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Síndrome de resistencia primaria a los receptores de glucocorticoides
Último revisado: 12.07.2025
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El síndrome de resistencia primaria al receptor de glucocorticoides es una enfermedad caracterizada por hipercortisolemia, ritmo circadiano normal de secreción de cortisol, niveles elevados de ACTH en la sangre y aumento de la excreción de cortisol libre en la orina en ausencia de manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing.
Causas del síndrome de resistencia primaria a los receptores de glucocorticoides
Este síndrome, llamado “hipercortisolismo espontáneo sin síndrome de Cushing”, fue descrito por primera vez por Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. en 1976 en un padre y un hijo.
Se encontró un aumento en el nivel de cortisol sérico en un paciente de 52 años examinado por hipertensión arterial en combinación con alcalosis hipocalémica de génesis desconocida. Además de un aumento en el contenido de cortisol en sangre, se observó un aumento en la excreción de 17 KS en la orina. Los signos clínicos del síndrome de Cushing estaban ausentes. La actividad de la renina plasmática era normal y la excreción de aldosterona en la orina estaba disminuida. Un hijo de 20 años también presentó un aumento en el cortisol sérico y un aumento en la tasa de su secreción. La excreción de 17 KS en la orina estaba aumentada. La presión arterial y los electrolitos estaban dentro de los límites normales. Los signos clínicos del síndrome de Cushing estaban ausentes. Según los datos de la ecografía, el tamaño de las glándulas suprarrenales no se desvió de la norma. La génesis del síndrome en los pacientes examinados seguía siendo incierta.
En 1980, Kontula K. et al., al estudiar los receptores periféricos en pacientes con enfermedades suprarrenales, informaron de un paciente con un alto nivel de cortisol sérico (en ausencia de síndrome de Cushing clínico), en quien el número de receptores de glucocorticoides en los linfocitos estaba significativamente reducido con su afinidad normal.
En 1982-1983, Chrousos et al. publicaron los resultados de un reexamen detallado de dos pacientes con hipercortisolismo descritos por primera vez. Seis años después de que se les diagnosticara hipercortisolemia, no se observaron signos clínicos del síndrome de Cushing. Los niveles séricos de cortisol, dehidroepiandrosterona y androstenediona, así como la excreción diaria de cortisol libre, estaban elevados en ambos pacientes, y de forma más significativa en el padre.
La 17-hidroxiprogesterona y el 11-desoxicortisol solo se elevaron en el padre. Los niveles de ACTH fueron el doble de normales en ambos pacientes. La prueba de supresión con dexametasona fue positiva (es decir, los niveles basales de cortisol descendieron a la normalidad) tras una dosis única de 3 mg en el padre y 1,2 mg en el hijo. Los autores sugirieron que el grado de resistencia hipofisaria a la dexametasona se correlacionaba con la gravedad del síndrome. Las pruebas de receptores de glucocorticoides en leucocitos mononucleares y fibroblastos mostraron niveles normales, pero una menor afinidad por el cortisol en ambos pacientes, lo que llevó a los autores a utilizar el término «resistencia primaria al cortisol» para caracterizar este síndrome.
Recientemente, el término “resistencia primaria familiar a los glucocorticoides” se ha utilizado con mayor frecuencia en la literatura, ya que durante el proceso de investigación también se descubrió una resistencia parcial de los receptores de glucocorticoides (GR) a la dexametasona.
El síndrome de resistencia primaria al receptor de glucocorticoides es una enfermedad poco frecuente. Hasta 1999, se publicaron en la literatura unos 50 casos, que incluían pacientes con manifestaciones clínicas polimórficas y formas asintomáticas que se manifestaban únicamente por trastornos hormonales. La mayoría de los casos publicados corresponden a formas familiares de la enfermedad, caracterizadas por una herencia autosómica dominante. Sin embargo, también se han descrito casos esporádicos del síndrome. Un estudio de las posibles causas de la resistencia parcial de los receptores de glucocorticoides al cortisol, realizado en todos los casos publicados, tanto en probandos como en familiares, arrojó resultados ambiguos.
Se ha demostrado que el síndrome de resistencia primaria de los receptores a los glucocorticoides puede deberse a un daño cuantitativo o cualitativo de dichos receptores, como una disminución de su número, afinidad, termolabilidad o una alteración de la interacción del GR nuclear con el ADN. Además, pueden deberse a mutaciones en el gen de los receptores de glucocorticoides, que reducen la unión del GR al ADN, así como a deleciones del gen del receptor de glucocorticoides. La mutación puntual y la microdeleción del gen de los receptores de glucocorticoides, junto con una disminución del número de receptores de glucocorticoides y su afinidad por la dexametasona, fueron la causa del síndrome de resistencia primaria a los glucocorticoides. Se encontró una mutación en el gen del receptor de glucocorticoides en familiares de cuatro de cada cinco familias con síndrome de resistencia a los glucocorticoides, así como a una menor sensibilidad al cortisol de los receptores hipofisarios e hipotalámicos.
