Sífilis terciaria: síntomas y complicaciones

La sífilis terciaria es la fase tardía y sintomática de la infección por Treponema pallidum, que se desarrolla años o décadas después de la infección inicial si el tratamiento no es adecuado o es inadecuado. En esta etapa, se ven afectados diversos órganos y sistemas: la piel y los tejidos blandos (forma gomosa), el sistema cardiovascular (forma cardiovascular, con mayor frecuencia aortitis sifilítica y sus secuelas) y el sistema nervioso (neurosífilis tardía). Las directrices actuales enfatizan que, incluso si se sospecha sífilis terciaria, se deben iniciar sin demora las pruebas diagnósticas y el tratamiento. [1]

Epidemiológicamente, la etapa terciaria es ahora menos común que antes de la era antibiótica; sin embargo, en el contexto del aumento de la incidencia general de la sífilis en Europa y a nivel mundial, los médicos observan nuevamente complicaciones tardías con mayor frecuencia. En 2023, se registraron 41.051 casos confirmados de sífilis en los países de la Unión Europea y el Espacio Económico Europeo (9,9 por 100.000 habitantes), lo que representa un 13 % más que en 2022. Esta tendencia aumenta el número de pacientes que potencialmente alcanzan etapas tardías sin tratamiento. [2]

Es importante distinguir la sífilis "latente tardía" (una etapa serológicamente activa pero asintomática) de la sífilis "terciaria" (con daño orgánico). Esto determina tanto el régimen de tratamiento como la necesidad de análisis de líquido cefalorraquídeo y otros métodos instrumentales. Según las directrices estadounidenses, se recomienda a todos los pacientes con sífilis terciaria someterse a una punción lumbar antes de iniciar el tratamiento, ya que la estrategia terapéutica cambia cuando se detecta neurosífilis. [3]

Las complicaciones potencialmente mortales incluyen la aortopatía sifilítica con aneurisma de la aorta ascendente e insuficiencia valvular, formas graves de neurosífilis tardía y gomas destructivas de órganos internos. Incluso en esta etapa, la terapia antibacteriana inhibe la actividad del patógeno y previene una mayor destrucción tisular, pero no siempre logra revertir el daño ya causado. Esto subraya la importancia del diagnóstico precoz y el seguimiento a largo plazo después del tratamiento. [4]

¿Qué sucede en la sífilis terciaria? Patogenia y objetivos

La patogenia de la sífilis terciaria implica la persistencia prolongada de Treponema pallidum con inflamación granulomatosa crónica. El goma es una lesión focal característica con un centro necrótico y una cresta de tejido de granulación; puede presentarse en la piel, los huesos, el hígado, las vías respiratorias superiores y prácticamente cualquier órgano, destruyendo y deformando gradualmente el tejido. Los gomas suelen ser unifocales, crecen lentamente y pueden simular un tumor en las imágenes. [5]

La forma cardiovascular afecta predominantemente la aorta ascendente: la mesoaortitis sifilítica causa dilatación, formación de aneurismas, estenosis de los orificios de las arterias coronarias e insuficiencia aórtica. Aunque esta complicación se ha vuelto poco frecuente, la práctica clínica moderna describe casos con riesgo de rotura aórtica y una combinación con neurosífilis, lo que nos recuerda que la afección "clásica" sigue siendo relevante si la infección no se ha tratado durante mucho tiempo. [6]

La neurosífilis tardía es un término amplio que abarca desde formas parenquimatosas (parálisis progresiva, tabes dorsal) hasta lesiones meningovasculares, accidentes cerebrovasculares en pacientes relativamente jóvenes y deterioro cognitivo crónico. La neurosífilis puede presentarse en cualquier etapa, pero con una progresión prolongada sin tratamiento, la probabilidad y la gravedad del daño aumentan. El espectro clínico abarca desde cefaleas y alteraciones visuales hasta ataxia y demencia. [7]

El contexto inmunopatológico de la etapa terciaria explica dos hechos clínicos clave: en primer lugar, los síntomas suelen progresar durante años y se camuflan como otras enfermedades (vasculitis, tumores, enfermedades degenerativas); en segundo lugar, el tratamiento antibacteriano detiene la actividad de los treponemas, pero no siempre revierte el daño estructural existente (por ejemplo, cambios postestenóticos en la aorta o pérdida neuronal). Esto requiere un manejo multidisciplinario: especialista en enfermedades infecciosas, cardiólogo, cirujano vascular y neurólogo. [8]

Formas clínicas y signos principales

Las tres líneas de sífilis terciaria son la gomosa, la cardiovascular y la neurosífilis tardía. La forma gomosa se manifiesta como nódulos e infiltrados indoloros o moderadamente dolorosos, propensos a la desintegración y a la formación de úlceras con bordes densos; las lesiones suelen ser solitarias, pero pueden ser múltiples y afectar diferentes órganos. La afectación del paladar superior y del tabique nasal puede provocar perforación y deformación. [9]

La forma cardiovascular suele presentarse con signos de insuficiencia aórtica (dificultad para respirar, fatiga, fenómenos pulsátiles), dolor torácico por dilatación aórtica o isquemia por estenosis coronaria. El examen instrumental revela dilatación de la raíz aórtica, un aneurisma de la aorta ascendente y, en ocasiones, signos de inflamación activa según la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada. [10]

En la neurosífilis tardía, son alarmantes las cefaleas persistentes, la discapacidad visual y auditiva, la ataxia, las parestesias, el dolor neuropático, la disfunción esfinteriana, el accidente cerebrovascular a una edad temprana y los cambios cognitivos y conductuales progresivos. En algunos casos, la sífilis ocular y auditiva acompaña a la neurosífilis, requiriendo el mismo régimen de tratamiento agresivo que para la neurosífilis. [11]

Un grupo aparte de manifestaciones son los "gomas raros" de órganos internos (hígado, bazo, tejido óseo), que simulan tumores o infecciones específicas. En los últimos años, se han descrito casos clínicos de gomas hepáticos y óseos en personas inmunodeprimidas, lo que resalta la necesidad de una búsqueda específica de sífilis en el diagnóstico diferencial de lesiones poco claras. [12]

Tabla 1. Sífilis terciaria: formas y claves clínicas

Forma	"Faros" típicos	Qué buscar durante un examen
Gomoso	Nódulos/infiltrados propensos a la desintegración; deformidades de la nariz/paladar	Ecografía/RM/TC de lesiones; biopsia en caso de duda
Cardiovascular	Dificultad para respirar, insuficiencia aórtica, dolor en el pecho.	Ecocardiografía computarizada de la aorta, angiografía por tomografía computarizada de la aorta, PET/CT
Neurosífilis tardía	Dolores de cabeza, ataxia, deterioro cognitivo, accidente cerebrovascular	Punción lumbar, resonancia magnética cerebral, oftalmo-/otorrevisión

Diagnóstico: algoritmo paso a paso con énfasis en focos

El primer paso es confirmar serológicamente la naturaleza sifilítica del proceso: una combinación de pruebas treponémicas y una prueba cuantitativa no treponémica para el título inicial. En la etapa terciaria, los títulos no treponémicos pueden ser bajos, pero su dinámica sirve como guía para la eficacia del tratamiento, por lo que siempre es necesario un título cuantitativo. [13]

El segundo paso es evaluar el sistema nervioso. Según las directrices estadounidenses, a todos los pacientes con sífilis terciaria se les debe realizar un análisis de líquido cefalorraquídeo antes del tratamiento; si se detectan anomalías en el líquido cefalorraquídeo, el tratamiento se administra según el régimen para la neurosífilis. Esto es crucial: los regímenes y las duraciones del tratamiento varían, y los resultados son mejores si se diagnostica la neurosífilis antes de prescribir un régimen inadecuado. [14]

El tercer paso es la verificación instrumental del daño orgánico. Si se sospecha una forma cardiovascular, se realiza una ecocardiografía (evaluación de la regurgitación y el tamaño de la raíz aórtica) y una angiografía-tomografía computarizada de la aorta; si está indicado, se realiza una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada para detectar inflamación de la pared. Los focos gomosos se evalúan mediante ecografía o resonancia magnética; en caso de duda, se realiza una biopsia. [15]

