Ribomustina

El clorhidrato de bendamustina es un fármaco anticancerígeno alquilante con actividad alquilante bifuncional.

Indicaciones Ribomustina

• Terapia de primera línea para la leucemia linfocítica crónica (estadios B y C de Binet) cuando la terapia combinada con fludarabina no es apropiada.
• Monoterapia para el linfoma no Hodgkin indolente para la progresión de la enfermedad durante o 6 meses después de rituximab o terapia que contiene rituximab.-Terapia de primera línea en combinación con prednisona para mieloma múltiple (clasificación de Dury-Salmon estadio II con progresión o estadio III) en pacientes mayores 65 años de edad para quienes el trasplante de células madre es inapropiado y que tienen neuropatía clínica en el momento del diagnóstico usando talidomida o bortezomib.

Forma de liberación

1 vial contiene 25 mg o 100 mg de clorhidrato de bendamustina;

Excipiente: manitol (E 421).

Polvo para preparación de concentrado para preparación de solución para perfusión.

Principales propiedades fisicoquímicas: polvo blanco de color microcristalino.

Farmacodinámica

El efecto antineoplásico y citotóxico del clorhidrato de bendamustina se debe principalmente a la formación de enlaces cruzados de moléculas de ADN monocatenarias y bicatenarias debido a la alquilación. Como resultado, se altera la función matricial del ADN y su síntesis.

El efecto antineoplásico del hidrocloruro de bendamustina se ha confirmado en numerosos estudios in vitro en diversas líneas celulares tumorales (cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, cáncer de ovario y diversos tipos de leucemia) e in vivo en diversos modelos experimentales de células glandulares. Tumores, sarcoma, linfoma, leucemia y cáncer de pulmón microcítico).

El perfil de actividad del clorhidrato de bendamustina fue evidente en células tumorales humanas y difirió del de otros agentes alquilantes.

El clorhidrato de bendamustina muestra una resistencia cruzada leve o nula en líneas celulares tumorales humanas con diferentes mecanismos de resistencia, lo que se debe, al menos en parte, a interacciones con el ADN que duran más en comparación con otros agentes alquilantes. Además, los estudios clínicos han encontrado que no existe una resistencia cruzada completa entre bendamustina y antraciclinas o agentes alquilantes o rituximab. Sin embargo, un pequeño número de pa

Farmacocinética

Distribución

La vida media en la fase 1 (t 1/2 ) después de una infusión intravenosa de 30 minutos de bendamustina a una dosis de 120 mg/m 2 de superficie corporal fue de 28,2 min. Después de la infusión intravenosa del fármaco durante 30 minutos, el volumen de distribución central fue de 19,3 L. Después de la administración en bolo del fármaco en equilibrio, el volumen de distribución fue de 15,8-20,5 L.

Más del 95% del principio activo se une a las proteínas del plasma sanguíneo (principalmente albúmina).

Metabolismo

El clorhidrato de bendamustina se metaboliza principalmente en el hígado. La principal vía de excreción del clorhidrato de bendamustina del organismo es su hidrólisis para formar monohidroxi y dihidroxibendamustina. La isoenzima CYP 1A2 del citocromo P450 participa en la formación de N-desmetilbendamustina y el metabolito gamma-hidroxibendamustina en el hígado. Otras vías importantes de bendamustina metabolismo incluyen la unión al glutatión. In vitro, bendamustina no inhibe CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP ZA4.

Excreción

El aclaramiento total medio después de una infusión de 30 minutos del fármaco a 12 sujetos a una dosis de 120 mg/m 2 fue de 639,4 ml/min. Aproximadamente el 20% de la dosis administrada se excretó con la orina dentro de las 24 horas.

La bendamustina inalterada y sus metabolitos se excretan por vía urinaria y se distribuyen en orden decreciente de la siguiente manera: monohidroxibendamustina > bendamustina > dihidroxibendamustina > metabolito oxidado > N-desmetilbendamustina.

