Fiebres hemorrágicas víricas

Las fiebres hemorrágicas virales son un grupo de enfermedades infecciosas focales naturales especiales que se registran en todos los continentes del mundo excepto Australia.

Las enfermedades se caracterizan por un daño específico al sistema de hemostasia (enlaces vasculares, plaquetarios y plasmáticos) de una persona, patología orgánica múltiple con el desarrollo de síndromes hemorrágicos y de intoxicación graves y una alta mortalidad.

Epidemiología de las fiebres hemorrágicas virales

La mayoría de las fiebres hemorrágicas virales son transmitidas por artrópodos (mosquitos, jejenes, garrapatas) y son infecciones por arbovirus. Sin embargo, la transmisión directa de persona a persona también es posible (virus Lassa, Sabii, Crimea-Congo, Marburgo, Ébola). Las secreciones de animales (roedores) también son importantes en la propagación de las fiebres hemorrágicas virales (Lassa, Hantavirus). Los roedores (ratas, ratones) con portación asintomática a menudo desempeñan un papel especial en el mantenimiento de la infección en la naturaleza. Es posible mantener la circulación del virus en condiciones silvestres en monos y primates (fiebre amarilla, dengue). El reservorio natural de la enfermedad no siempre está establecido ( virusÉbola, Marburgo, Sabik ).

Riesgo de transmisión de fiebres hemorrágicas virales por contacto directo de persona a persona

Arenavirus: virus Junín, Machupo, Guanarito, Sabia

Virus	Enfermedad	Transmisión de persona a persona
1	2	3
ARENAVIRIDAE
Arenavirus Lassa	Fiebre hemorrágica de Lassa	Sí
		Los casos nosocomiales son raros.
Fiebres hemorrágicas sudamericanas (argentina, boliviana, venezolana, brasileña)	Sí, rara vez
	Los casos nosocomiales son raros.
BUNYAVIRIDAE
Fiebre del Valle del Rift por flebovirus	Fiebre hemorrágica del Valle del Rift	No
Nairovirus de Crimea-Congo	Fiebre hemorrágica de Crimea-Congo	Generalmente casos nosocomiales
Hantavirus: Hantaan, Puumala, Dobrava, Seúl y otros	Fiebre hemorrágica con síndrome renal	No
Hantavirus Sin Nombre y otros	Síndrome pulmonar por hantavirus	No
FILOVIRIDAE
Filovirus: Marburgo, Ébola	Marburgo y Ébola GL	Sí, en el 5-25% de los casos
FLAVIVIRIDAE
Fiebre amarilla por flavivirus	Fiebre amarilla	No
Flavivirus Dengue	Dengue y Dengue GL	No
Flavivirus Fiebre hemorrágica de Omsk	Fiebre hemorrágica de Omsk	No
Flavivirus: enfermedad del bosque de Kyasanur, fiebre hemorrágica de Alkhurma	Enfermedad del bosque de Kyasanur y fiebre hemorrágica de Alkhurma	No

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¿Qué causa las fiebres hemorrágicas virales?

Las fiebres hemorrágicas virales son causadas por virus ARN pertenecientes a cuatro familias: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae y Flaviviridae. Actualmente, este grupo comprende unos 20 virus. Dada su gravedad y su rápida propagación, de acuerdo con las Normas Sanitarias Internacionales (OMS, 2005), se clasifican como enfermedades infecciosas peligrosas para los seres humanos. Muchas fiebres hemorrágicas virales presentan un riesgo significativo de transmisión por contacto directo con el paciente, especialmente en entornos hospitalarios. Los agentes causantes de las fiebres hemorrágicas virales se consideran posibles agentes de bioterrorismo.

Patogenia de las fiebres hemorrágicas virales

La patogénesis de las fiebres hemorrágicas virales sigue siendo poco conocida hasta la fecha. Al mismo tiempo, se han establecido similitudes en los principales aspectos patogénicos y clínicos de estas enfermedades, lo que ha permitido agruparlas en un solo grupo, a pesar de que los patógenos pertenecen a diferentes familias de virus que contienen ARN. Para el estudio de los procesos patológicos asociados a los patógenos de las fiebres hemorrágicas virales, se utilizan modelos experimentales (monos, ratas); existen pocas observaciones clínicas de pacientes.

Todos los virus que causan fiebres hemorrágicas se caracterizan por dañar diversas células y tejidos del organismo del paciente. De particular importancia es la capacidad de los virus para dañar las células inmunocompetentes que desempeñan un papel fundamental en la inmunidad antiinfecciosa, como resultado de lo cual los pacientes desarrollan inmunosupresión grave y viremia elevada. La inmunosupresión y la viremia más graves se observan en pacientes con un curso fatal de la enfermedad, con desarrollo de shock tóxico fulminante, en cuya patogénesis las citocinas proinflamatorias desempeñan un papel fundamental. Los títulos bajos de anticuerpos específicos también se asocian con inmunosupresión en las fiebres hemorrágicas virales, especialmente en las etapas iniciales de la enfermedad grave.

Al igual que muchos virus que contienen ARN, los agentes causantes de las fiebres hemorrágicas poseen numerosos factores de patogenicidad que aseguran la adhesión, invasión y replicación en diversas células. Un aspecto patogénico importante de la introducción de virus en diversas células del cuerpo humano es la presencia de diversas moléculas en la superficie de estas células (integrinas, lectinas, glicoproteínas, etc.), que desempeñan la función de receptores de superficie específicos. Los virus se replican en monocitos, macrófagos, células dendríticas, células endoteliales, hepatocitos y en las células de la corteza suprarrenal. Estudios experimentales en monos infectados con el virus del Ébola han demostrado que el patógeno afecta principalmente a monocitos, macrófagos y células dendríticas en las etapas iniciales; al mismo tiempo, las células endoteliales se ven afectadas en una fecha posterior. Al mismo tiempo, el daño temprano al endotelio es característico de las fiebres hemorrágicas por hantavirus, aunque se cree que esto se debe al daño indirecto por los virus. Actualmente sólo se están estudiando los aspectos inmunológicos de la replicación de las fiebres hemorrágicas virales en el cuerpo humano.

Los mecanismos del daño endotelial en las fiebres hemorrágicas virales siguen siendo poco conocidos y debatibles. Se han establecido dos mecanismos: daño inmunitario (acción de inmunocomplejos, componentes del sistema del complemento, citocinas) y daño directo (citotóxico) al endotelio como resultado de la replicación viral. El estado funcional reducido del endotelio en las fiebres hemorrágicas virales contribuye al desarrollo de una amplia gama de lesiones, desde el aumento de la permeabilidad vascular hasta el sangrado masivo. En la fiebre del Ébola, se demostró experimentalmente que el daño endotelial se asocia principalmente a reacciones inmunopatológicas, y la replicación viral en el endotelio se registra solo en las últimas etapas del proceso infeccioso. Al mismo tiempo, en la fiebre de Lassa, se encontró que la replicación viral en el endotelio ocurre en las primeras etapas de la enfermedad, pero sin daño celular estructural pronunciado.

Además de los tejidos linfoides del cuerpo humano, que contienen una gran cantidad de macrófagos, las células hepáticas, renales y suprarrenales son blancos importantes de daño causado por los virus de la fiebre hemorrágica. En el desarrollo de fiebres hemorrágicas virales en monos, en condiciones experimentales, se han revelado diversos grados de daño hepático, pero estas lesiones rara vez son mortales. Una excepción es la fiebre amarilla, en la que el daño hepático es un aspecto patogénico importante de la enfermedad. La fiebre amarilla se caracteriza por una correlación directa entre los niveles séricos de ALT y AST y el grado de daño hepático, lo cual tiene importancia pronóstica en esta enfermedad. Todas las fiebres hemorrágicas virales se caracterizan por una disminución de la función proteolítica del hígado, que se manifiesta por una disminución de los niveles de factores de coagulación plasmáticos, lo que contribuye al desarrollo del síndrome hemorrágico. Además, la reducción de la síntesis de albúmina conduce a una disminución de la presión osmótica plasmática, lo que resulta en el desarrollo de edema periférico, especialmente característico de la fiebre de Lassa.

El daño renal se asocia principalmente con el desarrollo de edema seroso-hemorrágico de la sustancia intersticial de las pirámides, necrosis tubular y, como resultado, el desarrollo de insuficiencia renal aguda.

El daño a las células de la corteza suprarrenal se acompaña del desarrollo de hipotensión, hiponatremia e hipovolemia. La disminución de la función de la corteza suprarrenal desempeña un papel importante en el desarrollo del shock tóxico en pacientes con fiebre hemorrágica viral.

Estudios experimentales han demostrado que las fiebres hemorrágicas virales se caracterizan por el desarrollo de procesos necróticos en el bazo y los ganglios linfáticos con fenómenos mínimamente expresados de la reacción inflamatoria de los tejidos. Como resultado, la mayoría de las fiebres hemorrágicas virales se caracterizan por linfopenia de rápida progresión (en las fiebres hemorrágicas por hantavirus, con mayor frecuencia linfocitosis). A pesar del desarrollo de linfopenia significativa, se ha establecido una replicación viral mínima en los linfocitos. En un experimento con las fiebres hemorrágicas del Ébola, Marburgo y Argentina, se demostró que la linfopenia se asocia principalmente con una apoptosis pronunciada de los linfocitos debido a la síntesis significativa de TNF, óxido nítrico y citocinas proinflamatorias. Hay pocos datos sobre el desarrollo de neutrofilia con un cambio de banda en el período inicial de la fiebre hemorrágica viral.

Los virus de la fiebre hemorrágica en humanos y primates inducen la expresión de múltiples mediadores inflamatorios y antiinflamatorios, como interferones, interleucinas (Ib, 6, 10, 12), TNF-α, óxido nítrico y especies reactivas de oxígeno. Estudios in vitro en diversas células humanas han demostrado que los virus de la fiebre hemorrágica estimulan la liberación de numerosos mediadores reguladores. La alta expresión de mediadores biológicamente activos en sangre provoca desequilibrio inmunológico y progresión de la enfermedad. Se ha establecido una relación directa entre el nivel de citocinas (IL-Ib, 6, TNF-α) y la gravedad de las fiebres hemorrágicas virales.

En los últimos años, se ha demostrado la importancia del óxido nítrico en la génesis de los procesos patológicos de las fiebres hemorrágicas virales. El aumento de la síntesis de óxido nítrico provoca, por un lado, la activación de la apoptosis del tejido linfoide y, por otro, el desarrollo de una marcada dilatación del lecho microcirculatorio con hipotensión arterial, lo cual desempeña un papel importante en el desarrollo de los mecanismos patogénicos del shock tóxico.

El papel de los interferones de diversos tipos en la patogénesis de las fiebres hemorrágicas virales no se ha estudiado a fondo. En muchas de estas fiebres, se observan niveles elevados de interferón tipo 1 y tipo 2 en la sangre de los pacientes.

Las alteraciones del sistema de hemostasia se caracterizan por el desarrollo de síndrome hemorrágico: sangrado y petequias en la piel y las mucosas. Si bien la pérdida masiva de sangre en las fiebres hemorrágicas virales es poco frecuente, incluso en estos casos, la disminución del volumen sanguíneo no es la principal causa de muerte. Las erupciones cutáneas hemorrágicas, como manifestaciones de daño a la microcirculación, suelen localizarse en las axilas, las ingles, el tórax y la cara, siendo más frecuentes en las fiebres del Ébola y de Marburgo. Todas las fiebres hemorrágicas virales se caracterizan por el desarrollo de microhemorragias en numerosos órganos internos.

La trombocitopenia es un síntoma común de muchas fiebres hemorrágicas virales (menos pronunciada en la fiebre de Lassa); simultáneamente, se observa una marcada disminución de la actividad funcional de las plaquetas en absolutamente todas las fiebres. Esto se asocia a una marcada inhibición de la síntesis de megacariocitos (precursores plaquetarios). Como resultado de la disminución del número de plaquetas y su actividad funcional, el estado funcional del endotelio se ve significativamente afectado, lo que agrava el desarrollo del síndrome hemorrágico.

