Síntesis, secreción y metabolismo de las hormonas de la corteza suprarrenal

Las diferencias en la estructura química de los principales compuestos esteroides sintetizados en las glándulas suprarrenales se deben a la saturación desigual de los átomos de carbono y a la presencia de grupos adicionales. Para designar las hormonas esteroides, se utiliza no solo la nomenclatura química sistemática (a menudo bastante engorrosa), sino también nombres comunes.

La estructura inicial para la síntesis de hormonas esteroides es el colesterol. La cantidad de esteroides producidos depende de la actividad de las enzimas que catalizan las etapas individuales de las transformaciones correspondientes. Estas enzimas se localizan en varias fracciones de la célula: mitocondrias, microsomas y citosol. El colesterol utilizado para la síntesis de hormonas esteroides se forma en las propias glándulas suprarrenales a partir del acetato y entra parcialmente en la glándula con moléculas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) o lipoproteínas de alta densidad (HDL), sintetizadas en el hígado. Diferentes fuentes de colesterol en estas células se movilizan de manera diferente bajo diferentes condiciones. Por lo tanto, un aumento en la producción de hormonas esteroides bajo condiciones de estimulación aguda de ACTH está asegurado por la conversión de una pequeña cantidad de colesterol libre formado como resultado de la hidrólisis de estos ésteres. Al mismo tiempo, la síntesis de colesterol a partir del acetato también aumenta. Por el contrario, con la estimulación prolongada de la corteza suprarrenal, la síntesis de colesterol disminuye, y su principal fuente son las lipoproteínas plasmáticas (en un contexto de aumento del número de receptores de LDL). En caso de abetalipoproteinemia (ausencia de LDL), las glándulas suprarrenales responden a la ACTH con una liberación de cortisol menor de lo normal.

En la mitocondria, el colesterol se convierte en pregnenolona, precursora de todas las hormonas esteroideas de los vertebrados. Su síntesis es un proceso multietapa. Limita la velocidad de biosíntesis de los esteroides suprarrenales y está regulada (por la ACTH, la angiotensina II y el potasio, véase más adelante). En diferentes zonas de la corteza suprarrenal, la pregnenolona experimenta diversas transformaciones. En la zona glomerular, se convierte principalmente en progesterona y posteriormente en 11-desoxicorticosterona (DOC), y en la zona fasciculada, en 17a-oxipregnenolona, precursora del cortisol, los andrógenos y los estrógenos. En la vía de síntesis del cortisol, la 17a-hidroxiprogesterona se forma a partir de la 17a-hidroxipregnenolona, que es hidroxilada secuencialmente por las 21 y 11 beta-hidroxilasas en 11-desoxicortisol (cortexolona o compuesto S) y luego (en las mitocondrias) en cortisol (hidrocortisona o compuesto F).

El principal producto de la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal es la aldosterona, cuya vía de síntesis incluye etapas intermedias en la formación de progesterona, DOC, corticosterona (compuesto B) y 18-hidroxicorticosterona. Esta última, bajo la acción de la 18-hidroxiesteroide deshidrogenasa mitocondrial, adquiere un grupo aldehído. Esta enzima está presente únicamente en la zona glomerulosa. Por otro lado, carece de 17α-hidroxilasa, lo que impide la formación de cortisol en esta zona. El DOC puede sintetizarse en las tres zonas de la corteza, pero la mayor cantidad se produce en la zona fasciculada.

Entre los productos secretores de las zonas fasciculada y reticular también se encuentran esteroides C-19 con actividad androgénica: dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), androstenediona (y su análogo 11β) y testosterona. Todos ellos se forman a partir de 17α-oxipregnenolona. En términos cuantitativos, los principales andrógenos de las glándulas suprarrenales son la DHEA y la DHEA-S, que pueden convertirse entre sí en la glándula. La DHEA se sintetiza con la participación de la 17α-hidroxilasa, que está ausente en la zona glomerular. La actividad androgénica de los esteroides suprarrenales se debe principalmente a su capacidad de convertirse en testosterona. Las glándulas suprarrenales por sí mismas producen muy poca cantidad de esta sustancia, así como de estrógenos (estrona y estradiol). Sin embargo, los andrógenos suprarrenales pueden servir como fuente de estrógenos que se forman en la grasa subcutánea, los folículos pilosos y la glándula mamaria. En la zona fetal de la corteza suprarrenal, la actividad de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa es nula, por lo que los principales productos son la DHEA y la DHEA-S, que se convierten en estrógenos en la placenta, proporcionando el 90 % de la producción de estriol y el 50 % de la de estradiol y estrona en el organismo materno.

Las hormonas esteroides de la corteza suprarrenal se unen a las proteínas plasmáticas de diferentes maneras. En cuanto al cortisol, entre el 90 % y el 93 % de la hormona presente en el plasma se une a él. Aproximadamente el 80 % de esta unión se debe a la globulina transportadora de corticosteroides (transcortina), que posee una alta afinidad por el cortisol. Una cantidad menor de la hormona se une a la albúmina y una cantidad muy pequeña a otras proteínas plasmáticas.