[ Patogenesia
La patogenia de las manifestaciones clínicas de este síndrome se presenta actualmente de la siguiente manera. La resistencia parcial de los receptores tisulares al cortisol, incluyendo los hipofisarios, provoca una alteración de la retroalimentación, por lo que la secreción de cortisol aumenta compensatoriamente para superar la resistencia. El aumento de la producción de ACTH estimula la secreción de mineralocorticoides y andrógenos, lo que resulta en un aumento en la producción de DOXA y corticosterona que causa hipertensión arterial, con o sin alcalosis. Es posible que el aumento en la producción de estos esteroides suprarrenales persista hasta que aumenta el volumen plasmático, lo que conlleva la supresión de la secreción de aldosterona y renina sin que, en algunos casos, se desarrolle hipertensión arterial.
El aumento de la secreción de 8-androstenediona, DHEA y sulfato de DHEA causa signos de exceso de andrógenos. En las mujeres, esto se manifiesta mediante un complejo sintomático con desarrollo de acnehirsutismo, calvicie, dissomenorrea y opsomenorrea, anovulación e infertilidad. En los hombres, los trastornos de la espermatogénesis y la infertilidad pueden ocurrir como resultado de una retroalimentación deficiente entre los andrógenos y la FSH. Se ha descrito un síndrome de resistencia primaria al cortisol en un niño de 6 años, que se manifiesta por pubertad precoz isosexual.
Un gran número de pacientes solo tienen manifestaciones hormonales en ausencia de signos clínicos del síndrome de resistencia primaria al receptor de glucocorticoides. Estos pacientes se detectan solo al examinar a los familiares del probando. Así, M. Karl et al. describieron a una mujer de 26 años con hirsutismo, alopecia y dismenorrea con un nivel basal de cortisol de 1110-1290 nmol/l sin hipertensión arterial ni hipopotasemia. No había un cuadro clínico de síndrome de Cushing. El ritmo diario de cortisol era normal y el nivel de ACTH, 8-androstenediona y testosterona estaba elevado. En respuesta a la hipoglucemia insulínica, se obtuvo una respuesta normal de ACTH y cortisol. La hipercortisolemia se suprimió a 580 nmol/l tomando 1 mg de dexametasona. En el padre y dos hermanos, el único signo del síndrome de resistencia primaria al receptor de glucocorticoides fue la hipercortisolemia.
Por lo tanto, la naturaleza de las manifestaciones clínicas del síndrome de resistencia primaria al receptor de glucocorticoides está determinada en gran medida por el grado de resistencia del receptor de glucocorticoides al cortisol y la respuesta de la ACTH, que en mayor o menor medida estimula la esteroidogénesis de mineralocorticoides y andrógenos. Además, la sensibilidad individual a las hormonas influye, y puede variar considerablemente.
Diagnostico del síndrome de resistencia primaria a los receptores de glucocorticoides
El diagnóstico del síndrome de resistencia primaria al receptor de glucocorticoides es bastante difícil debido al alto polimorfismo de las manifestaciones clínicas y a la ausencia de un signo clínico cardinal de la enfermedad. Por lo tanto, el diagnóstico del síndrome fue en gran medida accidental, cuando la naturaleza de la enfermedad implicaba la participación de las hormonas suprarrenales en su génesis. Con mayor frecuencia, el síndrome de resistencia primaria al receptor de glucocorticoides puede sospecharse durante el examen de pacientes con hipertensión arterial combinada con hipopotasemia, así como durante el examen de pacientes con signos de androgenemia.
El diagnóstico se confirma por un aumento en el contenido de cortisol y metabolitos mineralocorticoides de la esteroidogénesis en sangre (con un nivel normal o reducido de aldosterona) o andrógenos suprarrenales (dehidroepiandrosterona o su sulfato, androstenediona en combinación con testosterona). El síntoma principal es la presencia de hipercortisolemia en familiares del sujeto. El ritmo circadiano normal y el efecto supresor de la dexametasona sobre el nivel de cortisol sérico, y, si es necesario, una prueba de insulina, una tomografía computarizada y una resonancia magnética, permiten descartar otras enfermedades y afecciones que no se acompañan de manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing (síndrome de ACTH ectópica, que en el 60% de los casos no se acompaña de síndrome de Cushing clínico, tumores de la corteza suprarrenal, resistencia de los receptores de glucocorticoides al cortisol debido al uso terapéutico del fármaco Ru 486).
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Tratamiento del síndrome de resistencia primaria a los receptores de glucocorticoides
El tratamiento del síndrome de resistencia primaria al receptor de glucocorticoides implica la administración diaria de una dosis supresora de dexametasona, que puede variar de 1 a 3 mg dependiendo de la gravedad de la resistencia a los glucocorticoides.
El tratamiento con dexametasona ayuda a normalizar los niveles de ACTH, el cortisol sérico y el cortisol libre excretado diariamente, previniendo así la posible hiperplasia de las glándulas suprarrenales y la hipófisis. La reducción de la secreción de cortisol y ACTH a niveles normales elimina la producción excesiva de metabolitos mineralocorticoides y andrógenos, lo que se manifiesta mediante la eliminación de la hipertensión arterial y las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo.