Mucopolisacaridosis, tipo I: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

Mucopolisacaridosis, tipo I (Sinónimos: insuficiencia de la enzima de aL-iduronidasa lisosomal, los síndromes de Hurler, Gurler-Scheye y Sheie).

La mucopolisacaridosis, tipo I, es una enfermedad autosómica recesiva que resulta de una disminución en la actividad de la l-iduronidasa lisosómica, que está involucrada en el metabolismo de los glicosaminoglicanos. La enfermedad se caracteriza por trastornos progresivos de los órganos internos, el sistema óseo, trastornos psiconeurológicos y cardiopulmonares.

Código ICD-10

• E76 Trastornos del metabolismo de glicosaminoglicanos.
• E76.0 Mucopolisacaridosis, tipo I.

Epidemiología

Mucopolisacaridosis I - una enfermedad panentea con una frecuencia de aparición en una población de un promedio de 1 por cada 90 000 nacidos vivos. La incidencia promedio del síndrome de Hurler en Canadá es de 1 por 100,000 nacidos vivos, el síndrome de Hurler-Scheye es 1 en 115,000 y el síndrome de Scheye es de 1 por 500,000.

Clasificación

Dependiendo de la gravedad de los síntomas clínicos de la enfermedad, hay tres formas de mucopolisacaridosis I: los síndromes de Hurler, Gurler-Scheye y Sheie.

Causas de la mucopolisacaridosis tipo I

La mucopolisacaridosis I es una enfermedad autosómica recesiva que se produce como resultado de mutaciones en el gen estructural de la alfa-L-iduronidasa lisosómica.

El gen de la alfa-L-iduronidasa, IDUA, se localiza en el brazo corto del cromosoma 4 en el locus 4p16.3. Hasta la fecha, hay más de 100 mutaciones diferentes en el gen IDUA. El número prevaleciente de mutaciones conocidas es punteado en varios exones del gen IDUA. Para los caucásicos se caracterizan por dos mutaciones frecuentes Q70X y W402X.

La mutación más común entre los pacientes de la población rusa es la mutación Q70X. Su frecuencia es del 57%, que es comparable con la frecuencia de Q70X en la población escandinava (62%). La frecuencia de la mutación W402X, que se produce en el 48% de los casos de mucopolisacaridosis I en varias poblaciones europeas, en la población rusa es del 5,3%.

Patogénesis de la mucopolisacaridosis tipo I

La enzima aL-iduronidaza implicada en el metabolismo de dos glicosaminoglicanos - sulfato de dermatan y sulfato de heparan. Dado que el ácido idurónico es miembro de sulfato de dermatano y sulfato de heparano, en esta enfermedad roto decaimiento vnutrilizosomny de estos glicosaminoglicanos, que se acumulan en los lisosomas en todas partes: en el cartílago, tendón, periostio, endocardio y la pared del vaso, hígado, bazo y tejido nervioso. Edema pial provoca espacios subaracnoideos oclusión parciales, lo que resulta en la hidrocefalia progresiva interior y exterior.

Las células de la corteza cerebral, tálamo, tronco, cuernos anteriores se ven afectadas. La rigidez de las articulaciones es el resultado de la deformación de las metáfisis, el engrosamiento de la cápsula articular es secundario a la deposición de glicosaminoglicanos y fibrosis en él. La obstrucción de las vías respiratorias es una consecuencia del estrechamiento de la tráquea, engrosamiento de las cuerdas vocales, redundancia de los tejidos edematosos en el tracto respiratorio superior.

Síntomas de mucopolisacaridosis tipo I

Mucopolisacaridosis, tipo IH (síndrome de Hurler)

En los pacientes con síndrome de Hurler, los primeros signos clínicos de la enfermedad aparecen en el primer año de vida, con un pico de manifestaciones de 6 a 12 meses. En algunos casos, desde el nacimiento se produjo un ligero aumento del hígado, hernia umbilical o inguinal-escrotal. Por lo general, el diagnóstico se establece a la edad de 6 a 24 meses. Cambios característicos en la cara de características de tipo gargoilizma se pondrán de manifiesto por el fin del primer año de vida: cabeza grande, que sobresale montículos frontales, puente nasal ancho, pasajes nasales cortos con las fosas nasales de dentro a fuera, se separaron los labios, lengua grande, labios gruesos, hiperplasia gingival, dientes irregulares. Otros síntomas comunes manifestnye - rigidez de articulaciones pequeñas y grandes, la cifosis de la columna vertebral lumbar (Gibus lumbar), otitis crónica y las infecciones frecuentes de la enfermedad del tracto respiratorio superior. Casi todos los pacientes con síndrome de Hurler, así como en otros tipos de mucopolisacaridosis, la piel se sienten apretados. La hipertricosis es común. En los pacientes individuales menores de 1 año, la enfermedad hizo su debut con el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva causada por fibroelastosis endocárdica. A medida que la enfermedad progresa se unió síntomas sugestivos de participación en el proceso patológico de los órganos internos, cardiovascular, pulmonar, los sistemas nerviosos central y periférico. Líder síntomas neurológicos - disminución de la inteligencia, el desarrollo de retraso en el habla, cambios en el tono muscular, los reflejos tendinosos, nervios craneales, la pérdida de audición conductiva y neurosensorial combinado. Ventrículomegalia progresiva a menudo conduce al desarrollo de la hidrocefalia comunicante. A finales de la primera y el comienzo del segundo año de vida aparecerá un soplo en el corazón, y más tarde formaron los defectos del corazón aórtica y mitral adquiridos. Al final del segundo año de vida revelar trastornos hepatoesplenomegalia y característicos esqueléticos por tipo de múltiples disostosis: cuello corto, retraso del crecimiento, platispondiliyu total gibus lumbar, rigidez de las articulaciones pequeñas y grandes, displasia de cadera, deformidad en valgo de las articulaciones, el cambio de las escobillas del tipo "garras piernas", la deformación del pecho en la forma de una forma de campana en forma de barril o. A menudo hay un enturbiamiento progresivo de la córnea, megalocórnea, glaucoma, disco óptico congestiva y / o su atrofia parcial.