La transcortina se sintetiza en el hígado. Es una proteína glicosilada con un peso molecular relativo de aproximadamente 50.000, que se une hasta un 25 μg% de cortisol en una persona sana. Por lo tanto, a altas concentraciones de la hormona, el nivel de cortisol libre dejará de ser proporcional a su contenido total en el plasma. Así, con una concentración total de cortisol en el plasma del 40 μg%, la concentración de hormona libre (aproximadamente un 10 μg%) será 10 veces mayor que con un nivel total de cortisol del 10 μg%. Normalmente, la transcortina, debido a su mayor afinidad por el cortisol, se une únicamente a este esteroide, pero al final del embarazo, hasta un 25% del esteroide unido por la transcortina está representado por progesterona. La naturaleza del esteroide en combinación con la transcortina también puede cambiar en la hiperplasia suprarrenal congénita, cuando esta última produce grandes cantidades de corticosterona, progesterona, 11-desoxicortisol, DOC y 21-desoxicortisol. La mayoría de los glucocorticoides sintéticos se unen débilmente a la transcortina. Su nivel plasmático está regulado por diversos factores (incluidos los hormonales). Por lo tanto, los estrógenos aumentan el contenido de esta proteína. Las hormonas tiroideas tienen una propiedad similar. Se observa un aumento del nivel de transcortina en la diabetes mellitus y otras enfermedades. Por ejemplo, los cambios hepáticos y renales (nefrosis) se acompañan de una disminución del contenido de transcortina plasmática. La síntesis de transcortina también puede ser inhibida por los glucocorticoides. Las fluctuaciones genéticas en el nivel de esta proteína no suelen ir acompañadas de manifestaciones clínicas de hipercorticismo o hipocorticismo.

A diferencia del cortisol y otros esteroides, la aldosterona no interactúa específicamente con las proteínas plasmáticas. Su unión a la albúmina y la transcortina, así como a los eritrocitos, es muy débil. En condiciones fisiológicas, solo alrededor del 50 % de la cantidad total de la hormona se une a las proteínas plasmáticas, y un 10 % se asocia a la transcortina. Por lo tanto, con un aumento en el nivel de cortisol y una saturación completa de la transcortina, el nivel de aldosterona libre puede variar de forma insignificante. La unión de la aldosterona con la transcortina es más fuerte que con otras proteínas plasmáticas.

Los andrógenos suprarrenales, con excepción de la testosterona, se unen predominantemente a la albúmina, y de forma bastante débil. La testosterona, en cambio, interactúa casi completamente (98%) con la globulina transportadora de testosterona-estradiol. La concentración plasmática de esta última aumenta bajo la influencia de los estrógenos y las hormonas tiroideas, y disminuye bajo la influencia de la testosterona y la STH.

Los esteroides hidrófobos son filtrados por los riñones, pero se reabsorben casi en su totalidad (95% de cortisol y 86% de aldosterona) en los túbulos. Su excreción urinaria requiere transformaciones enzimáticas que aumentan su solubilidad. Se reducen principalmente a la transición de grupos cetona a carboxilo y grupos C-21 a formas ácidas. Los grupos hidroxilo pueden interactuar con los ácidos glucurónico y sulfúrico, lo que aumenta aún más la solubilidad en agua de los esteroides. Entre los muchos tejidos en los que se metabolizan, el lugar más importante lo ocupa el hígado y, durante el embarazo, la placenta. Algunos de los esteroides metabolizados entran en el intestino, desde donde pueden reabsorberse inalterados o modificados.

El cortisol desaparece de la sangre con una vida media de 70-120 minutos (dependiendo de la dosis administrada). Alrededor del 70% de la hormona marcada entra en la orina por día; el 90% de esta hormona se excreta con la orina en 3 días. Alrededor del 3% se encuentra en las heces. El cortisol inalterado constituye menos del 1% de los compuestos marcados excretados. La primera etapa importante de la degradación hormonal es la restauración irreversible del doble enlace entre los átomos de carbono 4 y 5. Esta reacción produce 5 veces más 5a-dihidrocortisol que su forma 5beta. Bajo la acción de la 3-hidroxiesteroide cehidrogenasa, estos compuestos se convierten rápidamente en tetrahidrocortisol. La oxidación del grupo 11beta-hidroxilo del cortisol conduce a la formación de cortisona. En principio, esta transformación es reversible, pero debido a la menor cantidad de cortisona producida por las glándulas suprarrenales, se desplaza hacia la formación de este compuesto en particular. El metabolismo posterior de la cortisona se produce de forma similar al del cortisol y pasa por las etapas de dihidro y tetrahidroformas. Por lo tanto, la proporción entre estas dos sustancias en la orina también se conserva para sus metabolitos. El cortisol, la cortisona y sus derivados tetrahidro pueden experimentar otras transformaciones, como la formación de cortoles y cortolonas, ácidos corticoles y corticoléicos (oxidación en la posición 21) y la oxidación de la cadena lateral en la posición 17. También se pueden formar metabolitos β-hidroxilados del cortisol y otros esteroides. En niños, así como en diversas patologías, esta vía del metabolismo del cortisol adquiere una importancia fundamental. Entre el 5 y el 10 % de los metabolitos del cortisol son C-19, 11-hidroxi y 17-cetoesteroides.

La vida media de la aldosterona en plasma no supera los 15 minutos. El hígado la extrae casi por completo en una sola toma de sangre, y menos del 0,5 % de la hormona nativa se encuentra en la orina. Aproximadamente el 35 % de la aldosterona se excreta como glucurónido de tetrahidroaldosterona y el 20 % como glucurónido de aldosterona. Este metabolito se denomina lábil en presencia de ácido o 3-oxoconjugado. Parte de la hormona se encuentra en la orina como 21-desoxitetrahidroaldosterona, que se forma a partir de la tetrahidroaldosterona excretada con la bilis bajo la influencia de la flora intestinal y se reabsorbe en la sangre.

