Nefritis hereditaria (síndrome de Alport) en niños

Nefritis hereditaria (síndrome de Alport) - determinada genéticamente no inmune heredado glomerulopatía exhibiendo hematuria (a veces proteinuria), disminución progresiva de la función renal en el desarrollo de insuficiencia renal crónica se asocia a menudo con sordera neurosensorial y deficientes visuales.

Por primera vez, la enfermedad fue descrita en 1902 por LGGuthrie, quien observó una familia en varias generaciones de las cuales se observó hematuria. En 1915, miembros de la misma familia AFhurst describieron el desarrollo de la uremia. En 1927, A Alport identificó por primera vez la sordera en varios familiares con hematuria. En los años 50 del siglo pasado, las lesiones oculares se describieron en dicha enfermedad. En 1972, en pacientes con hematuria hereditaria, tejido renal morfológicamente examinado, Hinglais et al. Reveló una expansión desigual y la delaminación de las membranas basales glomerulares. En 1985, se identificó la base genética de la nefritis hereditaria, una mutación en el gen del colágeno tipo IV (Fiengold et al., 1985).

La investigación de la naturaleza genética de la enfermedad permitió concluir que las diferencias en las manifestaciones fenotípicas de la nefritis hereditaria (con o sin pérdida auditiva) se deben al grado de expresión del gen mutante. Por lo tanto, actualmente todas las variantes clínicas se consideran manifestaciones de una enfermedad y el término "nefritis hereditaria" es sinónimo del término "síndrome de Alport". 

De acuerdo con estudios epidemiológicos, la nefritis hereditaria ocurre a una frecuencia de 17 por 100,000 niños.

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Causas del síndrome de Alport

La base genética de la enfermedad es una mutación en el gen a-5 de la cadena de colágeno de tipo IV. Este tipo es universal para las membranas basales del riñón, la cóclea, la cápsula del cristalino, la retina y la córnea del ojo, lo que se ha demostrado en estudios que utilizan anticuerpos monoclonales contra esta fracción de colágeno. Recientemente, indican la posibilidad de usar sondas de ADN para el diagnóstico prenatal de la nefritis hereditaria.

Se enfatiza la importancia de probar a todos los miembros de la familia usando sondas de ADN para identificar portadores del gen mutante, lo cual es de gran importancia para llevar a cabo el asesoramiento genético médico de las familias con esta enfermedad. Sin embargo, hasta un 20% de las familias no tienen parientes con enfermedad renal, lo que sugiere una alta incidencia de mutaciones espontáneas en el gen anormal. La mayoría de los pacientes con nefritis hereditaria en familias tienen individuos con enfermedad renal, pérdida de la audición y patología de la visión; matrimonios relacionados entre personas que tienen uno o más antepasados, ya que el matrimonio de individuos relacionados aumenta la probabilidad de obtener los mismos genes de ambos padres. Autosómica dominante y autosómica recesiva y dominante, ligada al cromosoma X de la vía de transmisión.

Es más probable que los niños distingan tres variantes de la nefritis hereditaria: el síndrome de Alport, la nefritis hereditaria sin pérdida auditiva y la hematuria familiar benigna.

Síndrome de Alport : nefritis hereditaria con daño auditivo. La base es un defecto combinado en la estructura del colágeno de la membrana basal de los glomérulos de los riñones, las estructuras de la oreja y el ojo. El gen del síndrome de Alport clásico se encuentra en el locus 21-22 q del brazo largo del cromosoma X. En la mayoría de los casos, es heredado por el tipo dominante vinculado al cromosoma X. En este sentido, en los hombres, el síndrome de Alport es más difícil, porque en las mujeres la función del gen mutante se compensa con un alelo sano del segundo cromosoma intacto.

La base genética del desarrollo de la nefritis hereditaria son las mutaciones en los genes de las cadenas alfa del colágeno tipo IV. Se conocen seis cadenas a de colágeno tipo IV G: los genes de las cadenas a5 y a6 (Co4A5 y Co4A5) se localizan en el brazo largo del cromosoma X en la zona 21-22q; genes de las cadenas a3 y a4 (Co4A3 y Co4A4) en el cromosoma 2-nd; genes de las cadenas a1 y a2 (Co4A1 y Co4A2) en el 13º cromosoma.

En la mayoría de los casos (80-85%), un tipo de herencia relacionada con el ligamento X se asocia con daño al gen Co4A5 debido a deleciones, mutaciones puntuales o trastornos de empalme. Actualmente, se encuentran más de 200 mutaciones del gen Kol4A5, responsable de la violación de la síntesis de cadenas a5 de colágeno tipo IV. En este tipo de herencia, la enfermedad se manifiesta en los niños de ambos sexos, pero en los niños es más difícil.

Las mutaciones en los loci de los genes Co4A3 y Co4A4, responsables de la síntesis de las cadenas a3 y a4 del colágeno tipo IV, se heredan autosómicamente. Según la investigación, el tipo de herencia autosómico dominante se observa en el 16% de los casos de nefritis hereditaria, autosómica recesiva, en el 6% de los pacientes. Hay aproximadamente 10 mutaciones de los genes de Co4A3 y Co4A4.

El resultado de las mutaciones es una violación de los procesos de ensamblaje del colágeno tipo IV, lo que provoca una interrupción en su estructura. El colágeno tipo IV es uno de los componentes principales de la membrana basal glomerular, el aparato coclear y la lente del ojo, cuya patología se revelará en la clínica de la nefritis hereditaria.

El colágeno tipo IV, parte de la membrana basal glomerular, se compone esencialmente de dos a1 cadenas (IV) y una cadena a2 (IV), y también contiene a3, a4, a5 cadena. Lo más a menudo cuando la herencia Sol4A5 mutación ligada al cromosoma X acompañado por a3 falta, A4, A5 y A6 cadenas de colágeno de tipo IV en la estructura, y el número de O1 y cadenas a2 en los glomerulares aumentos de la membrana basal. El mecanismo de este fenómeno no está claro, se supone que la causa son los cambios postranscripcionales en el ARNm.

A3 Lack, A4, y las cadenas de A5 en el tipo de estructura de la membrana basal de colágeno IV de los resultados glomérulos en el adelgazamiento y la fragilidad de las primeras etapas del síndrome de Alport que se manifiesta clínicamente la mayoría de hematuria (a veces hematuria o proteinuria solamente proteinuria), la pérdida y lenticono audición. Además progresión de la enfermedad conduce a engrosamiento, y la alteración de la permeabilidad de la membrana basal en las últimas etapas de la enfermedad, con el crecimiento de estos tipos de colágeno V y VI, que se manifiesta en el aumento de la proteinuria y la reducción de la función renal.

La naturaleza de la mutación subyacente a la nefritis hereditaria determina en gran medida su manifestación fenotípica. Cuando X deleciones cromosómicas con mutación simultánea y genes Sol4A6 Sol4A5 responsables de la síntesis de las cadenas de A5 y A6 de colágeno de tipo IV, en combinación con el síndrome de Alport esófago leiomiomatosis y los genitales. Según los estudios con mutaciones del gen Sol4A5 asociados con una deleción están marcados gran severidad del proceso patológico, una combinación con una lesión renal manifestaciones extrarrenales y el desarrollo temprano de la insuficiencia renal crónica, en comparación mutación stochechnoy de este gen.

Morfológicamente, la microscopía electrónica revela el adelgazamiento y la delaminación de las membranas basales glomerulares (especialmente la lámina densa) y la presencia de gránulos electrónicamente densos. La lesión del glomérulo puede ser no uniforme en el mismo paciente, desde la mínima lesión focal del mesangio hasta la glomeruloesclerosis. La glomerulitis en el síndrome de Alport siempre es inmune-negativa, lo que la distingue de la glomerulonefritis. Las características son el desarrollo de la atrofia del canal, la infiltración de linfohistiocitos, la presencia de "células espumosas" con inclusiones de lípidos - lipofagi. Con la progresión de la enfermedad, se revela un engrosamiento y marcada destrucción de las membranas glomerulares basales.

