El uso de la terapia hormonal para la hiperplasia endometrial atípica

El cáncer de endometrio (RE) es la forma nosológica líder entre enfermedad de cáncer ginecológico y dos tercios de los pacientes son I patogénico anterior realización, y se les da de proceso cambios precancerosos - hiperplasia endometrial atípica (AGE). Las tendencias modernas en el tratamiento del cáncer y precáncer que implica la aplicación de métodos de órganos y existentes enfoques para el tratamiento de pacientes con hiperplasia endometrial atípica tienen diferente eficiencia - por curación completa de la progresión y recurrencia. Tal diseminación en los indicadores de desempeño se asocia con las características biológicas de los procesos patológicos del endometrio y requiere la búsqueda de nuevos marcadores de pronóstico. Un marcador biológico que determina la agresividad del proceso patológico en el endometrio y el efecto del tratamiento puede ser la metilación del gen ESR. Además, en 15-40% de los casos de cáncer de endometrio en los tumores existe una inestabilidad genética alta, que se detecta por el resultado del análisis de los marcadores de microsatélites - inestabilidad de microsatélites (MSI +). Esto significa que los genes de las enzimas de reparación del ADN pueden ser mutantes. Se sugiere que la MSI se desarrolla con una patología benigna del endometrio y promueve la progresión de la enfermedad, lo que requiere más estudios.

Por lo tanto, la determinación de la relación entre la eficacia del tratamiento de la hiperplasia atípica del endometrio y las lesiones moleculares subyacentes abre la posibilidad de identificar nuevos marcadores para mejorar los resultados de la terapia y prevenir el carcinoma endometrial.

El objetivo del estudio fue estudiar la eficacia clínica, la frecuencia de recurrencias y las progresiones de la hiperplasia endometrial atípica utilizando la terapia hormonal en pacientes que dependen de la edad, la presencia de MSI y la metilación del gen ESR.

67 pacientes con hiperplasia atípica del endometrio fueron examinados a la edad de 35 a 69 años, la edad promedio fue de 55.7 ± 5.3 años. Los pacientes se dividieron en 3 grupos: grupo 1 - pacientes con la presencia de MSI (n = 15); grupo 2 - pacientes con metilación del gen ESR (n = 22), grupo 3 - pacientes con la presencia de MSI y metilación del gen ESR (n = 10). El grupo control consistió en 20 pacientes con AGE sin los trastornos genéticos investigados. El diagnóstico en todos los casos se verificó morfológicamente después de un legrado de diagnóstico y / o histeroscopia con biopsia dirigida. El examen histológico de los tejidos se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento estándar.

En todos los pacientes en el tejido, la reacción en cadena de la polimerasa se utilizó para estudiar la presencia de MSI + y la metilación del gen ESR. Después del aislamiento del ADN del tejido (endometrio hiperplásico) mediante el método del fenol, se detectó la metilación de la región promotora del gen ESR, para lo cual el ADN se trató con enzimas de restricción sensibles al metilo. La presencia del genoma MSI + se determinó utilizando los marcadores BAT 25 y BAT 26. Los estudios se llevaron a cabo en el laboratorio de Virola, Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education. Todos los pacientes se sometieron a terapia hormonal según el protocolo de acuerdo con el Protocolo del Ministerio de Salud de Ucrania del 31 de diciembre de 2004, n.º 676. La efectividad de la terapia hormonal se evaluó por la frecuencia de quejas, recaídas y progresiones de la enfermedad. Los datos obtenidos como resultado de la investigación se procesaron de acuerdo con los métodos convencionales de estadísticas de variación utilizando el x2-