Más del 80% de la androstenediona y solo alrededor del 40% de la testosterona se eliminan en un solo paso sanguíneo a través del hígado. La mayoría de los conjugados androgénicos entran en la orina. Una pequeña proporción de ellos se excreta a través del intestino. La DHEA-S puede excretarse sin cambios. La DHEA y la DHEA-S pueden metabolizarse aún más mediante la hidroxilación en las posiciones 7 y 16 o la conversión del grupo 17-ceto en un grupo 17-hidroxi. La DHEA también se transforma irreversiblemente en androstenediona. Esta última puede convertirse en testosterona (principalmente fuera del hígado), así como en androsterona y etiocolanolona. Una mayor reducción de estos esteroides conduce a la formación de androstanodiol y etiocolanodiol. La testosterona en los tejidos diana se convierte en 5α-dihidrotestosterona, que se inactiva irreversiblemente, transformándose en 3α-androstanodiol o, de forma reversible, en 5α-androstenediona. Ambas sustancias pueden transformarse en androsterona. Cada uno de estos metabolitos es capaz de formar glucurónidos y sulfatos. En los hombres, la testosterona y la androstenediona desaparecen del plasma de dos a tres veces más rápido que en las mujeres, lo que probablemente se deba al efecto de los esteroides sexuales sobre el nivel plasmático de la proteína transportadora de testosterona-estradiol.

Efectos fisiológicos de las hormonas de la corteza suprarrenal y su mecanismo de acción

Los compuestos producidos por las glándulas suprarrenales influyen en numerosos procesos metabólicos y funciones corporales. Sus propios nombres —glucocorticoides y mineralocorticoides— indican que desempeñan funciones importantes en la regulación de diversos aspectos del metabolismo.

El exceso de glucocorticoides aumenta la formación de glucógeno y la producción de glucosa por el hígado y disminuye la captación y utilización de glucosa por los tejidos periféricos. Esto resulta en hiperglucemia y disminución de la tolerancia a la glucosa. Por el contrario, la deficiencia de glucocorticoides disminuye la producción hepática de glucosa y aumenta la sensibilidad a la insulina, lo que puede conducir a hipoglucemia. Los efectos de los glucocorticoides son opuestos a los de la insulina, cuya secreción aumenta en condiciones de hiperglucemia esteroidea. Esto conduce a la normalización de los niveles de glucosa en sangre en ayunas, aunque la tolerancia alterada a los carbohidratos puede persistir. En la diabetes mellitus, el exceso de glucocorticoides empeora la tolerancia alterada a la glucosa y aumenta la necesidad de insulina del cuerpo. En la enfermedad de Addison, se libera menos insulina en respuesta a la ingesta de glucosa (debido al pequeño aumento en los niveles de azúcar en sangre), por lo que la tendencia a la hipoglucemia se mitiga y los niveles de azúcar en ayunas generalmente se mantienen normales.

La estimulación de la producción hepática de glucosa bajo la influencia de los glucocorticoides se explica por su acción sobre los procesos de gluconeogénesis hepática, la liberación de sustratos de gluconeogénesis desde los tejidos periféricos y el efecto gluconeogénico de otras hormonas. Así, en animales adrenalectomizados bien alimentados, la gluconeogénesis basal se conserva, pero se pierde su capacidad de aumentar bajo la influencia del glucagón o las catecolaminas. En animales hambrientos o con diabetes mellitus, la adrenalectomía disminuye la intensidad de la gluconeogénesis, que se restaura mediante la administración de cortisol.

Bajo la influencia de los glucocorticoides, se activan prácticamente todas las etapas de la gluconeogénesis. Estos esteroides aumentan la síntesis general de proteínas en el hígado, con un incremento en la formación de varias transaminasas. Sin embargo, las etapas más importantes de la gluconeogénesis para la acción de los glucocorticoides aparentemente ocurren después de las reacciones de transaminación, a nivel de la actividad de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, cuya actividad aumenta en presencia de cortisol.

En los músculos, el tejido adiposo y el tejido linfoide, los esteroides no solo inhiben la síntesis de proteínas, sino que también aceleran su degradación, lo que conduce a la liberación de aminoácidos a la sangre. En humanos, el efecto agudo de los glucocorticoides se manifiesta por un aumento selectivo y pronunciado del contenido de aminoácidos de cadena ramificada en el plasma. Con la acción prolongada de los esteroides, solo aumenta el nivel de alanina. En el contexto de la inanición, el nivel de aminoácidos aumenta solo brevemente. El rápido efecto de los glucocorticoides se explica probablemente por su acción antiinsulina, y la liberación selectiva de alanina (el principal sustrato de la gluconeogénesis) se debe a la estimulación directa de los procesos de transaminación en los tejidos. Bajo la influencia de los glucocorticoides, también aumenta la liberación de glicerol del tejido adiposo (debido a la estimulación de la lipólisis) y lactato del músculo. La aceleración de la lipólisis conlleva un mayor flujo de ácidos grasos libres a la sangre, que si bien no sirven como sustratos directos para la gluconeogénesis, al aportar energía a este proceso, ahorran otros sustratos que pueden convertirse en glucosa.

Un efecto importante de los glucocorticoides en el metabolismo de los carbohidratos es la inhibición de la absorción y utilización de glucosa por los tejidos periféricos (principalmente el adiposo y el linfoide). Este efecto puede manifestarse incluso antes que la estimulación de la gluconeogénesis, por lo que, tras la administración de cortisol, la glucemia aumenta incluso sin un aumento de la producción hepática de glucosa. También existen datos sobre la estimulación de la secreción de glucagón y la inhibición de la secreción de insulina por los glucocorticoides.

La redistribución de la grasa corporal observada en el síndrome de Itsenko-Cushing (depósitos en cuello, cara y tronco, y desaparición en las extremidades) podría estar asociada a la sensibilidad desigual de los distintos depósitos de grasa a los esteroides y la insulina. Los glucocorticoides facilitan la acción lipolítica de otras hormonas (hormona somatotrópica, catecolaminas). El efecto de los glucocorticoides sobre la lipólisis está mediado por la inhibición de la absorción y el metabolismo de la glucosa en el tejido adiposo. Como resultado, la cantidad de glicerol necesaria para la reesterificación de los ácidos grasos disminuye y una mayor cantidad de ácidos grasos libres entra en la sangre. Esto último provoca una tendencia a la cetosis. Además, los glucocorticoides pueden estimular directamente la cetogénesis en el hígado, que es especialmente pronunciada en condiciones de deficiencia de insulina.

El efecto de los glucocorticoides en la síntesis de ARN y proteínas específicas se ha estudiado en detalle en tejidos individuales. Sin embargo, también tienen un efecto más general en el organismo, que consiste en estimular la síntesis de ARN y proteínas en el hígado, inhibirla y estimular su degradación en tejidos periféricos como el músculo, la piel, el tejido adiposo y linfoide, y los fibroblastos, pero no en el cerebro ni el corazón.

Los glucocorticoides, al igual que otros compuestos esteroides, ejercen sus efectos directos sobre las células del organismo al interactuar inicialmente con los receptores citoplasmáticos. Tienen un peso molecular de aproximadamente 90.000 daltons y son proteínas asimétricas y posiblemente fosforiladas. Cada célula diana contiene de 5.000 a 100.000 receptores citoplasmáticos de glucocorticoides. La afinidad de unión de estas proteínas a la hormona es casi idéntica a la concentración de cortisol libre en el plasma. Esto significa que la saturación del receptor normalmente oscila entre el 10 y el 70 %. Existe una correlación directa entre la unión de los esteroides a los receptores citoplasmáticos y la actividad glucocorticoide de las hormonas.

La interacción con la hormona provoca un cambio conformacional (activación) de los receptores, como resultado del cual entre el 50 % y el 70 % de los complejos hormona-receptor se unen a ciertas regiones de la cromatina nuclear (aceptores) que contienen ADN y, posiblemente, algunas proteínas nucleares. Las regiones aceptoras están presentes en la célula en cantidades tan grandes que nunca están completamente saturadas con complejos hormona-receptor. Algunos de los aceptores que interactúan con estos complejos generan una señal que conduce a la aceleración de la transcripción de genes específicos con un aumento posterior en el nivel de ARNm en el citoplasma y un aumento de la síntesis de las proteínas que codifican. Dichas proteínas pueden ser enzimas (por ejemplo, las involucradas en la gluconeogénesis), que determinarán reacciones específicas a la hormona. En algunos casos, los glucocorticoides reducen el nivel de ARNm específico (por ejemplo, los que codifican la síntesis de ACTH y beta-endorfina). La presencia de receptores de glucocorticoides en la mayoría de los tejidos distingue a estas hormonas de los esteroides de otras clases, cuya representación tisular de receptores es mucho más limitada. La concentración de receptores de glucocorticoides en una célula limita la magnitud de la respuesta a estos esteroides, lo que las distingue de las hormonas de otras clases (polipéptidos, catecolaminas), para las cuales existe un exceso de receptores de superficie en la membrana celular. Dado que los receptores de glucocorticoides en diferentes células son aparentemente los mismos, y que las respuestas al cortisol dependen del tipo celular, la expresión de un gen particular bajo la influencia de la hormona está determinada por otros factores.

Recientemente, se han acumulado datos sobre la posible acción de los glucocorticoides no solo a través de mecanismos de transcripción génica, sino también, por ejemplo, modificando los procesos de membrana; sin embargo, la importancia biológica de estos efectos sigue siendo incierta. También se ha informado de la heterogeneidad de las proteínas celulares que se unen a los glucocorticoides, pero se desconoce si todas son verdaderos receptores. Si bien los esteroides de otras clases también pueden interactuar con los receptores de glucocorticoides, su afinidad por estos receptores suele ser menor que por las proteínas celulares específicas que median otros efectos, en particular los mineralocorticoides.

Los mineralocorticoides (aldosterona, cortisol y, en ocasiones, DOC) regulan la homeostasis iónica al influir en los riñones, los intestinos y las glándulas salivales y sudoríparas. No se puede descartar su efecto directo sobre el endotelio vascular, el corazón y el cerebro. Sin embargo, en cualquier caso, el número de tejidos del cuerpo sensibles a los mineralocorticoides es mucho menor que el de los que responden a los glucocorticoides.

El órgano diana más importante conocido actualmente para los mineralocorticoides son los riñones. La mayoría de los efectos de estos esteroides se localizan en los túbulos colectores de la corteza, donde promueven una mayor reabsorción de sodio, así como la secreción de potasio e hidrógeno (amonio). Estas acciones de los mineralocorticoides ocurren entre 0,5 y 2 horas después de su administración, se acompañan de la activación de la síntesis de ARN y proteínas, y persisten de 4 a 8 horas. Con una deficiencia de mineralocorticoides, se desarrolla pérdida de sodio, retención de potasio y acidosis metabólica en el organismo. El exceso de hormonas causa cambios opuestos. Bajo la influencia de la aldosterona, solo se reabsorbe una parte del sodio filtrado por los riñones, por lo que en condiciones de sobrecarga de sal, este efecto de la hormona es más débil. Además, incluso con una ingesta normal de sodio, en condiciones de exceso de aldosterona, se produce un fenómeno de escape de su acción: la reabsorción de sodio en los túbulos renales proximales disminuye y, finalmente, su excreción se alinea con la ingesta. La presencia de este fenómeno puede explicar la ausencia de edema en el exceso crónico de aldosterona. Sin embargo, en el edema de origen cardíaco, hepático o renal, se pierde la capacidad del organismo para escapar de la acción de los mineralocorticoides, y el hiperaldosteronismo secundario que se desarrolla en estas condiciones agrava la retención de líquidos.