Ciertos cambios en el estado del sistema inmune se revelan. En pacientes con nefritis hereditaria, se observa una disminución en el nivel de Ig A y una tendencia a aumentar la concentración de IgM en la sangre, el nivel de IgG se puede aumentar en las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad y disminuir en los últimos tiempos. Quizás un aumento en la concentración de IgM y G es un tipo de respuesta compensatoria en respuesta a un déficit de IgA.

La actividad funcional del sistema de linfocitos T se reduce; hay una disminución selectiva en los linfocitos B responsables de la síntesis de Ig A, se viola el enlace fagocítico de la inmunidad, principalmente debido a la violación de la quimiotaxis y la digestión intracelular en los neutrófilos

En el estudio de la biopsia renal en pacientes con síndrome de Alport por microscopía electrónica, los cambios ultraestructurales observados glomerular membrana basal: adelgazamiento, y las membranas basales glomerulares patrones de desdoblamiento violación con el cambio de su espesor y contornos irregulares. En las primeras etapas de la nefritis hereditaria, el defecto determina el adelgazamiento y la fragilidad de las membranas basales glomerulares.

El adelgazamiento de las membranas glomerulares es un signo más favorable y es más común en las niñas. Una característica más constante del microscopio electrónico en la nefritis hereditaria es la división de la membrana basal, y la gravedad de su destrucción se correlaciona con la gravedad del proceso.

Síntomas del síndrome de Alport en niños

Los primeros síntomas del síndrome de Alport en forma de síndrome urinario aislado se detectan con mayor frecuencia en niños de los primeros tres años de vida. En la mayoría de los casos, la enfermedad se detecta por accidente. El síndrome urinario se revela durante el examen preventivo del niño, antes de ingresar a la institución infantil o durante el ARVI. En caso de aparición de patología en la orina durante ARVI. En la nefritis hereditaria, a diferencia de la glomerulonefritis adquirida, no hay un período latente.

En la etapa inicial de la enfermedad, el bienestar del niño sufre poco, el rasgo característico es la persistencia y la persistencia del síndrome urinario. Uno de los principales signos es la hematuria de diversos grados, observada en el 100% de los casos. El aumento en el grado de hematuria se observa durante o después de las infecciones del tracto respiratorio, esfuerzo físico o después de las vacunas preventivas. La proteinuria en la mayoría de los casos no excede de 1 g / día, al inicio de la enfermedad puede ser inestable, a medida que avanza el proceso aumenta la proteinuria. Periódicamente, el sedimento urinario puede presentar leucocituria con predominio de linfocitos, lo que se asocia con el desarrollo de cambios intersticiales.

Más tarde, hay una violación de las funciones parciales de los riñones, empeoramiento del estado general del paciente: intoxicación, debilidad muscular, hipotensión arterial, con frecuencia discapacidad auditiva (especialmente en los niños), a veces visión deteriorada. La intoxicación se manifiesta como palidez, fatiga, dolores de cabeza. En la etapa inicial de la enfermedad, la pérdida de audición en la mayoría de los casos se detecta solo mediante audiografía. La pérdida de audición en el síndrome de Alport puede ocurrir en diferentes períodos de la infancia, pero la mayoría de las veces la pérdida de audición se diagnostica a la edad de 6-10 años. La pérdida de audición en los niños comienza a altas frecuencias, alcanzando un grado considerable en la conducción aérea y ósea, pasando de la conducción del sonido a la sordera que recibe el sonido. La pérdida de audición puede ser uno de los primeros síntomas de la enfermedad y puede preceder al síndrome urinario.