Los metabolitos polares se excretan predominantemente con la bilis.

Farmacocinética en la disfunción hepática.

En pacientes con afectación tumoral/orgánica metastásica del 30-70% y una ligera disminución de la función hepática (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dl) en comparación con pacientes con función hepática y renal normal, no se observaron diferencias significativas en los valores: Bendamustina máxima plasmática concentración (C mah ), tiempo para alcanzar la concentración sanguínea máxima (t mah ), área bajo la curva farmacocinética (AUC), vida media de la fase beta (t 1/2β ), volumen de distribución, aclaramiento y excreción.

Farmacocinética en la disfunción renal.

En pacientes con aclaramiento de creatinina > 10 ml/min (incluidos pacientes en diálisis) en comparación con pacientes con función hepática y renal normal, no hubo diferencias significativas en : fase beta (t 1/2β ), volumen de distribución y excreción.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios farmacocinéticos incluyeron pacientes de hasta 84 años. El factor Bic no tiene ningún efecto significativo sobre la farmacocinética del clorhidrato de bendamustina.

Dosificación y administración

Diseñado para ser administrado durante 30-60 min.

La ribomustina se utiliza únicamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antitumoral. Durante el tratamiento con el medicamento, se deben seguir estrictamente las instrucciones de uso.

La supresión de la función de la médula ósea se asocia con una mayor toxicidad hematológica de la quimioterapia. El tratamiento con el medicamento no debe iniciarse si el recuento de leucocitos en sangre periférica <3×109 / L y/o el recuento de plaquetas <75×109 / L (ver sección "Contraindicaciones").

Monoterapia para la leucemia linfocítica crónica.

La ribomustina se administra a una dosis de 100 mg/m 2 los días 1 y 2 del curso; el curso se repite cada 4 semanas.

Monoterapia del linfoma no Hodgkin indolente refractario a rituximab.

La ribomustina se administra a una dosis de 120 mg/m 2 los días 1 y 2 del curso; el curso se repite cada 3 semanas.

Mieloma múltiple

Ribomustina se utiliza a una dosis de 120-150 mg/m 2 el primer y segundo día del curso, a una dosis de 60 mg/m 2 al día desde el primer al cuarto día del curso con prednisolona por vía intravenosa u oral; el curso se repite cada 4 semanas.

El tratamiento con el medicamento debe suspenderse si el recuento de leucocitos en sangre periférica <3×109 / L y/o el recuento de plaquetas <75×109 / L. El tratamiento puede continuarse si el recuento de leucocitos aumenta a >4×109 / L y el recuento de plaquetas >100×109 / L.

La reducción de leucocitos, neutrófilos y plaquetas se observa, por regla general, entre 14 y 20 días, la recuperación, después de 3 a 5 semanas. Durante el tratamiento se recomienda controlar los recuentos sanguíneos (ver sección "Características de uso").

Para la toxicidad no hematológica, la reducción de la dosis debe basarse en el empeoramiento de los criterios generales de toxicidad durante el curso preliminar del tratamiento. Se recomienda reducir la dosis en un 50% en el nivel 3 de los criterios generales de toxicidad y suspender el medicamento en el nivel 4 de los criterios generales de toxicidad.

Si es necesario, la reducción de la dosis debe realizarse individualmente el primer y segundo día del tratamiento.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática.

Según los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con función hepática moderadamente reducida (nivel de bilirrubina sérica <1,2 mg/dl).

Se recomienda una reducción de la dosis del 30 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (nivel de bilirrubina sérica de 1,2 a 3 mg/dl). No hay datos disponibles para su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (nivel de bilirrubina sérica > 3 mg/dL) (ver Contraindicaciones).

Uso en pacientes con insuficiencia renal.

Según los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina > 10 ml/min. Experiencia limitada con el uso en pacientes con insuficiencia renal grave.

Recomendaciones para la preparación de solución para perfusión.