Con respecto a la secreción de potasio por los túbulos renales, el fenómeno de escape es inexistente. Este efecto de la aldosterona depende en gran medida de la ingesta de sodio y solo se manifiesta en condiciones de ingesta suficiente de sodio en los túbulos renales distales, donde se manifiesta el efecto de los mineralocorticoides sobre su reabsorción. Por lo tanto, en pacientes con una tasa de filtración glomerular reducida y una reabsorción de sodio aumentada en los túbulos renales proximales (insuficiencia cardíaca, nefrosis, cirrosis hepática), el efecto caliurético de la aldosterona es prácticamente inexistente.

Los mineralocorticoides también aumentan la excreción urinaria de magnesio y calcio. Estos efectos, a su vez, están relacionados con la acción de las hormonas sobre la dinámica renal del sodio.

Los importantes efectos hemodinámicos de los mineralocorticoides (en particular, los cambios en la presión arterial) están mediados en gran medida por su acción renal.

El mecanismo de los efectos celulares de la aldosterona es generalmente el mismo que el de otras hormonas esteroideas. Los receptores citosólicos de mineralocorticoides están presentes en las células diana. Su afinidad por la aldosterona y el DOC es mucho mayor que su afinidad por el cortisol. Tras la interacción con el esteroide que ha penetrado en la célula, los complejos hormona-receptor se unen a la cromatina nuclear, lo que aumenta la transcripción de ciertos genes con la formación de ARNm específico. Las reacciones posteriores, causadas por la síntesis de proteínas específicas, probablemente consisten en un aumento del número de canales de sodio en la superficie apical de la célula. Además, bajo la influencia de la aldosterona, la proporción de NAD-H/NAD y la actividad de diversas enzimas mitocondriales (citrato sintetasa, glutamato deshidrogenasa, malato deshidrogenasa y glutamato oxalacetato transaminasa) que participan en la generación de la energía biológica necesaria para el funcionamiento de las bombas de sodio (en la superficie serosa de los túbulos renales distales) aumentan en los riñones. No se puede descartar el efecto de la aldosterona sobre la actividad de las fosfolipasas y las aciltransferasas, lo que modifica la composición de fosfolípidos de la membrana celular y el transporte iónico. El mecanismo de acción de los mineralocorticoides sobre la secreción renal de potasio e iones hidrógeno está menos estudiado.

Los efectos y el mecanismo de acción de los andrógenos y estrógenos suprarrenales se analizan en los capítulos sobre esteroides sexuales.

Regulación de la secreción hormonal por la corteza suprarrenal

La producción de glucocorticoides suprarrenales y andrógenos está controlada por el sistema hipotálamo-hipofisario, mientras que la producción de aldosterona está controlada principalmente por el sistema renina-angiotensina y los iones potasio.

El hipotálamo produce corticoliberina, que ingresa a la hipófisis anterior a través de los vasos portales, donde estimula la producción de ACTH. La vasopresina tiene una actividad similar. La secreción de ACTH está regulada por tres mecanismos: el ritmo endógeno de liberación de corticoliberina, su liberación inducida por estrés y el mecanismo de retroalimentación negativa, realizado principalmente por el cortisol.

La ACTH provoca cambios rápidos y bruscos en la corteza suprarrenal. El flujo sanguíneo en la glándula y la síntesis de cortisol aumentan entre 2 y 3 minutos después de la administración de ACTH. En pocas horas, la masa de las glándulas suprarrenales puede duplicarse. Los lípidos desaparecen de las células de las zonas fascicular y reticular. Gradualmente, el límite entre estas zonas se difumina. Las células de la zona fascicular se asemejan a las de la zona reticular, lo que crea la impresión de una marcada expansión de esta última. La estimulación prolongada con ACTH causa tanto hipertrofia como hiperplasia de la corteza suprarrenal.

El aumento de la síntesis de glucocorticoides (cortisol) se debe a la aceleración de la conversión de colesterol en pregnenolona en las zonas fascicular y reticular. Probablemente también se activan otras etapas de la biosíntesis del cortisol, así como su excreción sanguínea. Simultáneamente, pequeñas cantidades de productos intermedios de la biosíntesis del cortisol entran en la sangre. Con una estimulación prolongada de la corteza, aumenta la formación de proteína total y ARN, lo que conduce a la hipertrofia de la glándula. Ya después de dos días, se puede registrar un aumento en la cantidad de ADN, que continúa creciendo. En caso de atrofia suprarrenal (como con una disminución en el nivel de ACTH), esta última reacciona a la ACTH endógena mucho más lentamente: la estimulación de la esteroidogénesis ocurre casi un día después y alcanza su máximo solo al tercer día después del inicio de la terapia de reemplazo, y el valor absoluto de la reacción disminuye.