En 20% de los casos, los pacientes con síndrome de Alport tienen cambios en los ojos. Las anomalías más comunes de la lente: spherofokiya, lentikonus anterior, posterior o mixta, una variedad de cataratas. En las familias con síndrome de Alport, hay una incidencia significativa de miopía. Un número de investigadores constantemente en estas familias notan cambios perimaculares bilaterales en la forma de granulaciones blanquecinas o amarillentas brillantes en el área del cuerpo amarillo. Consideran este síntoma como un síntoma constante, que tiene un alto valor diagnóstico en el síndrome de Alport. C. S. Chugh y col. (1993) para el estudio oftalmológico revelaron pacientes con síndrome de Alport disminución de la agudeza visual en el 66,7% de los casos, el delantero lenticono - 37,8%, las manchas en la retina - en 22,2%, cataratas - 20%, queratocono - 6 , 7%.

En algunos niños con nefritis hereditaria, especialmente en la formación de insuficiencia renal, se observa un retraso significativo en el desarrollo físico. A medida que la progresión de la insuficiencia renal desarrolla hipertensión. En los niños, se detecta con mayor frecuencia en la adolescencia y en grupos de mayor edad.

Característica es la presencia en pacientes con nefritis hereditaria de varios (más de 5-7) estigmas de la disembriogénesis del tejido conectivo. Entre el tejido conectivo del estigma en los pacientes con el hipertelorismo ocular más frecuente, paladar alto, maloclusión, la forma anormal de las orejas, la curvatura del dedo meñique en sus manos, "gap sandalevidnaya" en los pies. Para la nefritis hereditaria se caracteriza por el mismo tipo de dicesmbriogénesis estigma dentro de la familia, así como la alta frecuencia de su diseminación entre los familiares de probandos, a través de los cuales se transmite la enfermedad.

En las primeras etapas de la enfermedad revelado una reducción aislada de la función renal parcial: transporte de aminoácidos, electrolitos, funciones de concentración Acidogénesis, más cambios son estado funcional tanto de los extremos proximal y distal de la nefrona y tienen el carácter de trastornos parcial combinada. La reducción de la filtración glomerular ocurre más tarde, más a menudo en el período de la adolescencia. A medida que progresa la nefritis hereditaria, se desarrolla anemia.

Así, por hereditaria nefritis estadificación caracterizado de la enfermedad: primera etapa latente o síntomas clínicos ocultos manifestados por el síndrome de vejiga cambios mínimos a continuación, se produce proceso de descompensación gradual con una reducción en la función renal con síntomas manifiestos clínicos (intoxicación, astenia, retrasos en el desarrollo, anemizatsiya). Los síntomas clínicos aparecen generalmente independientemente de la estratificación de la reacción inflamatoria.

La nefritis hereditaria se puede manifestar en diferentes períodos de edad, lo que depende de la acción del gen, que hasta cierto tiempo se encuentra en un estado reprimido.

Clasificación

Hay tres variantes de nefritis hereditaria

• I variante - se manifiesta clínicamente por nefritis con hematuria, pérdida de audición y daño ocular. El curso de la nefritis es progresivo con el desarrollo de CRF. El tipo de herencia es dominante, vinculado al cromosoma X. Morfológicamente, hay una alteración de la estructura de la membrana basal, su adelgazamiento y escisión.
• II variante: se manifiesta clínicamente por nefritis con hematuria sin pérdida auditiva. El curso de la nefritis es progresivo con el desarrollo de insuficiencia renal crónica. El tipo de herencia es dominante, vinculado al cromosoma X. Morfológicamente, se revela el adelgazamiento de la membrana basal de los capilares glomerulares (especialmente laminadensa).
• Opción III: hematuria familiar benigna. El curso es favorable, la insuficiencia renal crónica no se desarrolla. El tipo de herencia es autosómica dominante o autosómica recesiva. En el tipo de herencia autosómica recesiva, las mujeres tienen un curso más severo de la enfermedad.

