Certican

Certificado tiene un efecto inmunosupresor. Su elemento activo es everolimus, un inhibidor de la actividad de señal proliferativa.

Everolimus posee actividad inmunosupresora, lo que ralentiza la proliferación de células T, que tiene un carácter activado por antígeno, y con él expansión clonal, que se desarrolla bajo la influencia de células IL-T específicas (por ejemplo, como IL-2 con IL-15). La sustancia ralentiza el movimiento de la señal dentro de las células, causando normalmente la proliferación celular, que se desarrolla durante la síntesis de los factores de crecimiento de estas células T con terminaciones adecuadas. Cuando se bloquea la señal especificada bajo la acción de everolimus, la división celular se detiene en la etapa G1 del ciclo celular.

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Indicaciones Sertika

Se utiliza para prevenir el posible rechazo de un corazón o riñón trasplantado en personas con riesgo inmunológico moderado y bajo que se someten a un tratamiento inmunosupresor básico con microemulsión de ciclosporina, así como a GCS.

Forma de liberación

La liberación del componente se realiza en tabletas con un volumen de 0.25, 0.5 y también 0.75 o 1 mg - 10 piezas dentro de la placa celular. En el cuadro - 5, 6, así como 10 o 25 registros.

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Farmacodinámica

A nivel molecular, everolimus forma un paquete con proteína citoplásmica (FKBP-12). Con la ayuda de everolimus, se desarrolla una desaceleración del proceso de fosforilación del objeto de la quinasa-p70 S6, que es estimulado por el factor de crecimiento. Debido a que este proceso está bajo el control del elemento FRAP (llamado m-TOR), esta información permite suponer que un grupo de everolimus-FKVR-12 se sintetiza con el elemento FRAP.

El componente FRAP es la principal proteína reguladora que controla el crecimiento, la proliferación y el metabolismo de las células; El trastorno del trabajo de FRAP se puede explicar deteniendo la actividad del ciclo celular, que es causada por la actividad de everolimus. De esto se deduce que everolimus tiene un principio de influencia diferente al de la ciclosporina. Durante la prueba de modelos preclínicos de alotrasplante, se encontró una eficacia más pronunciada de la combinación de everolimus con ciclosporina en comparación con el uso separado de cada uno de estos elementos.

La actividad de everolimus no se limita a la exposición solo a las células T. La sustancia ralentiza la proliferación celular estimulada por factores de crecimiento, tanto hemopoyéticos como no hemopoyéticos (por ejemplo, células de músculo liso). La proliferación de células musculares lisas ubicadas dentro de los vasos, estimulada por el factor de crecimiento y desencadenada por el daño a las células del endotelio y que conduce a la formación de neointima, es un elemento clave en la patogénesis del desarrollo de rechazo, que tiene una forma crónica.

Las pruebas experimentales revelaron una desaceleración en la formación de neointima en ratas que se sometieron a alotrasplante aórtico.

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Farmacocinética

Absorción

En uso oral, el nivel de Cmax se observa después de 1-2 horas. En humanos, después del trasplante, los valores sanguíneos de everolimus son proporcionales a la dosis en el rango de dosis de 0.25-15 mg. Teniendo en cuenta el nivel de AUC, la biodisponibilidad relativa de los comprimidos de naturaleza dispersable en comparación con el habitual es del 90%.

Los valores de Cmax y AUC de la sustancia disminuyeron, respectivamente, en un 60%, así como en un 16% si se usan con alimentos muy grasos. Para reducir al mínimo la variabilidad de estos indicadores, se recomienda utilizar Certikan con o sin alimentos.

Procesos de distribución.

La proporción de valores de sangre y plasma de everolimus está en el rango de 17-73% y se determina por indicadores en el rango de 5-5000 ng / ml.

En voluntarios y personas con un grado moderado de insuficiencia hepática, la síntesis con proteína intraplasma es de aproximadamente el 74%. En la etapa final, el VSS en personas después del trasplante de riñón, que se mantiene en los procedimientos de apoyo, es de 342 ± 107 l.

Procesos de intercambio.

Everolimus es un sustrato del componente CYP3A4 junto con la P-glicoproteína. Las vías de intercambio clave son la monohidroxilación y la desalquilación. Los principales elementos metabólicos (2 de ellos) se forman durante la hidrólisis de la lactona de forma cíclica. No tienen un efecto inmunosupresor notable. En su mayor parte, everolimus reside dentro del sistema circulatorio.

La excreción

Cuando se usa una dosis única de everolimus radiomarcado en humanos después del trasplante, usando ciclosporina, la mayor parte de su radioactividad (80%) se registró dentro de las heces y solo el 5% se excreta en la orina. El elemento inalterado no se encuentra ni dentro de la orina ni dentro de las heces.

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Dosificación y administración

El medicamento se usa por vía oral, ya sea constantemente con alimentos o constantemente sin él.

Primero, las personas con un riñón o corazón trasplantado deben usar 0.75 mg del medicamento 2 veces al día. Debe iniciar la aplicación lo antes posible después del trasplante. La dosis diaria de medicamentos siempre se divide en 2 usos. Debe tomar medicamentos al mismo tiempo con la microemulsión de ciclosporina.

Puede ser necesario cambiar el régimen de dosificación del fármaco teniendo en cuenta los parámetros plasmáticos obtenidos, la respuesta personal al tratamiento, la tolerabilidad, así como los cambios en el tratamiento farmacológico concomitante y el cuadro clínico. Se permite cambiar el régimen de dosificación con intervalos de 4-5 días.

Personas que representan a la raza Negroid.

La frecuencia de las situaciones con la aparición de rechazo agudo, que se confirmó en una biopsia, es mayor en este grupo de pacientes (en comparación con otros). De acuerdo con la limitada información disponible en la actualidad, los negroids pueden necesitar una mayor porción de Sertikan para obtener un efecto similar al observado en otras personas que toman medicamentos en dosis estándar para adultos. La información actualmente disponible con respecto a la seguridad y eficacia del medicamento no permite la selección de recomendaciones específicas para el uso de everolimus en negroides.

Utilizar para problemas con la actividad hepática.

En individuos con insuficiencia, los valores basales de everolimus dentro de la sangre total deben ser monitoreados de cerca.

En la fase de deficiencia moderada o leve, la dosis del medicamento debe reducirse aproximadamente a la mitad en relación con la dosis promedio en situaciones donde se usa una combinación de 2 de los siguientes indicadores: la bilirrubina es> 34 μmol / L (o> 2 mg / dL); la albúmina es <35 g / l (o <3.5 g / dl); El valor MHO es> 1.3 (alargamiento del PV> 4 segundos). La posterior titulación de la porción se lleva a cabo, teniendo en cuenta la información del monitoreo de medicamentos.

Las personas con deterioro grave no han realizado estudios sobre los efectos del everolimus.

Vigilancia médica.

Se requiere monitorear constantemente el rendimiento de everolimus dentro de la sangre entera. El análisis de los valores de exposición-eficacia, así como la exposición-seguridad permitieron determinar que en personas con valores de C0> 3 ng / ml, la probabilidad de rechazo cardíaco o renal diagnosticado durante la biopsia es mucho más baja que en individuos con valores de C0 <3 x ng / ml Se recomienda que el medicamento everolimus sea de 8 ng / ml como máximo. No se han estudiado indicadores de más de 12 ng / ml. El nivel de everolimus fue detectado por cromatografía.

Es extremadamente importante controlar los valores sanguíneos de everolimus en personas con insuficiencia hepática cuando se combina con inductores o inhibidores potentes del elemento CYP3A4, cuando se cambia a una forma terapéutica diferente o cuando la cantidad de ciclosporina se reduce significativamente.

Los indicadores sanguíneos de everolimus durante la administración de tabletas dispersables son ligeramente más bajos que en el caso de la introducción de tabletas convencionales. Se recomienda ajustar el régimen de dosificación del fármaco, teniendo en cuenta los valores de C0 de everolimus, registrados después de más de 4-5 días desde el momento del ajuste anterior. Debido a que la ciclosporina interactúa con everolimus, el nivel de este último puede disminuir en el caso de una disminución significativa de la ciclosporina (C0 <50 ng / ml).

Régimen de dosificación de ciclosporina para combinación con Certican en humanos después del trasplante de riñón.

La droga está prohibida durante mucho tiempo para usarse en porciones completas con ciclosporina. La reducción de la dosis de ciclosporina en individuos después del trasplante renal, usando Certain, causó una mejora en la actividad renal. Es necesario bajar una porción de ciclosporina inmediatamente después del trasplante. En este caso, los valores residuales recomendados de ciclosporina dentro del plasma sanguíneo después de 12 horas desde el momento de usar el medicamento (observación C0) son:

• para el período hasta el 1er mes - 100-200 ng / ml;
• hasta 2-3 meses - 75-150 ng / ml;
• hasta 4-5 meses - 50-100 ng / ml;
• Hasta 0.5-1 año - 25-50 ng / ml.

Antes de realizar una reducción en la porción de ciclosporina, es necesario confirmar que los valores sanguíneos de equilibrio de suero (C0) son ≥3 ng / ml.

Diagramas de porciones de dosis adecuadas de ciclosporina cuando se administran con Certikan en humanos después del trasplante cardíaco.

Las personas a quienes se les trasplantó el corazón, durante la etapa de apoyo, deben reducir la cantidad de ciclosporina después de 1 mes desde el trasplante, para mejorar el funcionamiento de los riñones. Si se observa una progresión de la disfunción renal, o con valores calculados de creatinina Cl <60 ml por minuto, se debe cambiar el régimen de tratamiento.

Los datos obtenidos en las pruebas clínicas nos permiten establecer que, en el caso del uso de everolimus en este grupo de pacientes, los valores plasmáticos objetivo de la ciclosporina, de acuerdo con las indicaciones de las observaciones C0, deben ser:

• 200-300 ng / ml durante el primer mes después del trasplante;
• 150-250 ng / ml - después de 2 meses;
• 100-200 ng / ml - después de 3-4 meses;
• 75-150 ng / ml - después de 5-6 meses;
• 50-100 ng / ml - después de 7-12 meses.

Antes de reducir la porción de ciclosporina, es necesario averiguar exactamente que el índice sanguíneo de equilibrio de everolimus (C0) es de 3 ng / ml o superior.

En los casos de trasplante cardíaco, hay información limitada con respecto a la dosificación de fármacos con valores de ciclosporina C0 de 50-100 ng / mg, después de 1 año después del trasplante.

Esquemas para el uso de la forma de tabletas de drogas.

Las pastillas se consumen enteras, sin moler; mientras que el medicamento se lava con agua corriente (1 taza).

Utilizar a través de una jeringa oral con una capacidad de 10 ml.

En el caso de la introducción de una forma de tableta dispersable, se permite usar una jeringa oral: el medicamento se coloca dentro de ella. Para preparar una dispersión con un volumen de líquido dentro de la jeringa, se pueden usar 10 ml (esto es su capacidad total) como máximo 1.25 mg del medicamento.

Después de la introducción de la píldora, agregue agua a la jeringa al indicador de 5 ml, después de lo cual esperan 1,5 minutos, agitando un poco la jeringa. Cuando se forma una dispersión, la sustancia se inyecta directamente de la jeringa en la boca. Después de eso, la jeringa se enjuaga, se introduce con 5 ml de agua corriente y se inyecta en la boca. Entonces necesitas beber otros 10-100 ml de agua corriente.

Utilizar a través de un vaso de plástico.

Para uso en forma de comprimido dispersable también se puede utilizar vaso de plástico. Con este método, las tabletas se colocan en una taza, que se vertió previamente en 25 ml de agua ordinaria. Con este volumen de líquido, el indicador de la sustancia medicinal a partir de la cual se realiza la dispersión no puede exceder de 1.5 mg. Se dejan una taza de agua y tabletas durante aproximadamente 120 segundos para formar una dispersión; Antes de tomar, necesita agitar el líquido en la taza para disolver la sustancia. Después de eso, enjuague la taza, vierta otros 25 ml de agua corriente en ella y luego bébala.

Utilizar con un tubo nasogástrico.

Las tabletas dispersables también pueden administrarse a través de una sonda nasogástrica. El medicamento se coloca dentro de una pequeña taza médica, en la que se vierten 10 ml de agua ordinaria. A continuación, espere 1,5 minutos, agitando ligeramente el vaso. Después de eso, la dispersión se recoge dentro de la jeringa ya una velocidad baja (durante 40 segundos) se inyecta a través de un tubo nasogástrico. La jeringa con un vaso se enjuaga 3 veces, tomando 5 ml de agua corriente cada vez, y luego se inyecta a través de la sonda. A continuación, la sonda se lava con 10 ml de líquido. Después de usar el medicamento, la sonda nasogástrica debe sujetarse durante al menos media hora.

Con la introducción y microemulsión de la ciclosporina a través de una sonda nasogástrica, este procedimiento debe realizarse antes de aplicar Sertikan. Estos medicamentos tienen prohibido mezclarse.

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Uso Sertika durante el embarazo

No hay información sobre el uso de Sertikan en mujeres embarazadas.

Durante las pruebas experimentales, se observó la presencia de efectos tóxicos en la reproducción (feto y embriotoxicidad). No hay información sobre si existe un riesgo para el cuerpo humano. Está prohibido usar el medicamento durante el período especificado, excluyendo situaciones en las que el beneficio probable del tratamiento sea más esperado que el riesgo de consecuencias negativas para el feto.