Al preparar la solución, se deben proteger los órganos respiratorios, la piel y las membranas mucosas del personal médico (use guantes y ropa protectora). En caso de contacto con la piel y mucosas es necesario lavarlas con agua y jabón, en caso de contacto con los ojos - enjuagar con solución salina fisiológica. Si es posible, se recomienda utilizar equipo de protección especial desechable con superficie absorbente impermeable. Las mujeres embarazadas no deben diluir los citostáticos.

Para preparar la solución, el contenido de un vial de Ribomustina se disuelve en agua para inyección como se indica a continuación:

• en un vial que contiene 25 mg de clorhidrato de bendamustina, añadir 10 ml de agua para inyección, después de lo cual se agita el vial;
• A un vial que contiene 100 mg de clorhidrato de bendamustina, se le añaden 40 ml de agua para inyección y después se agita el vial.

Inmediatamente después de obtener una solución transparente (generalmente después de 5 a 10 minutos), la dosis total de Ribomustina se diluye con una solución de cloruro de sodio al 0,9% y el volumen final de la solución debe ser de aproximadamente 500 ml.

La ribomustina sólo se puede diluir con una solución de cloruro de sodio al 0,9%; No se deben utilizar otras soluciones inyectables.

Deben observarse las reglas de asepsia.

Niños

Ribomustina no se utiliza en niños debido a la falta de datos sobre la eficacia y seguridad del fármaco.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al clorhidrato de bendamustina y/o manitol; período de lactancia; insuficiencia hepática grave (nivel de bilirrubina > 3,0 mg/dl); ictericia; supresión grave de la médula ósea y cambios marcados en el número de elementos formativos en la sangre (disminución del número de leucocitos hasta <3×109 /L y/o plaquetas <75×109 /L); intervención quirúrgica menos de 30 días antes del tratamiento; infecciones, especialmente aquellas acompañadas de leucopenia; periodo de vacunación contra la fiebre amarilla

Efectos secundarios Ribomustina

Las reacciones adversas más comunes con clorhidrato de bendamustina son reacciones adversas hematológicas (leucopenia, trombocitopenia), toxicidad cutánea (reacciones alérgicas), síntomas constitucionales (fiebre) y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos).

Clas /sistema-ma /organización por MedDRA	Muy a menudo. ≥ 1/10	A menudo ≥ 1/100 a < 1/10	Con poca frecuencia ≥ 1/1000 a < 1/100	Raramente ≥ 1/10.000 a < 1/1.000	Muy raro < 1/10000	Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones	Infección NOS. incluidas infecciones oportunistas (p. Ej., herpes zoster, citomegalovirus, hepatitis B)		neumoquístico neumonía	Septicemia	Neumonía atípica primaria
Una nueva formación de dobro- cualitativo, maligno		Síndrome de lisis tumoral	Síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda
Sistema sanguíneo y linfático.	Leucopenia SAI*, trombocitopenia, linfopenia	Sangrado, anemia, neutropenia	pancitopenia	Fracaso médula ósea	Hemólisis
Sistema inmunitario		Reacciones de hipersensibilidad NOS *		Reacción anafiláctica, reacción anafilactoide.	Choque anafiláctico
Sistema nervioso	Dolor de cabeza	Insomnio, mareo		Somnolencia, afonía	Trastornos del gusto, parestesia, neuropatía sensorial periférica, síndrome anticolinérgico, trastornos neurológicos, ataxia, encefalitis.
Del lado del corazón		Trastornos funcionales cardíacos como palpitaciones, angina de pecho, arritmias.	Derrame pericárdico, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca.		Taquicardia	Fibrilación auricular
Vascular		Hipotensión, hipertensión.		Circunferencia aguda insuficiencia vascular	Flebitis
Sistema respiratorio, tórax y órganos mediastínicos.		Disfunción pulmonar			Fibrosis pulmonar
Trastornos del tracto gastrointestinal	Náuseas, azul follando	Diarrea, estreñimiento, estomatitis.			Esofagitis hemorrágica, hemorragia gastrointestinal.
Piel y tejido subcutáneo.		Alopecia, trastornos de la piel EN EL.		Eritema, dermatitis, prurito, erupción maculopapu-lesional, hiperhidrosis.		Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)*
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.		amenorrea			Esterilidad
Trastornos hepatobiliares						insuficiencia hepática
Trastornos generales, trastornos en el lugar de administración.	Inflamación de las membranas mucosas. debilidad, pirexia.	Dolor, fiebre, deshidratación, anorexia.			Fallo poliorgánico
Pruebas de laboratorio	Disminución de la hemoglobina, aumento de la creatinina y la urea.	Elevación de alanina aminotransferasa/ aspartato-aminotransferasa, fosfatasa alcalina, nivel de bilirrubina, hipopotasemia
Trastornos renales y genitourinarios.						Insuficiencia renal

NOS : no especificado de otra manera.

* terapia combinada con rituximab.

Ha habido informes aislados de urticaria; irritación local y tromboflebitis; necrosis de tejidos blandos después de una administración accidental fuera del vaso; pancitopenia; reactivación del virus de la hepatitis B; Síndrome de lisis tumoral y anafilaxia.

El riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda aumenta en pacientes que reciben agentes alquilantes (incluida bendamustina). La aparición de tumores secundarios puede desarrollarse varios años después de suspender la quimioterapia.

Sobredosis

La dosis máxima tolerada fue de 280 mg/m2 en infusión de ribomustina durante 30 minutos una vez cada 3 semanas.

Los eventos cardíacos de criterios generales para la toxicidad de grado 2 se manifestaron mediante cambios isquémicos en el ECG y se evaluaron como relacionados con la dosis en el límite.

En otro estudio con una infusión de ribomustina de 30 minutos los días 1 y 2 del tratamiento cada tres semanas, la dosis máxima tolerada fue de 180 mg/m 2. La toxicidad limitante de la dosis fue la trombocitopenia de grado 4. La toxicidad cardíaca no fue una toxicidad limitante de la dosis en este régimen de tratamiento.

En caso de sobredosis es posible un aumento de las manifestaciones de reacciones adversas.

Medidas terapéuticas

No hay un antídoto especifico. Para corregir los efectos secundarios hematológicos puede ser necesario el trasplante de médula ósea y la terapia transfusional (plaquetas, masa de glóbulos rojos) o el uso de factores de crecimiento hematológicos. El clorhidrato de bendamustina o sus metabolitos se eliminan de manera insignificante durante la diálisis.

Interacciones con otras drogas

No se han realizado estudios in vivo.

El uso concomitante de ribomustina con agentes mielosupresores puede potenciar el efecto de ribomustina y/o fármacos que afectan a la médula ósea. La administración de cualquier tratamiento que debilite el estado general del paciente o suprima la función de la médula ósea puede aumentar los efectos tóxicos de la ribomustina.

El uso concomitante de ribomustina con ciclosporina o tacrolimus puede provocar una inmunosupresión significativa con riesgo de linfoproliferación.

Los citostáticos pueden disminuir la producción de anticuerpos después de la vacunación con vacunas vivas y aumentar el riesgo de infección, que puede ser mortal. El riesgo aumenta en pacientes con sistemas inmunitarios debilitados como resultado de una enfermedad subyacente.

Bendamustina es metabolizada por la isoenzima CYP 1A2 del citocromo P450 (ver sección Farmacocinética). Por tanto, existe una interacción potencial con inhibidores de CYP 1A2 como fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir y cimetidina.

Condiciones de almacenaje

Conservar en un lugar protegido de la luz a una temperatura que no supere los 25 °С. Mantener fuera del alcance de los niños.

Instrucciones especiales

Mielosupresión

Los pacientes que utilizan bendamustina pueden desarrollar mielosupresión, por lo que es necesario controlar el nivel de leucocitos, plaquetas, hemoglobina y neutrófilos al menos una vez a la semana. El tratamiento con ribomustina se puede continuar si se presentan los siguientes indicadores: leucocitos >4×109 / L y plaquetas >100× 109 / L.