Los datos obtenidos en la eficacia clínica de la terapia hormonal en pacientes con edad reproductiva y perimenopáusicas con hiperplasia atípica del endometrio, dependiendo de la presencia de MSI + y metilación de genes ESR mostraron que la frecuencia de sangrado acíclico antes del tratamiento como porcentaje era nezavismoy similar de si los pacientes de inestabilidad de microsatélites trastorno epigenético del gen ESR o ambos tipos de trastornos genéticos. Después de 3 meses de acíclico frecuencia de tratamiento de sangrado en el grupo control y en presencia de ambos tipos de violaciónes disminución de 1,5 veces en presencia de las mujeres MSI + - 1,25 veces y en el grupo con el gen de metilación ESR - 1,4 veces. Después del final del tratamiento, el síntoma analizado se detectó con mucha menos frecuencia, con el mayor efecto clínico observado en el grupo control de pacientes (la frecuencia de las quejas disminuyó en 6 veces). En los grupos restantes de pacientes, la frecuencia de hemorragia acíclica se redujo en menor medida y dependió del tipo de cambios genéticos. El mejor efecto clínico se logra en la presencia de perturbaciones en pacientes ESR gen epigenético (frecuencia de quejas ha disminuido en 3,5 veces), y lo peor - en el grupo de pacientes con una combinación de MSI + fenotipo y la expresión génica violación ESR (frecuencia de quejas ha disminuido en 1,5 veces).

Antes del tratamiento de la frecuencia de la pre y sangrado post-menstrual en los grupos analizados inicialmente difería: asignar menos a menudo se encuentra en pacientes con ambos tipos de trastornos genéticos (30%) y más a menudo - en pacientes con la presencia de ESR metilación de genes (45%).

El análisis intermedio de la efectividad del tratamiento mostró una clara dinámica positiva en todos los grupos de pacientes. Después de la finalización de la terapia, el mejor efecto se obtuvo en el grupo de control y el grupo 2: la frecuencia de las quejas disminuyó en 8 y 5 veces, respectivamente. La efectividad del tratamiento de pacientes con inestabilidad de microsatélites (grupo 1) o ambos tipos de trastornos genéticos (grupo 3) fue menor (la frecuencia de las quejas disminuyó en 3 veces).

La frecuencia de menorragia antes del inicio del tratamiento varió del 33,3% en pacientes con la presencia del fenotipo MSI + al 50% en pacientes del grupo control. El efecto del tratamiento a los 3 meses se encontró en todos los grupos de pacientes (desde 1,25 veces en presencia del fenotipo MSI + hasta 2,5 veces en el grupo control). Después de completar el tratamiento, la frecuencia de la menorragia disminuyó significativamente, pero las variaciones en la eficacia también fueron significativas. El mayor efecto se observó en el grupo de control y en los pacientes del grupo 1 (la frecuencia de la menorragia disminuyó en 10 y 5 veces, respectivamente).

Antes del comienzo del tratamiento, se observó dolor abdominal bajo asociado con la menstruación en 20-31.8% de los casos. El análisis provisional de la efectividad del tratamiento mostró una tendencia positiva en todos los grupos de pacientes, excepto en los pacientes con la presencia de MSI +. Al mismo tiempo, después de 6 meses en todos los grupos, se observó la efectividad del tratamiento: la frecuencia de las quejas disminuyó en el grupo control 5 veces; en el grupo con un trastorno epigenético del gen ESR, 3.5 veces; y en pacientes con MSI + y con ambos tipos de trastornos genéticos del abdomen inferior asociados con la menstruación, desaparecieron.

El dolor abdominal inferior, no asociado con la menstruación, fue menos común que con la menstruación, y su frecuencia varió de 13.3% (grupo 1) a 20.0% (grupo 3). La evaluación de los resultados de la terapia a los 3 meses desde su comienzo reveló un resultado positivo en todos los grupos de pacientes, excepto en los pacientes que tenían una combinación de MSI + con la metilación del gen ESR. Después del tratamiento, se observó su eficacia en todos los grupos de pacientes, y se caracteriza por la desaparición del dolor abdominal inferior no asociado con la menstruación, a excepción de los pacientes con deterioro de la función de un ESR gen, en el que la frecuencia de los síntomas disminuyó de 3 veces.