Los pacientes en edad reproductiva necesitan usar anticonceptivos confiables en la etapa activa de la terapia con Certican y durante 2 meses desde el momento de su finalización.

No hay evidencia de que everolimus pueda ser excretado en la leche humana.

En pruebas experimentales, se encontró que el everolimus o sus elementos metabólicos pasan rápidamente a la leche de las ratas. Debido a esto, la lactancia materna está prohibida durante el tratamiento.

Contraindicaciones

Está contraindicado su uso en caso de intolerancia fuerte contra sirolimus con everolimus u otros elementos de drogas.

Se requiere precaución cuando se usa en tales situaciones:

• fallo del hígado en la etapa grave (debido a que no se ha estudiado la eficacia y seguridad de everolimus en personas con trastornos del trabajo hepático, es necesario controlar de cerca sus indicadores de plasma);
• trastornos hereditarios raros: galactosemia, intolerancia severa a la lactosa o malabsorción de glucosa-galactosa;
• Combinación de medicamentos con otros medicamentos que tienen un impacto negativo en el trabajo de los riñones.

Todos los pacientes necesitan monitorear constantemente el trabajo de los riñones. Si se observa un aumento en los niveles de creatinina sérica, es necesario resolver el problema relacionado con los cambios en el esquema de tratamiento inmunosupresor, por ejemplo, para reducir la cantidad de ciclosporina.

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Efectos secundarios Sertika

Entre los efectos secundarios se encuentran:

• Lesiones de naturaleza infecciosa: a menudo infecciones de origen bacteriano, viral o fúngico. A veces se desarrollan lesiones en la herida;
• Trastornos asociados con la función linfática y hematopoyética: la leucopenia es la más común ¹. Muy a menudo hay coagulopatía, y además de esta anemia ¹ con trombocitopenia ¹, TTP o HUS. A veces se produce hemólisis;
• Trastornos endocrinos: a veces se observa hipogonadismo en los hombres (un aumento en los valores de LH y una disminución en los niveles de testosterona);
• Problemas con la función de intercambio: principalmente se desarrolla hiperlipidemia o colesterolemia. La hipertrigliceridemia también es bastante común;
• Violaciones de la actividad vascular: a menudo se observa trombosis venosa, un aumento de la presión arterial o linfocele ³;
• Lesiones de los órganos respiratorios: a menudo se observa neumonía. Además, a veces se puede producir una patología pulmonar intersticial o proteinosis alveolar pulmonar;
• Síntomas de la función digestiva: a menudo vómitos, diarrea, dolor en la zona abdominal, pancreatitis y náuseas;
• Signos asociados con la actividad hepatobiliar: a veces hay hepatitis, ictericia, trastornos de la función hepática y un aumento en los valores de AST con ALT y GGT;
• Anormalidades en el tejido subcutáneo y la epidermis: a menudo se observan acné, angioedema ⁴ y complicaciones en el área de la cicatriz quirúrgica. A veces aparecen erupciones;
• Trastornos de la estructura musculoesquelética: a veces se observa mialgia;
• Lesiones que afectan el tracto urinario: a menudo aparecen infecciones que a menudo afectan los conductos urinarios. A veces hay pielonefritis o necrosis tubular renal;
• otros: el dolor o la hinchazón ocurren a menudo.

^{1 la}  presencia de un efecto dependiente de la dosis; o este efecto se observó con más frecuencia en personas que usaron el medicamento en una dosis de 3 mg por día.

²  en personas con trasplante de corazón.

³  en personas con trasplante renal.

⁴  principalmente en personas que combinan Certikan con un inhibidor de la ECA.

Sobredosis

Durante las pruebas experimentales, se reveló un potencial débil de everolimus en relación con la forma aguda de toxicidad. Cuando se administró por vía oral con una sola administración del medicamento en porciones de 2,000 mg / kg, no hubo muerte o intoxicación grave en ratas con ratones.

La información sobre casos de intoxicación en humanos es extremadamente limitada. Hay un solo mensaje con la ingesta involuntaria de 1,5 mg de un medicamento por parte de un niño de 2 años, pero no se han presentado síntomas negativos. Después de 1 administración oral única en porciones de hasta 25 mg en humanos después del trasplante, se observó una tolerancia normal del fármaco.

Cualquier sobredosis requiere la implementación de procedimientos de apoyo de carácter general.

