Síntomas de las inmunodeficiencias combinadas de células T y B

En los humanos, la deficiencia inmune combinada se describió por primera vez en 1950 en Suiza en varios lactantes con linfopenia, muriendo de infecciones durante el primer año de vida. Es por eso que durante muchos años en la literatura hubo la expresión "tipo suizo TKIN". En los años siguientes se ha encontrado que la deficiencia inmune combinada severa incluye una pluralidad de síndromes con diferente naturaleza genética y diversos tipos de herencia (X-encadenado en el 46% de los casos y autosómica recesiva 54%). La frecuencia general de SCID es 1:50 000 recién nacidos. Actualmente conocido naturaleza genética sobre 15 formas SCID que, con base en las diferencias en el fenotipo inmunológico pueden dividirse en 5 grupos: T-B + NK +, TB-NK +, T-B + NK, T + B + NK y T -B-NK-.

Las principales manifestaciones clínicas de la inmunodeficiencia combinada severa son prácticamente independientes del defecto genético. Para los pacientes con SCID caracterizadas por temprano, en las primeras semanas y meses de vida, el comienzo de las manifestaciones clínicas de la enfermedad en la forma de tejido hipoplásico linfoide, diarrea persistente, malabsorción, infecciones de la piel y las membranas mucosas, la destrucción progresiva de las vías respiratorias. Los agentes infecciosos son bacterias, virus, hongos, microorganismos oportunistas (principalmente Pneumocyctis carini). La infección por citomegalovirus ocurre en forma de neumonía intersticial, hepatitis, enterovirus y adenovirus que causan meningoencefalitis. Una gran parte se encuentra en la candidiasis de las membranas mucosas y la piel, la onicomicosis. Característica es el desarrollo de infección por BCG regional y / o generalizada después de la vacunación. En el contexto de infecciones graves, hay un atraso en el desarrollo físico y motor. Debe recordarse que incluso en presencia de inmunodeficiencia combinada severa, todos los síntomas anteriores no se desarrollan inmediatamente en los bebés, y en 2-3 meses pueden crecer y desarrollarse casi con normalidad, especialmente si no se realizó la vacuna BCG. La transferencia transplacentaria de linfocitos maternos puede causar síntomas de una reacción de "injerto contra huésped" (GVHD), llamada GVHD materno-fetal en este caso. Se manifiesta principalmente como una erupción cutánea eritematosa o papular y daño hepático.

En el examen de laboratorio, en la mayoría de los casos, se nota una linfopenia, hipogammaglobulinemia y una disminución de la actividad proliferativa de los linfocitos. Una cantidad casi normal de linfocitos puede ser el resultado de la transmisión transplacentaria de linfocitos de la madre. Como se indicó anteriormente, los linfocitos T se reducen significativamente en todas las formas de inmunodeficiencia combinada grave, pero el número y la función de los linfocitos B y las células NK dependen del defecto genético subyacente a la SCID. En casos raros, se observa una concentración normal de inmunoglobulinas, pero su especificidad inadecuada conduce a una ineficacia completa del enlace humoral. A continuación, consideraremos algunas características de la patogénesis de diversas formas de inmunodeficiencia combinada severa.

Características genéticas moleculares de diversas formas de inmunodeficiencia combinada severa

T- B- NK-TKIN

• Disgenesia reticular

La disgenesia reticular es una forma rara de inmunodeficiencia combinada severa caracterizada por la maduración disminuida de los progenitores linfoides y mieloides en las primeras etapas de desarrollo en la médula ósea. Se presume herencia autosómica recesiva, pero debido a la rareza de la enfermedad no está probada. Se desconoce la base genética molecular de la enfermedad. La enfermedad se caracteriza por linfopenia grave, granulocitopenia, trombocitopenia, infecciones graves que conducen a la muerte temprana de los pacientes.

T- B + NK- TKIN

• Deficiencia inmunitaria combinada severa ligada a X

La TKIN ligada a X o la deficiencia de g es la forma más común (más del 50% de todas las formas de inmunodeficiencia combinada grave). Se desarrolla como resultado de la mutación del gen común en la cadena (CD132) de los receptores de interleucina 2, 4, 7, 9, 15. La mutación en la cadena conduce al bloqueo de los receptores, como resultado de lo cual las células diana son incapaces de responder a la acción de las correspondientes interleucinas. Los trastornos inmunológicos que se desarrollan en estos pacientes se caracterizan por la ausencia de células T y células NK y un aumento en el número de células B. Como resultado de la falta de regulación de las células T, la producción de inmunoglobulinas por las células B se reduce drásticamente.