En las membranas de las células suprarrenales se han encontrado sitios que se unen a la ACTH con diversa afinidad. El número de estos sitios (receptores) disminuye con concentraciones altas de ACTH y aumenta con concentraciones bajas (regulación negativa). Sin embargo, la sensibilidad general de las glándulas suprarrenales a la ACTH en condiciones de alto contenido no solo no disminuye, sino que, por el contrario, aumenta. Es posible que la ACTH, en estas condiciones, estimule la aparición de otros factores, cuyo efecto sobre la glándula suprarrenal supere el efecto de la regulación negativa. Al igual que otras hormonas peptídicas, la ACTH activa la adenilato ciclasa en las células diana, lo que se acompaña de la fosforilación de diversas proteínas. No obstante, el efecto esterogénico de la ACTH puede estar mediado por otros mecanismos, por ejemplo, la activación dependiente de potasio de la fosfolipasa suprarrenal A₂ _. Sea como fuere, bajo la influencia de la ACTH, aumenta la actividad de la esterasa, que libera colesterol de sus ésteres, y se inhibe la éster sintetasa de colesterol. La captación de lipoproteínas por las células suprarrenales también aumenta. Posteriormente, el colesterol libre de la proteína transportadora ingresa a la mitocondria, donde se convierte en pregnenolona. El efecto de la ACTH sobre las enzimas del metabolismo del colesterol no requiere la activación de la síntesis proteica. Bajo la influencia de la ACTH, la conversión del colesterol en pregnenolona se acelera. Este efecto desaparece en condiciones de inhibición de la síntesis proteica. El mecanismo del efecto trófico de la ACTH no está claro. Aunque la hipertrofia de una glándula suprarrenal tras la extirpación de la segunda se asocia con la actividad de la hipófisis, el antisuero específico contra la ACTH no previene dicha hipertrofia. Además, la administración de ACTH durante este período incluso reduce el contenido de ADN en la glándula hipertrófica. In vitro, la ACTH también inhibe el crecimiento de las células suprarrenales.

Existe un ritmo circadiano de secreción de esteroides. El nivel plasmático de cortisol comienza a elevarse varias horas después del inicio del sueño nocturno, alcanza su máximo poco después de despertar y desciende por la mañana. Por la tarde y hasta la noche, el contenido de cortisol permanece muy bajo. Estas fluctuaciones se superponen a picos episódicos de cortisol, que ocurren con una periodicidad variable, desde 40 minutos hasta 8 horas o más. Estas emisiones representan aproximadamente el 80% del cortisol secretado por las glándulas suprarrenales. Están sincronizadas con los picos de ACTH en plasma y, aparentemente, con las emisiones hipotalámicas de corticoliberina. La dieta y los patrones de sueño desempeñan un papel importante en la determinación de la actividad periódica del sistema hipotálamo-hipofisario-adrenal. Bajo la influencia de diversos agentes farmacológicos, así como en condiciones patológicas, el ritmo circadiano de la secreción de ACTH y cortisol se altera.

Un papel importante en la regulación de la actividad del sistema en su conjunto lo ocupa el mecanismo de retroalimentación negativa entre los glucocorticoides y la formación de ACTH. Los primeros inhiben la secreción de corticoliberina y ACTH. Bajo estrés, la liberación de ACTH en individuos adrenalectomizados es mucho mayor que en individuos sanos, mientras que la administración exógena de glucocorticoides limita significativamente el aumento de la concentración plasmática de ACTH. Incluso en ausencia de estrés, la insuficiencia suprarrenal se acompaña de un aumento de 10 a 20 veces en el nivel de ACTH. En humanos, se observa una disminución de esta última incluso 15 minutos después de la administración de glucocorticoides. Este efecto inhibidor temprano depende de la velocidad de aumento de la concentración de estos últimos y probablemente esté mediado por su efecto sobre la membrana de los pituicitos. La inhibición posterior de la actividad hipofisaria depende principalmente de la dosis (y no de la velocidad) de los esteroides administrados y se manifiesta únicamente en condiciones de síntesis de ARN y proteínas intactas en corticotropos. Existen datos que indican la posibilidad de que diferentes receptores mediaran los efectos inhibidores tempranos y tardíos de los glucocorticoides. El papel relativo de la inhibición de la secreción de corticoliberina y de la ACTH en el mecanismo de retroalimentación requiere mayor aclaración.

La producción suprarrenal de mineralocorticoides está regulada por otros factores, el más importante de los cuales es el sistema renina-angiotensina. La secreción renal de renina está controlada principalmente por la concentración de iones cloruro en el líquido que rodea las células yuxtaglomerulares, así como por la presión vascular renal y las sustancias beta-adrenérgicas. La renina cataliza la conversión del angiotensinógeno en el decapéptido angiotensina I, que se escinde para formar el octapéptido angiotensina II. En algunas especies, este último sufre transformaciones adicionales para producir el heptapéptido angiotensina III, que también es capaz de estimular la producción de aldosterona y otros mineralocorticoides (DOC, 18-hidroxicorticosterona y 18-oxidesoxicorticosterona). En el plasma humano, el nivel de angiotensina III no supera el 20% del nivel de angiotensina II. Ambos estimulan no solo la conversión de colesterol en pregnenolona, sino también de corticosterona en 18-hidroxicorticosterona y aldosterona. Se cree que los efectos tempranos de la angiotensina se deben principalmente a la estimulación de la etapa inicial de la síntesis de aldosterona, mientras que, en el mecanismo de los efectos a largo plazo de la angiotensina, su influencia en las etapas posteriores de la síntesis de este esteroide desempeña un papel importante. Existen receptores de angiotensina en la superficie de las células de la zona glomerular. Curiosamente, en presencia de un exceso de angiotensina II, el número de estos receptores no disminuye, sino que, por el contrario, aumenta. Los iones de potasio tienen un efecto similar. A diferencia de la ACTH, la angiotensina II no activa la adenilato ciclasa suprarrenal. Su acción depende de la concentración de calcio y probablemente esté mediada por la redistribución de este ion entre el entorno extracelular e intracelular. La síntesis de prostaglandinas podría desempeñar un papel en la mediación del efecto de la angiotensina sobre las glándulas suprarrenales. Así, las prostaglandinas de la serie E (cuyo nivel sérico aumenta tras la administración de angiotensina II), a diferencia de la P1T, son capaces de estimular la secreción de aldosterona, y los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (indometacina) reducen la secreción de aldosterona y su respuesta a la angiotensina II. Esta última también tiene un efecto trófico en la zona glomerular de la corteza suprarrenal.