Infecciones

Se han notificado infecciones con resultados graves o mortales con bendamustina, incluidas infecciones bacterianas (neumonía y sepsis) e infecciones causadas por microorganismos oportunistas (infecciones oportunistas), como neumonía por pneumocystis, varicela zoster y citomegalovirus. Después del uso de bendamustina, principalmente en combinación con rituximab u obinutuzumab, se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), incluidos casos mortales.

El tratamiento con clorhidrato de bendamustina puede provocar una linfocitopenia prolongada (< 600/μL) y una reducción de las células T CD4 positivas (células T auxiliares) (< 200/μL) durante al menos 7 a 9 meses después de finalizar el tratamiento. Linfocitopenia y disminución La disminución del número de células T CD4 positivas parece ser más pronunciada cuando se utiliza bendamustina en combinación con rituximab. Los pacientes con leucopenia y recuentos bajos de células T CD4 positivas inducidos por el uso de bendamustina son más susceptibles a desarrollar infecciones (oportunistas). Por lo tanto, se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas de dificultad respiratoria durante el tratamiento. Se debe advertir a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier nuevo signo de infección, incluida fiebre o síntomas respiratorios. Si hay signos de infecciones (oportunistas), se debe considerar la interrupción del tratamiento con hidrocloruro de bendamustina.

Al realizar un diagnóstico diferencial en pacientes con signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que empeoran, se debe evaluar la presencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Si se sospecha leucoencefalopatía multifocal progresiva, se deben realizar las pruebas de diagnóstico apropiadas y se debe suspender bendamustina hasta que se descarte la presencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Reactivación de la hepatitis B

La reactivación de la hepatitis B en pacientes con curso crónico de la enfermedad se produce después del tratamiento con hidrocloruro de bendamustina. En algunos casos se ha observado insuficiencia hepática aguda, incluso con desenlace mortal. Antes de comenzar el tratamiento con hidrocloruro de bendamustina, los pacientes deben someterse a pruebas para detectar infección por VHB. Antes de comenzar el tratamiento, los pacientes con resultados positivos para hepatitis B (incluidos aquellos con enfermedad activa) y los pacientes con resultados positivos para infección por VHB durante el tratamiento deben consultar a un médico (hepatólogo). ). Los portadores del VHB que requieran tratamiento con clorhidrato de bendamustina deben ser monitoreados estrechamente para detectar síntomas de manifestaciones activas de infección por VHB durante todo el tratamiento y varios meses después de finalizar el mismo.

Reacciones de la piel

Se han informado reacciones cutáneas que incluyen erupción cutánea, reacciones cutáneas tóxicas y exantema ampolloso. Se han notificado síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) en asociación con el uso de clorhidrato de bendamustina, a veces con desenlace mortal.

Se han producido algunas reacciones cuando se utilizó clorhidrato de bendamustina en combinación con otros agentes anticancerígenos, por lo que no se puede establecer claramente la relación causal. Las reacciones cutáneas que se han producido pueden progresar con el tratamiento continuado y sus manifestaciones pueden empeorar. Si las reacciones cutáneas progresan, se debe suspender la administración de ribomostina. En caso de reacciones cutáneas graves, cuando se sospeche una relación causal con bendamustina, se debe suspender el uso del medicamento.

Trastornos cardíacos

Durante el tratamiento con hidrocloruro de bendamustina, a los pacientes con enfermedad cardíaca se les deben controlar los niveles de potasio en sangre y utilizar preparaciones de potasio si los niveles de potasio son < 3,5 mmol/l, y se debe realizar una monitorización electrocardiográfica.

Durante el tratamiento con bendamustina se han notificado casos de infarto de miocardio mortal e insuficiencia cardíaca. Los pacientes con enfermedades cardíacas o antecedentes de enfermedades cardíacas deben ser monitoreados de cerca.