• Deficiencia de Jak3

Se requiere que la tirosina cinasa de la familia Janus-Jak3 transfiera la señal de activación del ligamento total de IL2, 4, 7, 9, 15 al núcleo de la célula. La deficiencia de jak3 causa las mismas violaciones profundas de diferenciación de células T y NK que una deficiencia general de cohosh. Las anomalías inmunológicas y las manifestaciones clínicas en pacientes con deficiencia de Jak3 son similares a las de la SCID ligada a X.

• Deficiencia CD45

La proteína transmembrana tirosina quinasa CD45, específica para células hematopoyéticas, es necesaria para la transmisión de señales del receptor antigénico de células T y B. Las mutaciones del gen CD45 conducen al desarrollo de SCID que se caracteriza por una fuerte disminución en el número de células T, contenido normal de células B y una disminución progresiva de las concentraciones de inmunoglobulina sérica. El número de linfocitos NK se reduce, pero no completamente.

T- B- NK + TKIN

• Deficiencia total de RAG1 / RAG2

Los productos proteicos de los genes activadores de la recombinación (RAG1 y RAG2) inician la formación de inmunoglobulinas y receptores de células T necesarios para la diferenciación de las células B y T. Por lo tanto, las mutaciones de los genes RAG conducen a la formación de inmunodeficiencia combinada severa. Con esta forma de inmunodeficiencia, no hay células T y B, mientras que la cantidad de células NK es normal. La cantidad de inmunoglobulinas séricas se reduce drásticamente.

• TKIN radiosensible (deficiencia de Artemisa)

En 1998 godu se identificaron los pacientes con T-B-NK + inmunodeficiencia combinada grave, que no tiene gen mutación RAG1 / RAG, caracterizada por una alta sensibilidad a la radiación ionizante y que tiene trastornos recuperación de roturas en el ADN de doble hebra (ADN de doble capítulo romper la reparación), T y B los linfocitos reconocen antígenos que usan moléculas receptoras de células T (TCR) e inmunoglobulinas. Las regiones específicas de antígeno de estos receptores constan de tres segmentos: V- (variable), D (variedad) y J (agrupación). El proceso de reordenación somática y recombinación V (D) J proporciona el polimorfismo de las regiones específicas de antígeno de TCR e inmunoglobulinas. En el proceso de recombinación de inmunoglobulina y genes TCR RAG, las proteínas inducen roturas de ADN bicatenario. La restauración de las roturas de ADN inducidas por radiación y espontáneas requiere la participación de varias proteínas quinasas y un nuevo factor identificado llamado Artemis. Artemis está obligado a detener el ciclo celular en caso de daño en el ADN.

Las mutaciones del gen Artemis conducen al desarrollo de inmunodeficiencia combinada severa autosómica recesiva con aumento de la radiosensibilidad, caracterizada por la ausencia de linfocitos T y B y la inestabilidad cromosómica. Una característica distintiva de las manifestaciones clínicas, además de las características de la SCID, es la presencia de lesiones tipo nome de la mucosa oral y otras localizaciones.

T- B + NK + TKИH

• Deficiencia de IL-7R

Los progenitores de células T y B expresan IL7R funcional que consiste en una cadena y una cadena común. La expresión de este receptor es crítica para la maduración de los linfocitos T, pero no es crítica para el desarrollo de linfocitos B. Las mutaciones del gen alfa-IL-7R conducen al desarrollo de SCID, con el fenotipo de TB-NK + y una marcada disminución en las concentraciones séricas; inmunoglobulinas.

T + B + NK- TKIN

En 2001, por primera vez, Gilmour KC et al. Describió un paciente con un número absoluto bajo de linfocitos T, un número normal de células B y una ausencia completa de células NK. Aunque no se encontraron mutaciones en los genes comunes a la cadena o JAK3, los estudios funcionales mostraron una interrupción de la fosforilación de JAK3 a través del complejo IL2R. El análisis citométrico posterior mostró una disminución significativa en la expresión de la cadena beta del receptor IL15 (IL15Rbeta). Sin embargo, las mutaciones del gen IL15Rbeta no pudieron detectarse, lo que sugiere que estaban presentes defectos de transcripción que eran responsables de la ausencia de expresión de la cadena IL15Rbeta.

• Deficiencia de Enzimas de Intercambio de Purina

La deficiencia de dos enzimas que catalizan el metabolismo de purina - adenosina desaminasa (ADA) y purinnukleozidfosfarilazy (PNP), se asocia con el desarrollo de inmunodeficiencia combinada. Debido a la ausencia de estas enzimas para los productos tóxicos se acumulan células - deeoksiadenozin y desoxiguanosina, parcialmente fosforilada en células linfoides, transformados en los correspondientes trifosfatos de desoxinucleósidos. La toxicidad de estos productos es particularmente importante en las células que se dividen rápidamente y consiste en la inhibición de la síntesis de ADN, la inducción de apoptosis, y otra trastos metilación. Ambas condiciones son manifestaciones clínicas heterogéneas dependiendo de la localización de la mutación de los genes para el total como resultado sufrir la función de la enzima respectiva.

• Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA)

La deficiencia de adenosina desaminasa es una de las primeras formas identificadas de SCID. El gen adenosin deaminasa está en 20ql3.ll. Hay más de 50 variantes de mutaciones del gen ADA. Existe una relación entre la actividad residual genéticamente determinada de la adenosina desaminasa y el fenotipo metabólico y clínico. La ADA se expresa en diversos tejidos, especialmente su expresión en timocitos inmaduros y en linfocitos, a medida que las células maduran, la expresión de ADA disminuye. Con la deficiencia de adenosina desaminasa, el deoxiadenosina trifosfato y la S-adenosil homocisteína se acumulan en las células. Estos metabolitos inhiben la proliferación de linfocitos T y B.

En la mayoría de los pacientes con deficiencia de adenosina desaminasa, todos los signos de SCID aparecen a una edad temprana. Suele ser un paciente con el menor número de linfocitos y las manifestaciones más tempranas y más graves. Estos pacientes no tienen un injerto de linfocitos maternos. Además de inmunológico, la violación del metabolismo de la purina puede causar trastornos esqueléticos. Por lo tanto, con el examen de rayos X, se revelan articulaciones hueso-condrales agrandadas (como en el raquitismo), ensanchamiento de los extremos de las costillas, displasia pélvica. Los pacientes también describieron los siguientes cambios neurológicos: nistagmo, sordera sensorial, trastornos espásticos, alteración del desarrollo psicomotor (independientemente de las infecciones). Un signo frecuente de deficiencia de adenosina desaminasa es un aumento en las transaminasas, probablemente indicativo de la presencia de hepatitis tóxica.

En los últimos años, se han descrito variantes con el "inicio tardío" de la deficiencia de ADA e incluso se detectan individuos sanos con deficiencia parcial de la enzima.

El manejo de pacientes con manifestaciones severas de deficiencia de ADA es prácticamente el mismo que el de otros SCID. Sin embargo, el método experimental es el nombramiento de una terapia intramuscular de sustitución con la enzima PEG-ADA a una dosis de 15-30 mg / kg / semana. La corrección de defectos requiere un tratamiento prolongado y constante. El número y función de los linfocitos T generalmente mejora a 6-12 semanas de terapia, pero incluso después de un tratamiento prolongado (10 años), la mayoría de los pacientes retienen linfopenia y una respuesta mitogénica.

• Deficiencia de purina-nucleosond fosforilasa (PNP)

El gen PNP se encuentra en 14ql3. A diferencia de la ADA, la actividad de la purina nucleosínfosforilasa aumenta con la maduración de los linfocitos T. Con la deficiencia de PNP en las células, se acumula deoxiguanosina trifosfato, que inhibe la proliferación de los linfocitos T.

Al igual que con deficiencia de adenosina desaminasa, la mayoría de pacientes con deficiencia de manifestaciones clínicas de purina-nukleozndfosforilazy de SCID desarrollar en la infancia, aunque en ciertos casos se describe más adelante, se iniciará. Los síndromes concomitantes con una deficiencia de PNP son uricemia y uricuria. A menudo, en los pacientes con deficiencia de purina-nukleozndfosforilazy observó autoinmune (anemia hemolítica, trombocitopenia, neytroleniya, lupus eritematoso sistémico) y síntomas neurológicos (plegia, paresia, ataxia, temblor, retraso mental). Pacientes con una mayor tendencia al cáncer En un estudio de laboratorio, hay una disminución aguda de los linfocitos T y, por regla general, un recuento normal de linfocitos B. La manifestación de la desregulación de los linfocitos B es un aumento en el nivel de inmunoglobulinas, gammapatía, la presencia de autoanticuerpos.

• Deficiencia de MHC II

El síndrome de "linfocitos desnudos" es una inmunodeficiencia congénita que se desarrolla debido a la ausencia de expresión en la superficie de las células de las moléculas de clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC II). En esta enfermedad debido a defectos en los genes que controlan MHC II, no se produce la expresión de sus moléculas necesarias para la diferenciación y activación de células CD4 +, la selección interrumpido de las células T en el timo, y se desarrolla de la inmunodeficiencia severa. Los genes dañados codifican cuatro factores de transcripción altamente específicos (RFXANK, RFX5, RFXAP y SITA) que regulan la expresión de MHC II. Las primeras tres son subunidades de RFX (Factor de regulación X), un complejo trimérico de unión al ADN que regula todos los promotores de MHC II. CIITA {activador trans de Clase II) es un coactivador de ADN no vinculante que controla la expresión de MHC II.

