Benzodiazepinas

El término "benzodiazepinas" refleja la asociación química a fármacos con la estructura de 5-aril-1,4-benzodiazepina, que apareció como resultado de la combinación del anillo de benceno en el anillo de diazepina de siete miembros. En medicina, varias benzodiazepinas han encontrado una amplia aplicación. Bien estudiadas y ampliamente utilizadas para las necesidades de la anestesiología en todos los países, existen tres medicamentos: midazolam, diazepam y lorazepam.

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Benzodiazepinas: un lugar en la terapia

En la anestesia clínica y benzodiazepinas de cuidados intensivos se utilizan para la sedación, inducción de la anestesia, el mantenimiento de él con el fin de la sedación al realizar intervenciones bajo anestesia regional y local, durante diversos procedimientos de diagnóstico (por ejemplo, endoscopia, cirugía endovascular), sedación en la UCI.

Como componente de la premedicación con benzodiazepinas, los barbitúricos y los antipsicóticos prácticamente se eliminaron debido a los pocos efectos indeseables. Para este propósito, el medicamento se administra por vía oral. Midazolam distingue la posibilidad de su destino o cita rectal (ventaja a los niños); Además, no solo su forma de tableta, sino también la solución de inyección, se puede administrar internamente. Los efectos ansiolíticos y sedantes son más pronunciados y ocurren más rápidamente con el uso de midazolam. En lorazepam, el desarrollo de los efectos ocurre más lentamente. Debe tenerse en cuenta que 10 mg de diazepam equivalen a 1 a 2 mg de lorazepam o 3-5 mg de midazolam.

Se encontró que un amplio uso de benzodiazepinas proporciona sedación con preservación de la conciencia durante la anestesia regional y local. Al mismo tiempo, sus propiedades deseables son la ansiolisis, la amnesia y un aumento en el umbral convulsivo para los anestésicos locales. Las benzodiazepinas deben administrarse mediante titulación hasta que se logre una sedación o disartria adecuadas. Esto se logra al introducir una dosis de carga seguida de inyecciones en bolo repetidas o infusión continua. No siempre hay una correspondencia entre el nivel de sedación y la amnesia (visibilidad de la vigilia y la falta de recuerdos) causados por todas las benzodiazepinas. Pero la duración de la amnesia con el uso de lorazepam es especialmente impredecible.

En general, entre otras drogas sedantes-hipnóticas, las benzodiazepinas proporcionan el mejor grado de sedación y amnesia.

En la UCI, las benzodiazepinas se usan para obtener sedación con conciencia conservada, así como para la sedación profunda, para sincronizar la respiración del paciente con el respirador en una UCI. Además, las benzodiazepinas se usan para prevenir y detener estados convulsivos y delirantes.

El rápido desarrollo del efecto, la ausencia de complicaciones venosas hacen que el midazolam sea preferible a otras benzodiazepinas para la inducción de anestesia general. Sin embargo, de acuerdo con la velocidad del inicio del sueño, el midazolam es inferior a los hipnóticos de otros grupos, por ejemplo, tiopental sódico y propofol. La velocidad de acción de las benzodiazepinas se ve afectada por la dosis utilizada, la tasa de administración, la calidad de la premedicación, la edad y el estado físico general, y la combinación con otras drogas. Típicamente, la dosis de inducción se reduce en un 20% o más en pacientes mayores de 55 años y en pacientes con alto riesgo de complicaciones (grado III ASA (Asociación Estadounidense de Anestesiólogos) y más). Una combinación racional de dos o más anestésicos (co-inducción) logra una reducción en la cantidad de cada medicamento administrado. En el caso de intervenciones a corto plazo, la administración de dosis de inducción de benzodiazepinas no está completamente justificada. Esto alarga el tiempo de despertar.

Las benzodiazepinas pueden, en varios casos, proteger al cerebro de la hipoxia y se usan en condiciones críticas. La mayor efectividad en este caso demuestra midazolam, aunque es inferior al de los barbitúricos.

El antagonista de los receptores de benzodiazena flumazenil se usa en la práctica de la anestesiología con fines terapéuticos: para eliminar los efectos de los agonistas de los receptores de benzodiazepinas después de intervenciones quirúrgicas y procedimientos de diagnóstico. Al mismo tiempo, elimina activamente el sueño, la sedación y la depresión respiratoria, en lugar de la amnesia. El medicamento debe administrarse iv en el método de titulación hasta que se obtenga el efecto deseado. Es importante considerar que se requieren dosis más altas para benzodiazepinas más fuertes. Además, debido a la probabilidad de recurrencia de las benzodiazepinas de acción prolongada, pueden requerirse dosis repetidas o la administración de infusión de flumazenil. El uso de flumazenil para neutralizar los efectos del DB no da motivos para permitir que los pacientes conduzcan el vehículo.

