también puede ocurrir en niños.

Patomorfología

Epidermis generalmente sin cambios, en la capa papilar de la dermis, pequeños infiltrados linfohistiocitarios perivasculares. En algunas áreas, los lóbulos grasos son casi completamente necróticos, se observa homogeneización e hialinosis de las fibras del colágeno estromal. En él, además, hay focos de transformación mucoide y infiltrados linfohistiocíticos focales densos, entre los que se encuentran un gran número de células plasmáticas, a veces granulocitos eosinófilos. Las áreas identificadas que consisten en los restos de células necróticas. Los vasos están infiltrados por linfocitos e histiocitos, arteriolas individuales con los fenómenos de necrosis fibrinoide. El método de inmunofluorescencia directa reveló depósitos de los componentes del complemento IgG y C3 en la zona de la membrana basal de la epidermis y el epitelio folicular.

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Lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico - enfermedad procedimiento duro que afecta a diversos órganos y sistemas internos (lupus nefritis, Poliserositis, artritis y otros.). Cambios en la piel polimórficas: tipo eritema centrífuga rozhepodobnoy enrojecimiento de la cara, eritematosas, urticaria, eritemato,, elementos nodulares eritemato-escamosas, moteado. La erupción puede parecerse escarlata, psoriasis, seborrea, toksikodermicheskie, a menudo componente hemorrágico a veces se forman burbujas como en el eritema multiforme exudativo. La capilaritis en la piel de las manos, especialmente en la punta de los dedos, es característica. Hay leucopenia, hipergammaglobulinemia, trombocitopenia, inmunidad celular alterada, células LE, factor antinuclear. Los niños cuyas madres sufrieron el lupus eritematoso sistémico, en el período neonatal puede ser limitada o confluentes placas eritematosas en la cara, rara vez en otras partes del cuerpo, por lo general desaparecen al final del 1er año de vida y discromías salir o cambios en la piel atrófica. Con la edad, estos niños pueden desarrollar lupus eritematoso sistémico.

Patomorfología

En las etapas iniciales del proceso, los cambios en la piel son inespecíficos y leves. Más adelante en los centros más desarrollados de la histología se parece que cuando lupus eritematoso discoide, pero con los cambios más pronunciados en la sustancia de colágeno y suelo de las dermis. La atrofia de la epidermis, hiperqueratosis moderada y degeneración vacuolar de las células de la capa basal, edema partes superiores afilados de la dermis a menudo visto extravasa eritrocitos perivascular linfohistiocitario infiltrados. En los focos marcadamente edematosas y eritematosas están deposición de fibrina en forma de un homogéneos masas eosinofílicas, que se encuentran en la sustancia fundamental, y alrededor de los capilares (fibrinoide). Las masas similares se pueden ubicar más profundamente, entre las fibras de colágeno hinchadas y homogeneizadas. Se observa proliferación difusa de histiocitos y fibroblastos. Para el lupus eritematoso sistémico, es característica la hinchazón mucoide de la sustancia principal de la dermis, las fibras de colágeno y las paredes de los vasos. En el paso fibras de colágeno de hinchamiento mucoides espesan, convirtiéndose basófilo picrofucsin colorante coloreado en amarillo, azul de toluidina - rosa (metacromasia). Posteriormente viene más profunda desorganización del tejido conectivo - hinchazón fibrinoide, que se basa en la destrucción de colágeno y material intercelular, acompañado por incumplimiento repentino de la permeabilidad vascular. Fibra modificada Azan pintado en color rojo, debido a la impregnación de las proteínas del plasma, a veces mezclado con fibrina, que bruscamente argyrophilic y dar expresión a PAS-reacción. Los cambios fibrinoides también pueden ocurrir en las paredes de los vasos. Existen cambios similares en la capa de grasa subcutánea, donde la distrofia mucoide focal se desarrolla con infiltración linfocítica reactiva. Trabéculas, separando los lóbulos del tejido adiposo, engrosado, edematoso, con los fenómenos de cese de fibrinoides. Los cambios en el tejido subcutáneo son similares a los del lupus eritematoso rojo intenso y se denominan "lupus-paniculitis". Pagmonognomichnymi son cambios en los vasos de la piel, que son similares a los de los órganos internos. Algunos investigadores han observado en el lupus eritematoso sistémico vasculitis proliferativa y destructiva con infiltración de la pared vascular por los linfocitos, células plasmáticas e histiocitos, algunos de ellos - el fenómeno de la esclerosis múltiple y picnosis. V.V. Serov et al. (1974) estudiaron los vasos renales por microscopía electrónica, y encontraron cambios significativos en la membrana basal glomerular de los capilares ( "transformación membranosa") asociada con la presencia de depósitos subendoteliales de complejos inmunes. En algunos casos, se observa una imagen histológica de vasculitis leucoclar. Especialmente en focos similares al urticaro. Fenómeno que ocurre a veces atrofia en el lupus eritematoso sistémico son muy similares clínicamente e histológicamente con papulosis maligno Legos atrofia.