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Diagnóstico del síndrome de Alport

Se proponen los siguientes criterios:

1. la presencia en cada familia de al menos dos pacientes con nefropatía;
2. hematuria como el principal síntoma de nefropatía en el probando;
3. al menos un miembro de la familia tiene una pérdida de audición;
4. desarrollo de insuficiencia renal crónica en un pariente y más.

En el diagnóstico de una variedad de enfermedades hereditarias y congénitas un lugar importante pertenece a un enfoque integrado de la inspección y sobre todo prestar atención a los datos obtenidos en la preparación del pedigrí del niño. Diagnóstico síndrome de Alport considerará válida en casos donde el paciente 3 de cada 4 características típicas: la presencia en la hematuria familiar y la insuficiencia renal crónica, la presencia de pérdida de audición neurosensorial del paciente, patologías de detección en electrones signos microscópico caracterización de biopsia de escisión de la membrana basal glomerular con un cambio de su grosor y contornos irregulares.

El examen del paciente debe incluir métodos clínicos de investigación genética; estudio dirigido de la anamnesis de la enfermedad; examen general del paciente teniendo en cuenta los criterios de diagnóstico. En la etapa de compensación, uno puede detectar la patología solo centrándose en síndromes tales como la presencia de complicación hereditaria, hipotensión, estigma múltiple de la disembriogénesis, cambios en el síndrome urinario. En la etapa de descompensación, puede haber la aparición de síntomas estra- rrenales, como intoxicación grave, astenia, retraso en el desarrollo físico, anemia, manifestado y amplificado con una disminución gradual de la función renal. En la mayoría de los pacientes con una disminución de la función renal, se observa una disminución en la función de acido y de la aminogénesis; en el 50% de los pacientes se observa una disminución significativa en la función secretora de los riñones; limitar el rango de fluctuaciones en la densidad óptica de la orina; una violación del ritmo de filtración, y luego una disminución en la filtración glomerular. La etapa de insuficiencia renal crónica se diagnostica en pacientes con un nivel de urea de 3-6 meses y más elevado en el suero sanguíneo (más de 0,35 g / l), una disminución de la filtración glomerular al 25% de la norma.

El diagnóstico diferencial de la nefritis hereditaria debe llevarse a cabo principalmente con la forma hematúrica de la glomerulonefritis adquirida. Ha ganado cada vez más glomerulonefritis aguda comenzando período de 2-3 semanas después de una infección anterior, las características extrarrenales, incluyendo la hipertensión con los primeros días (en la nefritis hereditaria, a la inversa, hipotensión), disminución de la tasa de filtración glomerular en el inicio, no violación de las funciones tubulares parciales, mientras como con hereditario, están presentes. La glomerulonefritis adquirida ocurre con hematuria y proteinuria más pronunciadas, con aumento de la VSG. Los cambios típicos en la membrana basal glomerular característicos de la nefritis hereditaria son de importancia diagnóstica.

El diagnóstico diferencial de la nefropatía dismetabólica se lleva a cabo con insuficiencia renal crónica, la familia identifica clínicamente múltiples tipos de enfermedad renal, y tal vez un espectro de nefropatía de pielonefritis a urolitiasis. Los niños a menudo tienen quejas de dolor abdominal y periódicamente al orinar, en el sedimento de la orina - oxalato.

Si sospecha que un paciente con nefritis hereditaria debe ser enviado para aclarar el diagnóstico en un departamento de nefrología especializado.

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Tratamiento del síndrome de Alport

En el régimen se establece una restricción de grandes esfuerzos físicos, permanezca en el aire fresco. La dieta es de alto grado, con suficiente contenido de proteínas de alto grado, grasas e hidratos de carbono teniendo en cuenta la función de los riñones. De gran importancia es la identificación y rehabilitación de focos crónicos de infección. A partir de drogas, ATP, cocarboxilasa, piridoxina (hasta 50 mg / día), se utilizan cloruro de carnitina. Los cursos se llevan a cabo 2-3 veces al año. Cuando se prescribe hematuria, fitoterapia: ortiga, ortiga, ceniza de zarzamora, milenrama.