Un aumento del potasio plasmático también estimula la producción de aldosterona, y las glándulas suprarrenales son muy sensibles al potasio. Por lo tanto, un cambio en su concentración de tan solo 0,1 mEq/l, incluso con fluctuaciones fisiológicas, afecta la tasa de secreción de aldosterona. El efecto del potasio no depende del sodio ni de la angiotensina II. En ausencia de riñones, el potasio probablemente desempeña un papel importante en la regulación de la producción de aldosterona. Sus iones no afectan la función de la zona fasciculada de la corteza suprarrenal. Al actuar directamente sobre la producción de aldosterona, el potasio reduce simultáneamente la producción de renina por los riñones (y, en consecuencia, la concentración de angiotensina II). Sin embargo, el efecto directo de sus iones suele ser más intenso que el efecto contrarregulador mediado por una disminución de la renina. El potasio estimula tanto la fase temprana (conversión de colesterol en pregnenolona) como la tardía (transformación de corticosterona o DOC en aldosterona) de la biosíntesis de mineralocorticoides. En condiciones de hiperpotasemia, la relación entre la concentración plasmática de 18-hidroxicorticosterona y la aldosterona aumenta. Los efectos del potasio en la corteza suprarrenal, al igual que los de la angiotensina II, dependen en gran medida de la presencia de iones potasio.

La secreción de aldosterona también está controlada por el nivel sérico de sodio. La carga salina reduce la producción de este esteroide. En gran medida, este efecto está mediado por el efecto del cloruro de sodio sobre la liberación de renina. Sin embargo, también es posible un efecto directo de los iones de sodio sobre los procesos de síntesis de aldosterona, pero requiere cambios muy bruscos en la concentración del catión y tiene menor relevancia fisiológica.

Ni la hipofisectomía ni la supresión de la secreción de ACTH con dexametasona afectan la producción de aldosterona. Sin embargo, en condiciones de hipopituitarismo prolongado o deficiencia aislada de ACTH, la respuesta de la aldosterona a la restricción de sodio en la dieta puede reducirse o incluso eliminarse por completo. En humanos, la administración de ACTH aumenta transitoriamente la secreción de aldosterona. Curiosamente, no se observa una disminución en su nivel en pacientes con deficiencia aislada de ACTH bajo terapia con glucocorticoides, aunque los glucocorticoides por sí mismos pueden inhibir la esteroidogénesis en la zona glomerular. La dopamina aparentemente desempeña un cierto papel en la regulación de la producción de aldosterona, ya que sus agonistas (bromocriptina) inhiben la respuesta esteroidea a la angiotensina II y la ACTH, y los antagonistas (metoclopramida) aumentan el nivel de aldosterona en plasma.

Al igual que con la secreción de cortisol, los niveles plasmáticos de aldosterona presentan oscilaciones circadianas y episódicas, aunque en mucha menor medida. Las concentraciones de aldosterona alcanzan su máximo después de la medianoche (hasta las 8-9 a. m.) y su mínimo entre las 4 y las 11 p. m. La periodicidad de la secreción de cortisol no afecta el ritmo de liberación de aldosterona.

A diferencia de este último, la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales está regulada principalmente por la ACTH, aunque otros factores también pueden participar en la regulación. Así, en el período prepuberal, existe una secreción desproporcionadamente alta de andrógenos suprarrenales (en relación con el cortisol), lo que se denomina adrenarquia. Sin embargo, es posible que esto se asocie no tanto a una diferente regulación de la producción de glucocorticoides y andrógenos, sino a una reestructuración espontánea de las vías de biosíntesis de esteroides en las glándulas suprarrenales durante este período. En las mujeres, el nivel de andrógenos en el plasma depende de la fase del ciclo menstrual y está determinado en gran medida por la actividad de los ovarios. Sin embargo, en la fase folicular, la proporción de esteroides suprarrenales en la concentración total de andrógenos en el plasma es de casi un 70% de testosterona, un 50% de dihidrotestosterona, un 55% de androstenediona, un 80% de DHEA y un 96% de DHEA-S. A mitad del ciclo, la contribución suprarrenal a las concentraciones totales de andrógenos disminuye al 40 % para la testosterona y al 30 % para la androstenediona. En los hombres, las glándulas suprarrenales desempeñan un papel muy secundario en la generación de las concentraciones plasmáticas totales de andrógenos.