La enfermedad se caracteriza por signos clínicos típicos de SCID, que, sin embargo, proceden más fácilmente. Por lo tanto, en el grupo de 9 pacientes no transplantados con esta enfermedad, la expectativa de vida promedio fue de 7 años.

En un estudio de laboratorio, hubo una disminución significativa en los linfocitos CD4 +, con un recuento normal de linfocitos CD8 +. En algunos pacientes, no hay expresión de moléculas de MHC II, sino también de MHC I. En general, hay una insuficiencia pronunciada de la respuesta de células T, la producción de inmunoglobulinas también se reduce drásticamente.

• Deficiencia de TAP

Se requiere TAP {Transporter Associated Protein) para el transporte de péptidos antigénicos al retículo endolasomático y su unión a moléculas MHC de clase I. Se revelaron defectos de 1 y 2 subunidades de TAP (TAP1 y TAP2). Manifestaciones de laboratorio típicas en pacientes con deficiencia de TAP son: la falta de expresión de MHC de clase I, cerca de los niveles normales de inmunoglobulinas (algunos pacientes tenían deficiencia selectiva de IgM), la falta de respuesta de anticuerpos a antígenos polisacáridos. Diferentes pacientes tenían un número normal o progresivamente decreciente de linfocitos T CD8, las subpoblaciones restantes de linfocitos eran generalmente normales. Con esta forma de CIN, hay una alta sensibilidad a las infecciones bacterianas del tracto respiratorio de la mucosa, las lesiones granulomatosas de la piel son características. Las infecciones virales y las infecciones causadas por patógenos intracelulares son raras. Los pacientes individuales describieron el curso asintomático y el inicio tardío de las manifestaciones clínicas de la inmunodeficiencia.

• Deficiencia CD25

Las mutaciones del gen de la cadena alfa de IL-2 receptor (IL2Rct) {CD25) condujo al desarrollo de CIN con disminución en el número y la violación de la proliferación de las células T periféricas y el desarrollo normal de células B. La diferenciación de los timocitos no se altera, pero a pesar de la expresión normal de CD2, CD3, CD4 y CD8, CD25, los timocitos corticales no expresan CD1. Los pacientes tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones virales (CMV et al.), Y desde muy temprana edad sufren infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes, diarrea crónica, los pacientes también indica linfoproliferación, similar a la de los Alpes. Se supone que se basa en un trastorno en la regulación de la apoptosis en el timo, que conduce a la expansión de clones autorreactivos en diversos tejidos.

• Deficiencia de CBZ y CD3e

El complejo receptor de antígeno de las células T consiste en el receptor de la célula T (TCR) y la molécula CD3. Hay dos tipos de TCR, cada uno de los cuales consta de dos cadenas peptídicas: ab e yv. La función principal del TCR es la unión del péptido antigénico asociado con los productos del complejo principal de histocompatibilidad, y CD3 es la transferencia de la señal del antígeno a la célula. CD3 incluye moléculas de 4-5 tipos. Todas las cadenas del complejo CD3 (y, v, e, £, t) son proteínas transmembrana. Las mutaciones en las cadenas genéticas y, v, o £ conducen a una disminución en el número de células T maduras con baja expresión de TCR. Las mutaciones del gen e de la cadena conducen a una violación de la diferenciación de timocitos a nivel de CD4-CD8-. En los seres humanos, la deficiencia en CD3 disminuye la cantidad de linfocitos T CD8 + y CD4 + CD45RA +, el contenido de CD4 + CD45R0 +, B- y células NK y la concentración de inmunoglobulinas séricas - normal. El fenotipo clínico con deficiencia de CD3y y CD3e varía incluso entre los miembros de una familia desde las manifestaciones a un curso bastante leve de la enfermedad.

• Deficiencia ZAP70

Las proteínas tirosina quinasas de la familia ZAP70 / Syk desempeñan un papel importante en la transmisión de señales del receptor que reconoce el antígeno, son necesarias para el desarrollo normal de los linfocitos T. ZAP70 es necesario para la diferenciación de los linfocitos T ab. Con una deficiencia de ZAP70, se desarrolla una deficiencia selectiva de células CD8 +. El número de células circulantes CD4 + es normal, pero tienen alteraciones pronunciadas en forma de falta de producción de IL-2 y actividad proliferativa. Las concentraciones de inmunoglobulinas séricas se reducen.