Por lo tanto, el análisis de la eficacia clínica de la terapia hormonal en pacientes con mujeres perimenopáusicas y reproductivos con hiperplasia endometrial atípica, dependiendo de la disponibilidad de MSI + y alteración de la función del gen ESR permitido establecer una serie de tendencias. En primer lugar, la mayoría de los pacientes de todos los grupos tenían una frecuencia similar de quejas antes del tratamiento. Las diferencias consistieron en las tasas de menorragia y, en menor medida, dolor en la parte inferior del abdomen. Sin embargo, estos síntomas no dependieron de los trastornos genéticos analizados. En segundo lugar, el análisis de la efectividad del tratamiento, realizado durante 3 meses, mostró que en esta etapa hay una clara tendencia a reducir la frecuencia de los síntomas típicos. Esta tendencia continúa durante los próximos meses de tratamiento. Por lo tanto, un análisis intermedio de la efectividad del tratamiento es una etapa importante de la terapia, que debe llevarse a cabo para determinar y corregir otras tácticas. En tercer lugar, en pacientes con edad reproductiva y perimenopáusica con hiperplasia atípica del endometrio, la efectividad del tratamiento fue diferente en los grupos analizados. La mayor disminución en la frecuencia de síntomas se observó en el grupo control de pacientes, y en los grupos restantes la eficacia fue menor en 1,5-3 veces y también dependió del tipo de trastorno genético. Por lo tanto, la disminución más baja en la frecuencia de síntomas se observó en el grupo de pacientes que tenían una combinación de inestabilidad de microsatélites del genoma con una violación de la expresión del gen ESR.

Los pacientes en edad reproductiva, independientemente de la presencia de MSI + y la metilación del gen ESR, tuvieron mejores resultados de tratamiento.

El análisis de la efectividad del tratamiento en pacientes en edad reproductiva muestra que no hubo recaídas en el grupo de control. La presencia de un trastorno epigenético en pacientes con el gen ESR empeoró los resultados del tratamiento y en el 28.6% de los casos se observó una recaída de hiperplasia atípica del endometrio. Los peores resultados se registraron en el grupo de pacientes con el fenotipo MSI +, y en el caso de una combinación de inestabilidad de microsatélites del genoma con la función alterada del gen ESR, se obtuvieron resultados ligeramente mejores. Es incorrecto hablar sobre la fiabilidad de los resultados obtenidos debido al pequeño número de pacientes con inestabilidad del genoma microsatélite o la combinación de MSI + con la metilación del gen ESR. Sin embargo, en general, para las mujeres de este período de edad, el desarrollo de sus trastornos genéticos se caracteriza por una disminución significativa en la efectividad de la terapia hormonal.

Los pacientes en la perimenopausia reaccionaron peor a los métodos de tratamiento utilizados. Por lo tanto, la frecuencia de recurrencia de la hiperplasia endometrial atípica en el grupo control fue del 22,2%. El desarrollo de trastornos genéticos en mujeres estuvo acompañado por una disminución significativa en la efectividad del tratamiento. Resultados significativamente inferiores en comparación con los grupos de control se obtuvieron en pacientes con inestabilidad de microsatélites del genoma (60,0% de los casos de recaída, p <0,05) y la combinación de MSI + ESR metilación de genes (66,7% de los casos de recaída, p <0,01 ) En pacientes con una violación de la expresión génica de ESR, los resultados del tratamiento fueron 2.3 veces peores que los del grupo de control (p> 0.05). Las características especiales de las mujeres en este grupo de edad deben incluir no sólo una diferencia significativa en la tasa de recaída de la hiperplasia atípica del endometrio en función de factores genéticos, sino también el porcentaje importante - más de la mitad de las observaciones se han observado recaídas y la progresión de la hiperplasia atípica en el carcinoma de endometrio.

