Diagnóstico de trastornos monogénicos

Los defectos monogénicos (determinados por un gen) se observan con más frecuencia que los defectos cromosómicos. El diagnóstico de las enfermedades generalmente comienza con el análisis de los datos clínicos y bioquímicos, el pedigrí del probando (la persona que descubrió el defecto por primera vez), el tipo de herencia. Las enfermedades monogénicas pueden tener tipos de herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada a X. Se han identificado más de 4,000 trastornos monogénicos.

Trastornos autosómicos dominantes. Las enfermedades dominantes son enfermedades hereditarias, que se manifiestan en el estado heterocigótico, es decir, en presencia de un solo gen anómalo (un alelo mutante). Para las enfermedades con herencia autosómica dominante, las siguientes características son características.

• Cada uno de ellos afectó a uno de los padres (a excepción de las mutaciones que surgieron de novo ).
• En una persona afectada que está casada con un cónyuge saludable, en promedio la mitad de los niños están enfermos y la otra mitad está sana.
• En niños sanos afectados, los propios hijos y nietos son saludables.
• Hombres y mujeres se ven afectados con la misma frecuencia.
• La enfermedad se manifiesta en cada generación.

Los trastornos autosómicos recesivos se manifiestan clínicamente solo en el estado homocigótico, es decir, si hay una mutación en ambos alelos de este locus genético. Para las enfermedades con un tipo de herencia autosómica recesiva, las siguientes características son características.

• El nacimiento de un niño enfermo en los padres fenotípicamente normales significa que el padre y la madre son heterocigotos para el gen anormal [se sorprenderá de un cuarto de sus hijos (homocigotos para el gen anormal), las tres cuartas partes - Salud (dos cuartos de heterocigotos, homocigotos para una cuarta parte del gen normal)].
• Cuando una persona ingresa en un matrimonio con una enfermedad recesiva y una persona con un genotipo normal, todos sus hijos serán fenotípicamente sanos, pero heterocigotos para el gen patológico.
• Cuando un paciente y un portador heterocigoto se casan, la mitad de sus hijos estarán enfermos, medio sanos, pero heterocigotos para el gen patológico.
• Cuando dos pacientes con la misma enfermedad recesiva se casen, todos sus hijos estarán enfermos.
• Hombres y mujeres se ven afectados con la misma frecuencia.
• Los individuos heterocigotos son fenotípicamente normales, pero son portadores de una copia del gen mutante.

Trastornos relacionados con X. Dado que los genes defectuosos se encuentran en el cromosoma X, las manifestaciones clínicas y la gravedad de la enfermedad son diferentes en hombres y mujeres. En las mujeres, hay dos cromosomas X, por lo que pueden ser hetero u homocigotos para un gen mutante, por lo tanto, la probabilidad de desarrollar una enfermedad en ellos depende de su recesividad / dominancia. En los hombres, solo un cromosoma X, por lo que han heredado la enfermedad del gen patológico en todos los casos, independientemente de la recesividad o el dominio del gen defectuoso.

Para la herencia dominante ligada a X, las siguientes características son características.

• Los hombres afectados transmiten la enfermedad a todas sus hijas, pero no a sus hijos.
• Las mujeres heterocigotas transmiten la enfermedad a la mitad de sus hijos, independientemente de su género.
• Las mujeres homocigotas transmiten la enfermedad a todos sus hijos.

Para la herencia recesiva ligada a X, las siguientes características son características.

• Casi exclusivamente los hombres están enfermos.
• La mutación siempre se transmite a través de una madre heterocigota, que es fenotípicamente saludable.
• Un hombre enfermo nunca transmite una enfermedad a sus hijos.
• Todas las hijas de un hombre enfermo serán portadoras heterocigotas.
• La portadora transmite la enfermedad a la mitad de sus hijos, ninguna de sus hijas estará enferma, pero la mitad serán portadoras.

Para diagnosticar enfermedades hereditarias monogénicas, se usan métodos de diagnóstico directo e indirecto de ADN. El uso de métodos de diagnóstico directo es posible solo para genes clonados con una secuencia de nucleótidos conocida de ADN codificado de longitud completa. Cuando se usan métodos directos (sondas de ADN, PCR), el objetivo del análisis molecular es el gen en sí, más precisamente la mutación de este gen, cuya identificación constituye la principal tarea de investigación. El uso de este enfoque es especialmente eficaz en presencia de información precisa sobre la naturaleza, frecuencia y localización de las mutaciones más comunes (frecuencia dominante) de los genes correspondientes. La principal ventaja del método directo es una precisión alta, hasta el 100% del diagnóstico.

Sin embargo, existe un gran número de enfermedades hereditarias monogénicas para las cuales no se establecen mutaciones o no se han encontrado mutaciones importantes (principales, más frecuentes) en las poblaciones estudiadas. Además, en casi todas las enfermedades monogénicas, además de las principales mutaciones, existen numerosas mutaciones menores (raras). Finalmente, siempre existe la posibilidad de la presencia de mutaciones desconocidas en el paciente, lo que no permite el uso de métodos directos. En tales casos, se utilizan métodos indirectos (indirectos) de diagnóstico molecular. El enfoque indirecto se basa en la detección de marcadores polimórficos vinculados al genoma, a través de los cuales se lleva a cabo la identificación de los cromosomas portadores del gen mutante en familias de alto riesgo, es decir, los padres del paciente y su familia inmediata.

La mayoría de los defectos monogénicos más comunes se manifiestan por trastornos metabólicos. Por lo tanto, la siguiente clasificación de enfermedades metabólicas hereditarias monogénicas fue desarrollada y recomendada para su uso por el grupo científico de la OMS.

• Trastornos hereditarios del metabolismo de aminoácidos.
• Trastornos hereditarios del metabolismo de carbohidratos.
• Trastornos hereditarios del metabolismo lipídico.
• Trastornos hereditarios de intercambio de esteroides.
• Alteraciones hereditarias en el intercambio de purinas y pirimidinas.
• Trastornos hereditarios del intercambio de tejido conectivo.
• Trastornos hereditarios del intercambio de hemo y porfirinas.
• Trastornos metabólicos hereditarios en los eritrocitos.
• Trastornos metabólicos hereditarios.
• Trastornos hereditarios del metabolismo de la bilirrubina.
• Trastornos hereditarios de absorción en el tracto digestivo.

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