El problema de la génesis del desarrollo del síndrome de CID en las fiebres hemorrágicas virales no se ha resuelto hasta la fecha. La mayoría de los investigadores consideran los trastornos en el sistema de hemostasia en las fiebres hemorrágicas virales como un desequilibrio en la activación de los sistemas de coagulación y anticoagulación. Muchos marcadores del síndrome de CID se determinan en el suero sanguíneo: aumento de los niveles de fibrinógeno, fibrina y productos de degradación del fibrinógeno (PDF), dímeros D, activadores de la fibrinólisis plasmática, disminución de la proteína C, cambios en el tiempo de trombina parcial activada (TTPA). El desarrollo del síndrome de CID en pacientes con fiebre hemorrágica viral, especialmente observado a menudo en el Ébola, Marburgo, Crimea-Congo, Valle del Rift, fiebre argentina y síndrome pulmonar por hantavirus, es un signo extremadamente desfavorable.

Síntomas de las fiebres hemorrágicas virales

El período de incubación de la fiebre hemorrágica viral varía de 4 a 21 días, siendo la frecuencia más frecuente de 4 a 7 días. Los síntomas de la fiebre hemorrágica viral se caracterizan por:

1. aparición aguda de la enfermedad, fiebre febril, síntomas graves de intoxicación (dolor de cabeza, mialgia, dolor en las articulaciones), a menudo dolor abdominal, posible diarrea;
2. signos de daño al endotelio vascular (red poscapilar) con aparición de erupción hemorrágica en la piel y membranas mucosas, desarrollo de hemorragia (gastrointestinal, pulmonar, uterina, etc.), síndrome DIC;
3. desarrollo frecuente de insuficiencia hepática y renal con necrosis focal y masiva en el tejido hepático y renal (necrosis tubular), patología orgánica múltiple: daño característico a los pulmones y otros órganos (miocarditis, encefalitis, etc.);
4. trombocitopenia, leucopenia (con menor frecuencia leucocitosis), hemoconcentración, hipoalbuminemia, aumento de AST, ALT, albuminuria;
5. la posibilidad de desarrollar formas latentes y curso subclínico de la enfermedad con seroconversión pronunciada en todas las fiebres hemorrágicas virales.

Diagnóstico de las fiebres hemorrágicas virales

El diagnóstico de laboratorio de la fiebre hemorrágica viral se basa en la determinación de anticuerpos específicos (contra IgM e IgG) mediante ELISA y la determinación de ARN viral específico mediante PCR; los estudios virológicos se realizan con menos frecuencia. En casos de diagnóstico complejo con desenlace fatal, no confirmados por estudios serológicos, el virus puede aislarse del material de autopsia. Asimismo, debe tenerse en cuenta que, si no se observan las medidas de seguridad, trabajar con material infectado puede provocar casos posteriores de fiebre hemorrágica viral, tanto en laboratorio como nosocomiales.

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Tratamiento de las fiebres hemorrágicas virales

El tratamiento patogénico de la fiebre hemorrágica viral, dirigido a la desintoxicación, la rehidratación y la corrección del síndrome hemorrágico, es el principal tratamiento en la mayoría de los casos de fiebre hemorrágica viral. El tratamiento antiviral con ribavirina es eficaz en las fiebres hemorrágicas virales causadas únicamente por algunos virus de las familias Arenaviridae y Bunyaviridae.

¿Cómo se previenen las fiebres hemorrágicas virales?

Se requiere la hospitalización urgente del paciente en una cabina especial con presión atmosférica reducida, el aislamiento de las muestras de material biológico infectado obtenidas del paciente y la notificación oportuna a las autoridades sanitarias sobre el caso. La atención al paciente y el trabajo con material infectado se realizan en estricto cumplimiento de las precauciones universales individuales para el personal. Todo el personal también está sujeto a aislamiento. Algunas fiebres hemorrágicas virales (fiebre amarilla, fiebre de Crimea-Congo, etc.) pueden prevenirse mediante la vacunación profiláctica específica del personal médico.

Al entrar en contacto con un paciente a una distancia inferior a un metro, el personal médico trabaja con ropa especial, gafas y guantes, y también utiliza respiradores si el paciente presenta vómitos, diarrea, tos o sangrado. Las heces del paciente se procesan y no se vierten al alcantarillado hasta transcurridas seis semanas del período de convalecencia o hasta que se obtengan resultados negativos en las pruebas de laboratorio para una presunta fiebre hemorrágica viral. La ropa de cama usada se incinera o se procesa en un autoclave (sin conexión al alcantarillado).