El cuarto paso es la detección de infecciones concomitantes y factores de riesgo. A todos los pacientes se les realiza la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); si el resultado es negativo y el riesgo es alto, se plantea la profilaxis de la infección por VIH en pacientes vulnerables. Si está indicado, se incluyen las pruebas de hepatitis viral y otras infecciones de transmisión sexual. Posteriormente, se desarrolla un plan de vigilancia con puntos de seguimiento serológico. [16]

Tabla 2. Minialgoritmo para el diagnóstico de la sífilis terciaria

Paso	Acción	Para qué
1	Serología dual con título cuantitativo	Confirmar sífilis y obtener un punto cero
2	punción lumbar	Excluir/confirmar neurosífilis y seleccionar un régimen
3	Verificación instrumental del daño orgánico	Planificar el tratamiento (cirugía cardíaca, oncodiagnóstico, etc.)
4	Detección de infecciones concomitantes, plan de seguimiento	Gestión integral de seguridad y resultados

Diagnóstico diferencial: desde el pseudotumor hasta la vasculitis

Las lesiones gomosas deben distinguirse de las neoplasias malignas, la tuberculosis, las micosis profundas, la sarcoidosis y la vasculitis granulomatosa. La biopsia (inflamación granulomatosa con necrosis), la serología para sífilis y la regresión de la lesión tras el tratamiento etiotrópico —un rasgo característico de los gomas— pueden ser útiles. [17]

La forma cardiovascular se diferencia de los aneurismas degenerativos, la vasculitis (incluida la arteritis de células gigantes) y la aortopatía hereditaria. La edad del paciente, los síntomas concomitantes de sífilis y la serología positiva orientan el diagnóstico; la PET/TC y la dinámica durante el tratamiento ayudan a confirmar la actividad inflamatoria. [18]

La neurosífilis tardía debe distinguirse de las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, degeneración frontotemporal), las lesiones inflamatorias y vasculares. Los factores clave incluyen los cambios en el líquido cefalorraquídeo, los marcadores treponémicos en el líquido cefalorraquídeo y la respuesta al tratamiento con penicilina. En caso de duda, el tratamiento de la neurosífilis es el enfoque preferido, ya que el retraso aumenta el riesgo de daño irreversible. [19]

Por último, siempre se tiene en cuenta la posibilidad de una combinación de formas: la aortitis sifilítica y la neurosífilis pueden coexistir en un mismo paciente, lo que dicta un plan combinado: terapia etiotrópica más monitorización cardio/neuronal y, si es necesario, cirugía aórtica. [20]

Tabla 3. Diagnóstico diferencial por “ramas”

Rama	Condiciones similares	¿Cual es la diferencia?
Gomitas	Tumores, tuberculosis, micosis profundas, sarcoidosis	Biopsia, serología, regresión a la penicilina
Aorta	Aneurismas degenerativos, vasculitis, síndrome de Marfan	Afectación de la raíz aórtica, PET/CT, serología
Sistema nervioso	Neurodegeneración, vasculitis, infecciones	Líquido cefalorraquídeo (pruebas VDRL/treponémicas), resonancia magnética, respuesta al tratamiento

Tratamiento

El principio básico: antes de tratar como terciario, asegurarse de que no haya neurosífilis; esto determina la elección del régimen. A todos los pacientes con sospecha de sífilis terciaria se les realiza una punción lumbar; si se detectan anomalías en el líquido cefalorraquídeo, se cambia el régimen al régimen para neurosífilis. Este enfoque reduce el riesgo de tratamiento insuficiente y de ciclos repetidos. [21]

Si los datos del líquido cefalorraquídeo no presentan alteraciones y el caso es gomoso o cardiovascular sin afectación neuronal, el tratamiento estándar en EE. UU. consiste en bencilpenicilina benzatínica, 2,4 millones de unidades internacionales (UII) por vía intramuscular una vez a la semana durante 3 semanas (un total de 7,2 millones de UII). Este régimen se utiliza para la sífilis tardía, en formas terciarias no neuronales. Con tratamiento, los gomas suelen remitir en cuestión de semanas o meses. [22]