La producción suprarrenal de mineralocorticoides está regulada por otros factores, el más importante de los cuales es el sistema renina-angiotensina. La secreción renal de renina está controlada principalmente por la concentración de iones cloruro en el líquido que rodea las células yuxtaglomerulares, así como por la presión vascular renal y las sustancias beta-adrenérgicas. La renina cataliza la conversión del angiotensinógeno en el decapéptido angiotensina I, que se escinde para formar el octapéptido angiotensina II. En algunas especies, este último sufre transformaciones adicionales para producir el heptapéptido angiotensina III, que también es capaz de estimular la producción de aldosterona y otros mineralocorticoides (DOC, 18-hidroxicorticosterona y 18-oxidesoxicorticosterona). En el plasma humano, el nivel de angiotensina III no supera el 20% del nivel de angiotensina II. Ambos estimulan no solo la conversión de colesterol en pregnenolona, sino también de corticosterona en 18-hidroxicorticosterona y aldosterona. Se cree que los efectos tempranos de la angiotensina se deben principalmente a la estimulación de la etapa inicial de la síntesis de aldosterona, mientras que, en el mecanismo de los efectos a largo plazo de la angiotensina, su influencia en las etapas posteriores de la síntesis de este esteroide desempeña un papel importante. Existen receptores de angiotensina en la superficie de las células de la zona glomerular. Curiosamente, en presencia de un exceso de angiotensina II, el número de estos receptores no disminuye, sino que, por el contrario, aumenta. Los iones de potasio tienen un efecto similar. A diferencia de la ACTH, la angiotensina II no activa la adenilato ciclasa suprarrenal. Su acción depende de la concentración de calcio y probablemente esté mediada por la redistribución de este ion entre el entorno extracelular e intracelular. La síntesis de prostaglandinas podría desempeñar un papel en la mediación del efecto de la angiotensina sobre las glándulas suprarrenales. Así, las prostaglandinas de la serie E (cuyo nivel sérico aumenta tras la administración de angiotensina II), a diferencia de la P1T, son capaces de estimular la secreción de aldosterona, y los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (indometacina) reducen la secreción de aldosterona y su respuesta a la angiotensina II. Esta última también tiene un efecto trófico en la zona glomerular de la corteza suprarrenal.

Un aumento del potasio plasmático también estimula la producción de aldosterona, y las glándulas suprarrenales son muy sensibles al potasio. Por lo tanto, un cambio en su concentración de tan solo 0,1 mEq/l, incluso con fluctuaciones fisiológicas, afecta la tasa de secreción de aldosterona. El efecto del potasio no depende del sodio ni de la angiotensina II. En ausencia de riñones, el potasio probablemente desempeña un papel importante en la regulación de la producción de aldosterona. Sus iones no afectan la función de la zona fasciculada de la corteza suprarrenal. Al actuar directamente sobre la producción de aldosterona, el potasio reduce simultáneamente la producción de renina por los riñones (y, en consecuencia, la concentración de angiotensina II). Sin embargo, el efecto directo de sus iones suele ser más intenso que el efecto contrarregulador mediado por una disminución de la renina. El potasio estimula tanto la fase temprana (conversión de colesterol en pregnenolona) como la tardía (transformación de corticosterona o DOC en aldosterona) de la biosíntesis de mineralocorticoides. En condiciones de hiperpotasemia, la relación entre la concentración plasmática de 18-hidroxicorticosterona y la aldosterona aumenta. Los efectos del potasio en la corteza suprarrenal, al igual que los de la angiotensina II, dependen en gran medida de la presencia de iones potasio.

La secreción de aldosterona también está controlada por el nivel sérico de sodio. La carga salina reduce la producción de este esteroide. En gran medida, este efecto está mediado por el efecto del cloruro de sodio sobre la liberación de renina. Sin embargo, también es posible un efecto directo de los iones de sodio sobre los procesos de síntesis de aldosterona, pero requiere cambios muy bruscos en la concentración del catión y tiene menor relevancia fisiológica.

Ni la hipofisectomía ni la supresión de la secreción de ACTH con dexametasona afectan la producción de aldosterona. Sin embargo, en condiciones de hipopituitarismo prolongado o deficiencia aislada de ACTH, la respuesta de la aldosterona a la restricción de sodio en la dieta puede reducirse o incluso eliminarse por completo. En humanos, la administración de ACTH aumenta transitoriamente la secreción de aldosterona. Curiosamente, no se observa una disminución en su nivel en pacientes con deficiencia aislada de ACTH bajo terapia con glucocorticoides, aunque los glucocorticoides por sí mismos pueden inhibir la esteroidogénesis en la zona glomerular. La dopamina aparentemente desempeña un cierto papel en la regulación de la producción de aldosterona, ya que sus agonistas (bromocriptina) inhiben la respuesta esteroidea a la angiotensina II y la ACTH, y los antagonistas (metoclopramida) aumentan el nivel de aldosterona en plasma.

Al igual que con la secreción de cortisol, los niveles plasmáticos de aldosterona presentan oscilaciones circadianas y episódicas, aunque en mucha menor medida. Las concentraciones de aldosterona alcanzan su máximo después de la medianoche (hasta las 8-9 a. m.) y su mínimo entre las 4 y las 11 p. m. La periodicidad de la secreción de cortisol no afecta el ritmo de liberación de aldosterona.

A diferencia de este último, la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales está regulada principalmente por la ACTH, aunque otros factores también pueden participar en la regulación. Así, en el período prepuberal, existe una secreción desproporcionadamente alta de andrógenos suprarrenales (en relación con el cortisol), lo que se denomina adrenarquia. Sin embargo, es posible que esto se asocie no tanto a una diferente regulación de la producción de glucocorticoides y andrógenos, sino a una reestructuración espontánea de las vías de biosíntesis de esteroides en las glándulas suprarrenales durante este período. En las mujeres, el nivel de andrógenos en el plasma depende de la fase del ciclo menstrual y está determinado en gran medida por la actividad de los ovarios. Sin embargo, en la fase folicular, la proporción de esteroides suprarrenales en la concentración total de andrógenos en el plasma es de casi un 70% de testosterona, un 50% de dihidrotestosterona, un 55% de androstenediona, un 80% de DHEA y un 96% de DHEA-S. A mitad del ciclo, la contribución suprarrenal a las concentraciones totales de andrógenos disminuye al 40 % para la testosterona y al 30 % para la androstenediona. En los hombres, las glándulas suprarrenales desempeñan un papel muy secundario en la generación de las concentraciones plasmáticas totales de andrógenos.