Náuseas vómitos

Se deben utilizar medicamentos antieméticos para el tratamiento sintomático de las náuseas y los vómitos.

Síndrome de lisis tumoral

En ensayos clínicos se ha informado sobre el síndrome de lisis tumoral (TLS). Por lo general, ocurre dentro de las 48 h posteriores a la primera dosis del fármaco y, sin tratamiento, puede provocar OPN y la muerte. Antes del tratamiento se utilizan medidas profilácticas como una hidratación adecuada, un control cuidadoso de la química sanguínea (especialmente los niveles de potasio y ácido úrico) y el uso de agentes hipouricemiantes (alopurinol y razburicasa).

Se han notificado varios casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica con el uso concomitante de bendamustina y alopurinol.

Anafilaxia

En los ensayos clínicos se han producido reacciones a la perfusión de bendamustina con frecuencia. Los síntomas solían ser leves e incluían fiebre, escalofríos, prurito y sarpullido. En raras ocasiones se han producido reacciones anafilácticas y anafilactoides graves. Después del primer ciclo de terapia, se debe interrogar a los pacientes sobre sus antecedentes de síntomas característicos de reacciones a la perfusión. Para pacientes con antecedentes de reacciones a la perfusión, se deben considerar medidas para prevenir dichas reacciones, incluido el uso de antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides.

A los pacientes que hayan experimentado reacciones alérgicas de grado III o superiores no se les debe volver a recetar el medicamento.

Cáncer de piel no melanoma

En los ensayos clínicos, se observó un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (basaloma y cáncer de células escamosas) en pacientes que recibían terapia que contenía bendamustina. Se recomiendan exámenes cutáneos periódicos a todos los pacientes, especialmente aquellos con factores de riesgo de cáncer de piel.

Anticoncepción

El clorhidrato de bendamustina tiene efectos teratogénicos y mutagénicos. Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento. Se recomienda a los pacientes masculinos que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al uso del medicamento. Antes del tratamiento con clorhidrato de bendamustina, se recomienda considerar la preservación del esperma debido a la posibilidad de infertilidad irreversible.

Extravasación

Si se produce extravasación, se debe suspender la perfusión inmediatamente. Después de una breve aspiración, se debe retirar la aguja. Se debe enfriar la zona de extravasación; Levante el brazo donde se ha producido la extravasación. El uso de corticoides, así como el tratamiento adyuvante, no produce mejoría significativa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El embarazo

No hay datos suficientes sobre el uso de Ribomustina durante el embarazo. En estudios preclínicos, bendamustina tiene efectos embrio/fetotóxicos, teratogénicos y genotóxicos. A las mujeres embarazadas no se les debe recetar el medicamento, excepto para uso en indicaciones vitales. Se debe informar a la mujer del riesgo potencial para el feto. Se requiere asesoramiento genético si se produce un embarazo durante el tratamiento.

Anticoncepción

Se recomienda utilizar métodos anticonceptivos eficaces antes y durante el tratamiento.

Se recomienda a los pacientes varones que eviten la paternidad durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al uso del fármaco. Debido a la posibilidad de infertilidad irreversible, se recomienda la conservación del esperma antes del tratamiento con clorhidrato de bendamustina.

Amamantamiento

No se sabe si bendamustina pasa a la leche materna, por lo que la administración de hidrocloruro de bendamustina durante la lactancia está contraindicada (ver sección "Contraindicaciones"). Si es necesario utilizar clorhidrato de bendamustina durante la lactancia, se debe interrumpir la lactancia.

Capacidad de influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u otros mecanismos.

La ribomustina tiene un efecto significativo sobre la capacidad para conducir un automóvil y otros mecanismos.

Se han notificado ataxia, neuropatía periférica y somnolencia durante el tratamiento con rybomustina (ver sección "Reacciones adversas"). Se debe advertir a los pacientes que, si se producen tales reacciones, se debe evitar conducir vehículos motorizados y trabajar con otros mecanismos.

Duracion

3 años.