Para la neurosífilis, la sífilis ocular o la sífilis aural, se administran altas dosis de bencilpenicilina hidrosoluble por vía intravenosa durante 10 a 14 días (el régimen estándar de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades); posteriormente, según las recomendaciones estadounidenses, se pueden añadir de 1 a 3 inyecciones semanales de bencilpenicilina benzatínica (2,4 millones de unidades internacionales) para equilibrar la duración total del tratamiento. En el Reino Unido, también se permiten alternativas en caso de intolerancia: ceftriaxona 2 gramos por vía intramuscular/intravenosa durante 10 a 14 días, a criterio de un especialista. [23]

Las directrices del Reino Unido de 2024 señalan específicamente el papel de los corticosteroides en la neurosífilis: prednisolona, 40-60 miligramos una vez al día durante 3 días, comenzando 24 horas antes de los antibióticos, para reducir el riesgo de agravamiento inflamatorio. Esto es especialmente importante en la sífilis ocular y auditiva, donde la hinchazón y la inflamación pueden agravar la pérdida de visión o audición. La decisión la toma un especialista basándose en la relación riesgo-beneficio. [24]

En casos de alergia verdadera a la penicilina en mujeres no embarazadas y en ausencia de neurosífilis, se están considerando regímenes alternativos: doxiciclina 200 mg dos veces al día durante 28 días, o amoxicilina 2 gramos tres veces al día más probenecid 500 mg cuatro veces al día durante 28 días (directrices del Reino Unido). Sin embargo, la evidencia es más débil que para la penicilina; la monitorización serológica es obligatoria. En mujeres embarazadas, no existen alternativas; están indicadas la desensibilización y el tratamiento con penicilina. [25]

La sífilis terciaria cardiovascular se maneja conjuntamente por cardiólogos y cirujanos vasculares. Los antibióticos tratan la infección, pero no corrigen las consecuencias mecánicas: dilatación aórtica, insuficiencia valvular o estenosis coronaria. La corrección quirúrgica (reemplazo valvular/aórtico) suele ser necesaria tras la desaparición de la infección o simultáneamente, en casos de urgencia. Algunos centros prefieren la terapia neurológica con penicilina para la forma cardiovascular; esto se decide de forma individualizada. [26]

Las lesiones gomosas de la piel y los órganos suelen mejorar significativamente durante los primeros meses de tratamiento; los defectos grandes suelen requerir cirugía reconstructiva o corrección otorrinolaringológica (p. ej., en casos de perforaciones del tabique nasal o defectos palatinos). Generalmente no se requiere biopsia si se logra la regresión clínica y radiológica con el régimen de tratamiento correcto. [27]

La reacción de Jarisch-Herxheimer —un deterioro agudo durante el primer día de tratamiento (fiebre, escalofríos, taquicardia, aumento del dolor)— también se presenta en etapas posteriores. Suele ser autolimitada y requiere apoyo sintomático; en las formas neurológica, ocular y auditiva, es lógico considerar con antelación un tratamiento corto con esteroides, según lo recomendado por la Asociación Británica. [28]

El seguimiento serológico tras el tratamiento de la sífilis terciaria se realiza en los momentos habituales (generalmente a los 6, 12 y 24 meses) y se evalúa una disminución de cuatro veces en el título no treponémico. Sin embargo, en las formas muy tardías, la progresión puede ser más lenta y algunos pacientes permanecen serorresistentes. La estabilización clínica e instrumental de las lesiones y la ausencia de signos de recaída son más importantes. En caso de duda, se considera la reevaluación del líquido cefalorraquídeo y la reterapia. [29]

Finalmente, el tratamiento implica más que solo antibióticos. Siempre se incluyen pruebas del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y otras infecciones de transmisión sexual (ITS), se informa a las parejas y se desarrolla un plan de prevención y seguimiento secundario, especialmente para lesiones cardiovasculares (repetición de ecocardiografía/angiografía-tomografía computarizada de la aorta según lo programado). Este enfoque interdisciplinario mejora el pronóstico a largo plazo. [30]