Los primeros signos radiográficos - los bordes de la deformación (similares a "remo") y deformación ovoide de los cuerpos vertebrales, excesiva diáfisis trabeculation de los huesos largos, combinadas con su fracaso en la metáfisis y epífisis. A medida que la enfermedad progresa formado engrosamiento macrocefalia calota huesos, lyambdovidnogo cierre prematuro de las suturas y sagital craneales, reduciendo expansión órbita sella respaldo. Los pacientes mueren generalmente a la edad de hasta 10 años por obstrucción de las vías respiratorias, infecciones respiratorias, insuficiencia cardíaca.

Mucopolisacaridosis tipo IH / S (síndrome de Hurler-Scheie) clínico fenotipo-Hurler síndrome Sheye ocupa una posición intermedia entre el síndrome de Hurler y Sheye, se caracteriza por trastornos lentamente progresiva de las vísceras, hueso, pulmón o reducción falta de inteligencia. La enfermedad generalmente se estrena a la edad de 2-4 años. Los principales trastornos clínicos son la insuficiencia cardíaca y el desarrollo del síndrome obstructivo del tracto respiratorio superior. Algunos pacientes experimentan espondilolistesis total, lo que puede conducir a la compresión de la médula espinal. La mayoría de los pacientes viven hasta la tercera década de la vida. La principal causa de muerte es la insuficiencia cardiovascular y pulmonar aguda.

Mucopolisacaridosis, tipo IS (síndrome de Scheye)

La clasificación inicial de la mucopolisacaridosis, antes de la apertura del síndrome defecto bioquímico primario Sheye, se aisló como un tipo separado - V. Síndrome mucopolisacaridosis Sheye - el más suave de curso de la enfermedad entre otras formas de mucopolisacaridosis I, se caracteriza por rigidez de las articulaciones, defectos del corazón aórtica, turbidez en la córnea, y signos de disostosis ósea múltiple. Los primeros síntomas generalmente aparecen entre las edades de 5 y 15 años. Líder síntomas clínicos - trastornos del esqueleto en forma de rigidez en las articulaciones con el desarrollo del síndrome del túnel carpiano. Trastornos oftálmicos incluyen opacidad corneal, glaucoma y la retinitis pigmentosa. La pérdida auditiva neurosensorial es una complicación posterior de la enfermedad. Síndrome de las vías respiratorias superiores obstructiva a menudo conduce a la apnea del sueño, que en algunos casos requiere el establecimiento de una traqueotomía. Mielopatía cervical de la médula espinal es menos común que en el síndrome de Hurler-Sheye. A menudo marcar estenosis aórtica con insuficiencia de la circulación sanguínea y hepatoesplenomegalia. El intelecto en este síndrome no sufre ni observa deterioro cognitivo leve.

Diagnóstico de mucopolisacaridosis tipo I

Investigación de laboratorio

El diagnóstico confirmatorio bioquímico de la mucopolisacaridosis I consiste en determinar el nivel de excreción de glicosaminoglicanos urinarios y la medición de la actividad de la l-iduronidasa lisosómica. La excreción total de glicosaminoglicanos en la orina aumenta. Además, se observa hiperexcreción de dermatan sulfato y heparan sulfato. La actividad de aL-iduronidasa se mide en leucocitos o en el cultivo de fibroblastos de piel usando sustratos fluorogénicos o cromogénicos artificiales.

El diagnóstico prenatal es posible mediante la medición de la actividad de la biopsia aL-iduronidazy de vellosidades coriónicas a los 9-11 semanas de gestación y / o la determinación del espectro de GAGs en el líquido amniótico a las 20-22 semanas de embarazo. Para familias con un genotipo conocido, es posible realizar diagnósticos de ADN.

Investigación funcional

Cuando se realiza una radiografía en pacientes con el síndrome, el Hurler muestra signos típicos de la llamada disostosis ósea múltiple. Con la IRM del cerebro, se encuentran múltiples quistes en regiones periventriculares de la sustancia blanca del cerebro, cuerpo calloso, con menos frecuencia ganglios basales, signos de hidrocefalia; en casos raros: malformaciones cerebrales en forma de lisencefalia, malformación de Dandy Walker.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se lleva a cabo dentro del grupo Mucopolisacaridosis, y con otros trastornos de almacenamiento lisosomal: mukolipi-dosis galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, Fucosidosis, GM1-gangliosidosis.

Tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo I

Cuando el síndrome de Hurler es un trasplante de médula ósea, que puede cambiar dramáticamente el curso de la enfermedad y mejorar el pronóstico, pero este procedimiento tiene muchas complicaciones y es tenido en las primeras etapas de la enfermedad, sobre todo en la edad de 1,5 años. Actualmente, se ha desarrollado un medicamento para la terapia de reemplazo enzimático de mucopolisacaridosis I-aldurazim (Aldurazyme, Genzyme), que está registrado en Europa, EE. UU., Japón; se usa para tratar trastornos extraneurales en mucopolisacaridosis I. El fármaco está indicado para la corrección de formas blandas de mucopolisacaridosis I (los síndromes de Hurler-Scheye y Sheie). El medicamento se administra semanalmente, por vía intravenosa, por goteo, lentamente, a una dosis de 100 unidades / kg. Para el tratamiento del síndrome de Hurler con complicaciones neurológicas severas, el medicamento es menos efectivo, ya que la enzima no penetra en la barrera hematoencefálica.

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