Las erupciones ampollares de lupus eritematoso son muy difíciles de diferenciar de diversas dermatosis bullosas, especialmente si el curso del lupus rojo es relativamente tranquilo. La diferenciación de un pemphitoide solo puede basarse en datos de inmunohistoquímica. Por el método de inmunofluorescencia directa, los depósitos de los componentes del complemento IgG y C3 se localizan linealmente en la membrana dermoepidérmica, concretamente en la placa basal, y no en la lámina lúcida. En un estudio inmunoelectrónico, se encontraron depósitos de IgA e IgG cerca de la membrana basal en la zona de fijación de fibrillas, que es característica del lupus eritematoso sistémico.

Histológicamente, la epidermis es atrófica, hiperqueratosis con cornos córneos en la boca de los folículos capilares, vacuolación de las células de la capa basal. La dermis es agudamente edematosa, especialmente en su mitad superior con la formación en estos lugares de ampollas llenas de filamentos de fibrina. Se observan cambios similares cerca de los folículos pilosos atróficos.

Histogénesis

Como se ha mencionado, lupus - una enfermedad autoinmune, en este caso reveló tanto humoral y de células T (un defecto de las células T supresoras) trastornos. Los antígenos pueden servir una variedad de tejidos y células estructuras .: colágeno, ADN, ARN, nucleoproteínas, histonas, cardiolipina, ribosomas, etc. Anticuerpos mayor importancia de diagnóstico contra ADN. Se reveló que la determinación de anticuerpos contra ADN desnaturalizado (ssDNA) - un método altamente sensible, y en contra de DNA nativo (ADNn) - un método más específico, pero menos sensibles patognomónica para SLE. Con menos frecuencia y variabilidad dependiendo de la forma y de la actividad del proceso se identifican anticuerpos frente a pequeñas ribonucleoproteínas nucleares y citoplasmáticas (Ro (SS-A); Sm; LA (SS-B)). La formación de complejos inmunes se depositan en las paredes de los vasos pequeños y para la membrana basal de la epidermis, la inhibición de los linfocitos T, debido principalmente a la activación de T-supresor de las células B, la asociación con otras enfermedades autoinmunes, incluyendo la piel (dermatitis herpetiforme de Duhring, penfigoide), también apoyar el desarrollo de la inflamación en la piel en esta enfermedad sobre la base inmunológica. Además, BS Andrews et al. (1986) encontrado en las lesiones disminución en el número de macrófagos epidérmicas, reducción de la expresión de HLA-DR-antígeno en la superficie de las células epiteliales y la prevalencia entre las células infiltrado de células T cooperadoras, un aumento del número de macrófagos mononucleares con detección ocasional de células B. La razón de la aparición de autoanticuerpos no está establecida. Sobre el papel de la predisposición genética con una posible herencia autosómica dominante sugiere casos familiares, incluyendo el desarrollo de la enfermedad en gemelos, la eritematoso asociación lupus y sus formas individuales con ciertos marcadores genéticos, tales como HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 et al., deficiencia hereditaria de ciertos componentes del complemento, especialmente C2 y C4, la detección de trastornos del sistema inmune en parientes sanos. Se asume el papel de una infección crónica, la aparición de auto-antígenos bajo la influencia de la radiación ultravioleta y otros efectos adversos, productos farmacéuticos (gidrolizina, procainamida, izotiazid, penicilamina, griseofulvina, reserpina, metildopa, anticonceptivos, etc.), la presencia de mutaciones en las células madre de la serie linfoide genéticamente personas predispuestas Se muestra el valor de la alteración del metabolismo de los nucleótidos. Se hace notar en la aparición de trastornos de disfunciones neuroendocrinas, y hipofunción adrenocortical especialmente hyperestrogenia. V.K. Podymov (1983) da el valor insuficiencia básico N-acetiltransferasa y liziloksilazy inhibición. Posiblemente, puede ser uno de los factores que contribuyen al desarrollo del lupus eritematoso sistémico, provocados por drogas. Estilo subaguda lupus eritematoso cutáneo puede fluir síndrome paraneoplásico.