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Interacciones con otras drogas

El metabolismo de everolimus tiene principalmente una vía intrahepática; También parte del proceso tiene lugar dentro de la pared intestinal utilizando la isoenzima CYP3A4. Al mismo tiempo, la sustancia actúa como un sustrato de la proteína que transporta la glicoproteína P. Por lo tanto, los medicamentos que interactúan con el elemento CYP3A4 o la glicoproteína P pueden afectar la absorción y la eliminación posterior de este componente. Se prohíbe la combinación de Sertikan con inductores o inhibidores potentes del componente CYP3A4. Los agentes inhibidores de la glicoproteína P pueden debilitar el proceso de liberación del componente farmacológico de las células intestinales, así como aumentar sus índices séricos.

Al utilizar el elemento in vitro, everolimus fue una sustancia competitiva que ralentiza la actividad de CYP3A4 con CYP2D6, lo que potencialmente aumenta los valores plasmáticos de los fármacos, cuya excreción se produce con la ayuda de estas enzimas. Debido a esto, es necesario combinar con mucho cuidado los medicamentos con los sustratos de los componentes CYP3A4 y CYP2D6, que tienen un índice de medicamentos estrecho. Todas las pruebas de interacción de tipo in vivo se realizaron sin combinación con ciclosporina.

Ciclosporina, disminuyendo la velocidad de CYP3A4 o P-glicoproteína.

El nivel de biodisponibilidad de everolimus aumenta significativamente cuando se usa junto con ciclosporina. Al probar una porción de 1 vez de la microemulsión de ciclosporina, en voluntarios, aumentó los valores de AUC de everolimus en un 168% (de 46% a 365%), y al mismo tiempo los valores de Cmax - en un 82% (de 25% a 158%) en comparación con la administración exclusivamente Sertikana. En el caso de la corrección del modo discontinuo de ciclosporina, también puede ser necesario un cambio en los valores de dosificación de everolimus.

El valor terapéutico del efecto del fármaco sobre las características farmacocinéticas de la ciclosporina en personas con riñones o corazón trasplantados, utilizando la microemulsión de este último, es mínimo.

Rifampicina, que es un inductor de la actividad del elemento CYP3A4.

Los voluntarios que previamente usaron rifampicina en lotes múltiples, con el uso adicional de Sertikan en dosis de 1 vez, mostraron un aumento de casi tres veces en los valores de Cl de everolimus, así como una disminución en el AUC en un 63% y C max en un 58%. Por lo tanto, para combinar la droga con rifampicina está prohibido.

Las personas que usan sustancias que disminuyen la actividad de la HMG-CoA reductasa deben ser monitoreadas para detectar la aparición de rabdomiólisis y otros signos negativos de acuerdo con las recomendaciones de los medicamentos descritos anteriormente.

Otras posibles interacciones terapéuticas.

Las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las levas, las glándulas, las glándulas, las glándulas, los adelgazantes, los brotes, los brotes, los brotes, los brotes, los brotes, los brotes, los brotes, los brotes, los brotes, los brotes, los brotes, los brotes, los brotes, los brotes. ).

Los elementos que inducen la actividad del CYP3A4 son capaces de mejorar los procesos de intercambio de everolimus y disminuir su nivel sanguíneo (como la hierba de San Juan, anticonvulsivos (fenobarbital con carbamazepina y fenitoína) y medicamentos utilizados en el VIH (nevirapina con efavirenz).

El zumo de pomelo y en sí mismo afecta la actividad de la hemoproteína P450, así como la P-glicoproteína, por lo que se requiere rechazar su ingesta durante el tratamiento con Certican.

La vacunación

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta del cuerpo a las vacunas, por lo que al usar medicamentos, el efecto de la vacunación puede debilitarse. Es necesario rechazar la introducción de vacunas vivas.

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Condiciones de almacenaje

El certificado debe guardarse en un lugar oscuro y seco, protegido de niños pequeños. Valores de temperatura - no más de 25ºC.

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Duracion

Se permite que el certificado se aplique durante los 36 meses posteriores a la venta del medicamento.

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Uso en niños

Hay muy poca información sobre el uso de medicamentos en pediatría, por lo que generalmente no se recomienda para este grupo de pacientes. Aunque hay información limitada sobre la introducción de medicamentos a los niños durante el trasplante de riñón.

Análogos

Los análogos de la droga son los medios de Arava, Mifortik, Xelianz y Baksmun con Moofilet y Zenapax, así como Panimmun, Imusporin, Remikeid e Imufet con Neo-Leum y Lifemun. También en la lista están Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept con Ekvorel y Raptiva con Tizabri.

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