El número de pacientes con hiperplasia endometrial atípica en la menopausia en los grupos analizados fue pequeño, lo que no permite hablar sobre la fiabilidad de los resultados. Sin embargo, las tendencias identificadas en este grupo de edad coinciden con los resultados obtenidos en pacientes de otros grupos de edad. En este sentido, podemos decir con razón que existe una correlación entre la frecuencia de recaídas y los trastornos genéticos. En particular, en el grupo de control, la frecuencia de recurrencia de la hiperplasia endometrial atípica fue mínima. Los peores resultados se obtuvieron en grupos de pacientes con el fenotipo MSI + y en el caso de una combinación de inestabilidad de microsatélites con el trastorno epigenético del gen ESR. Los resultados del tratamiento de pacientes con metilación del gen ESR fueron 2 veces peores que los del grupo control.

Por lo tanto, este análisis indica indicadores de frecuencia de fluctuación significativos de recurrencia y progresión de la enfermedad en pacientes con hiperplasia atípica del endometrio, con los resultados del tratamiento dependerá de la edad y la presencia de MSI + en un paciente y / o el gen ESR metilación. Las mujeres en edad reproductiva recibieron los mejores resultados del tratamiento. Con la edad, la frecuencia de recurrencias y progresiones de la enfermedad en pacientes aumentó. Sin embargo, la presencia de inestabilidad de microsatélites en el genoma, la disrupción epigenética del gen ESR, o una combinación de los mismos, disminuye la efectividad del tratamiento. Esta dependencia se observa en mujeres de todos los grupos de edad y tiene una clara conexión con el tipo de trastorno. En particular, una violación de la expresión del gen ESR conduce a un aumento significativo en la frecuencia de recurrencia de la hiperplasia endometrial atípica (3 veces en comparación con el grupo control, p <0,01). Pacientes Diagnóstico de genoma inestabilidad de microsatélites se acompaña de un mayor (1,4 veces en comparación con los pacientes que tiene el gen de metilación ESR) aumento en el número de recurrencias y la progresión de la enfermedad. La combinación de pacientes con MSI + y la metilación del gen ESR redujeron ligeramente la eficacia del tratamiento en comparación con el grupo de pacientes con solo inestabilidad de microsatélites del genoma (70.0 y 66.6% de las recaídas, respectivamente). Estos datos indican que la presencia de los pacientes con hiperplasia atípica del endometrio de un trastorno genético como MSI +, el gen ESR metilación, o combinaciones de los mismos reduce repetidas veces la eficacia de la hormona estándar. Tal disminución en la efectividad del tratamiento puede deberse, en nuestra opinión, al siguiente aspecto. Estos trastornos genéticos afectan no solo el desarrollo y la efectividad del tratamiento de la hiperplasia atípica, sino que también son factores en la progresión de la hiperplasia endometrial sin atipia atípica y, posteriormente, en el carcinoma.

Las investigaciones pasadas permiten sacar las conclusiones siguientes.

La presencia en pacientes con hiperplasia atípica del endometrio de la inestabilidad de microsatélites del genoma, la metilación del gen ESR, o su combinación, no tiene manifestaciones clínicas características.
La reducción de la frecuencia y la gravedad de las manifestaciones clínicas de la hiperplasia atípica del endometrio en el proceso de la terapia hormonal se puede utilizar como un criterio auxiliar para evaluar su eficacia.

Independientemente de la edad de los pacientes, la efectividad de la terapia hormonal estándar para la hiperplasia endometrial atípica se reduce significativamente cuando se diagnostica en pacientes con MSI +, la metilación del gen ESR o una combinación de los mismos.

La mayor tasa de progresión y de la hiperplasia atípica del endometrio utilizando la hormona en pacientes con MSI + o una combinación de terapia génica + ESR metilación MSI recurrencia requiere corrección oportuna, o utilizar tratamientos más radicales.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. El uso de la terapia hormonal en la hiperplasia endometrial atípica en pacientes con inestabilidad de microsatélites y metilación del gen esr // International Medical Journal - №4 - 2012