Tabla 4. Pautas de terapia por forma

Situación clínica	Esquema básico	Además
Gomoso/cardiovascular (sin neurosífilis)	Benzatín-bencilpenicilina 2,4 millones de unidades por vía intramuscular semanalmente × 3 (total 7,2 millones de unidades)	Serología 6-12-24 meses; en caso de cardioformo - observación por un cirujano cardíaco
Neurosífilis/ocular/oído	Bencilpenicilina soluble en agua IV durante 10-14 días; luego 1-3 inyecciones intramusculares semanales de 2,4 millones de unidades.	Considere un tratamiento corto con esteroides; resonancia magnética/oftalmología/otomonitorización
Intolerancia a la penicilina (no embarazadas)	Ceftriaxona 2 g por vía intramuscular/intravenosa durante 10-14 días (neuroform) o doxiciclina/amoxicilina+probenecid durante 28 días (no neuro)	Control estricto de eficacia; sólo penicilina para embarazadas

Complicaciones y pronóstico: qué cambia después del tratamiento

Sin tratamiento, la sífilis terciaria puede tener consecuencias graves: rotura de aneurisma aórtico, insuficiencia cardíaca progresiva con insuficiencia aórtica, accidentes cerebrovasculares y deterioro cognitivo irreversible, y destrucción de huesos y tejidos blandos. La Organización Mundial de la Salud afirma claramente que la fase terciaria puede afectar el cerebro, los nervios, los ojos, el hígado, el corazón, los vasos sanguíneos, los huesos y las articulaciones, e incluso causar la muerte. [31]

Tras un tratamiento adecuado con penicilina, el pronóstico depende de la magnitud del daño estructural preexistente. Los gomas suelen remitir, cicatrizar y dejar de progresar; los déficits neurológicos pueden estabilizarse o mejorar parcialmente, pero no siempre son completamente reversibles; la aortopatía requiere una solución quirúrgica cardíaca independiente y seguimiento de por vida. [32]

La "curva" serológica en las formas tardías disminuye más lentamente que en las tempranas; la ausencia de una disminución de cuatro veces en un plazo estricto no equivale a un fracaso si existe un efecto clínico e instrumental y se ha descartado la reinfección. En casos dudosos, se realiza un nuevo análisis del líquido cefalorraquídeo y se considera la posibilidad de retratamiento. [33]

A nivel poblacional, la reducción de la incidencia de las formas terciarias se logra mediante el diagnóstico precoz y la disponibilidad de penicilina. El aumento de la incidencia general en Europa es una señal para reforzar el cribado y las derivaciones a pacientes para evitar que se pierda el seguimiento de los pacientes y que estos desarrollen complicaciones tardías años después. [34]

Prevención y seguimiento: cómo prevenir las formas tardías

La prevención de la sífilis terciaria implica la detección temprana y el tratamiento de las primeras etapas. En la práctica, esto implica un umbral bajo para la realización de pruebas de detección de síndromes ulcerativos/eruptivos, la detección regular de grupos de riesgo, la comunicación con las parejas y el acceso rápido a la penicilina. Estos principios están incorporados en las directrices internacionales y siguen siendo la mejor "vacuna" contra las complicaciones tardías. [35]

Para los pacientes con formas tardías, se desarrolla un plan de seguimiento: serología a los 6, 12 y 24 meses, seguimiento clínico e instrumental de los focos (ecocardiografía/angiografía-tomografía computarizada para el cardioformo; resonancia magnética y pruebas neurológicas para el neuroformo; para los gomas, evaluación clínica y radiológica de la regresión). En ausencia de dinámica o en caso de recaída de los síntomas, se realiza una evaluación no programada. [36]

Los equipos médicos analizan con antelación la posibilidad de una reacción de Jarisch-Herxheimer, prescriben apoyo sintomático y, en caso de síndromes neuro-oculares/otomórficos, un tratamiento profiláctico corto con esteroides según las directrices británicas. Se informa al paciente sobre los signos de deterioro (empeoramiento de los déficits neurológicos, dolor torácico de nueva aparición, opresión en el pecho, disminución de la visión/audición), que requieren atención médica inmediata. [37]

Finalmente, a todos los pacientes se les realiza la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); si el resultado es negativo y existe un riesgo significativo, se plantea la profilaxis del VIH, ya que la profilaxis combinada reduce la carga de coinfecciones y mejora los resultados a largo plazo. Esto forma parte de la atención integral para personas con infecciones de transmisión sexual. [38]