En la literatura extranjera y nacional hay informes de tratamiento con prednisolona y el uso de citostáticos. Sin embargo, el efecto es difícil de juzgar.

En la insuficiencia renal crónica, se utilizan la hemodiálisis y el trasplante de riñón.

No hay métodos de terapia específica (efectiva patogenética) de la nefritis hereditaria. Todas las medidas médicas están destinadas a prevenir y ralentizar la reducción de las funciones renales.

La dieta debe ser equilibrada y alta en calorías, teniendo en cuenta el estado funcional de los riñones. En ausencia de violaciones del estado funcional en la nutrición del niño debe existir un contenido suficiente de proteínas, grasas e hidratos de carbono. En presencia de signos de disfunción renal, la cantidad de proteínas, carbohidratos de calcio y fósforo debe ser limitada, lo que retrasa el desarrollo de insuficiencia renal crónica.

El estrés físico debe ser limitado, se recomienda a los niños abstenerse de hacer deporte.

Evite el contacto con pacientes infecciosos, reduzca el riesgo de desarrollar infecciones respiratorias agudas. Es necesario desinfectar los focos de infección crónica. Las vacunas preventivas para niños con nefritis hereditaria no se llevan a cabo, la vacunación es posible solo de acuerdo con las indicaciones epidemiológicas.

La terapia hormonal e inmunosupresora en la nefritis hereditaria es ineficaz. Existen indicios de un cierto efecto positivo (una disminución en el nivel de proteinuria y una desaceleración en la progresión de la enfermedad) con el uso a largo plazo de la ciclosporina A y los inhibidores de la ECA durante muchos años.

En el tratamiento de pacientes que usan medicamentos que mejoran el metabolismo:

• piridoxina - 2-3 mg / kg / día en 3 dosis divididas durante 4 semanas;
• kokarboksilaza - 50 mg por vía intramuscular cada dos días, solo 10-15 inyecciones;
• ATP - 1 ml por vía intramuscular cada dos días, 10-15 inyecciones;
• Vitamina A - 1000 U / año / día en 1 recepción durante 2 semanas;
• vitamina E - 1 mg / kg / día en 1 recepción durante 2 semanas.

Tal terapia mejora el estado general de los pacientes, reduce la disfunción tubular y se administra 3 veces al año.

Como inmunomodulador se puede usar levamisol - 2 mg / kg / día 2-3 veces por semana con interrupciones entre dosis de 3-4 días.

Para los investigadores, la oxigenación hiperbárica tiene un efecto positivo sobre la gravedad de la hematuria y la disfunción renal.

El método más efectivo para tratar la nefritis hereditaria es el trasplante de riñón a tiempo. Cuando esto no se observa en la recaída de trasplante, en un pequeño porcentaje (aproximadamente 5%) puede nefritis desarrollo en el riñón trasplantado, asociada con antígenos en la membrana basal glomerular.

Un área prometedora es el diagnóstico prenatal y la terapia de ingeniería genética. Los experimentos en animales muestran una alta eficacia de transferencia de genes normales responsables de la síntesis de cadenas a de colágeno tipo IV al tejido renal, después de lo cual se observa la síntesis de estructuras de colágeno normales.

Pronóstico

El pronóstico de la nefritis hereditaria es siempre serio.

Los criterios pronósticamente desfavorables para el flujo de nefritis hereditaria son:

• sexo masculino;
• desarrollo temprano de insuficiencia renal crónica en miembros de la familia;
• proteinuria (más de 1 g / día);
• engrosamiento de las membranas basales glomerulares de acuerdo con el microscopio;
• neuritis del nervio auditivo;
• deleción en el gen Co4A5.

El pronóstico de la hematuria familiar benigna es más favorable.

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