Otra aplicación de flumazenil es diagnóstica. Se introduce para el diagnóstico diferencial de una posible intoxicación con benzodiazepinas. En este caso, si la reducción en el grado de sedación no ocurre, lo más probable es que otras causas de depresión del SNC.

Con la sedación prolongada con benzodiazepinas, flumazenil puede usarse para crear una "ventana de diagnóstico".

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Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

Las benzodiazepinas tienen muchas propiedades que son deseables para los anestesiólogos. Nivel del SNC, tienen diferentes efectos farmacológicos de los cuales son fundamentalmente sedante importante, ansiolíticos (ansiedad reductor), hipnótico, anticonvulsivo, relajante muscular y amnésica (amnesia anterógrada).

La totalidad de sus efectos farmacológicos de las benzodiazepinas exposición al facilitar la acción de GABA - el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central, equilibrando el efecto de los neurotransmisores que activan. El descubrimiento en la década de 1970 del receptor de benzodiazepinas explica en gran parte el mecanismo de acción de las benzodiazepinas en el sistema nervioso central. Uno de los dos receptor GABA - pentametrichesky complejo receptor GABAA es una macromolécula grande y contiene subunidad de la proteína (alfa, beta y gamma) que incluyen diferentes sitios de unión a ligando para GABA, benzodiazepinas, barbitúricos, alcohol. Se encontraron varias subunidades diferentes del mismo tipo (seis diferentes a, cuatro beta y tres gamma) con diferente capacidad para formar un canal de cloruro. Receptores Estructura en diversas áreas del SNC pueden ser diferentes (por ejemplo, alfa 1, beta y gamma2 o alfa3, beta1 y gamma2), que determina las diferentes propiedades farmacológicas. Para la afinidad al DB, el receptor debe tener una subunidad y2. Existe una correspondencia estructural definida entre el receptor GABAA y el receptor de acetilcolina nicotínico.

Al unirse a sitios específicos del complejo receptor GABA localizado en la membrana subsináptica de la neurona efectora, las benzodiazepinas fortalecen el receptor que se une al GABA, lo que mejora la apertura de canales para los iones cloruro. El aumento de la penetración de iones cloruro en la célula conduce a la hiperpolarización de la membrana postsináptica y la estabilidad de las neuronas a la excitación. A diferencia de los barbitúricos, que aumentan la duración de la apertura de los canales iónicos, las benzodiazepinas aumentan la frecuencia de su apertura.

El efecto de las benzodiazepinas depende en gran medida de la dosis utilizada de la droga. El orden de aparición de los efectos centrales es el siguiente: efecto anticonvulsivo, ansiolítico, sedación leve, disminución de la concentración de atención, inhibición intelectual, amnesia, sedación profunda, relajación, sueño. Se supone que la unión en un 20% del receptor de benzodiazepina proporciona ansiolisis, 30-50% del receptor de captura acompañada de sedación y pérdida de la conciencia para la estimulación requiere> 60% del receptor. Quizás la diferencia en los efectos de las benzodiazepinas en el SNC se relaciona con el efecto sobre diferentes subtipos de receptores y / o diferentes cantidades de receptores ocupados.

Tampoco se excluye que los efectos ansiolíticos, anticonvulsivos y miorrelajantes se realicen a través del receptor GABAA, y la acción hipnótica está mediada por el cambio del flujo de iones de calcio a través de canales dependientes del potencial. El sueño está cerca de lo fisiológico con las fases EEG características.

La mayor densidad de receptores de benzodiazepinas está presente en la corteza cerebral, el hipotálamo, el cerebelo, el hipocampo, el bulbo olfatorio, la sustancia negra y el tubérculo inferior; se encontró una menor densidad en el cuerpo estriado, la parte inferior del tronco encefálico y la médula espinal. El grado de modulación del receptor GABA es limitado (el llamado "efecto limitante" de las benzodiazepinas para la depresión del SNC), que determina la seguridad bastante alta de la aplicación DB. La localización predominante de los receptores de GABA en el sistema nervioso central determina los efectos mínimos de los fármacos más allá de sus límites (efectos circulatorios mínimos).

Hay 3 tipos de ligandos que actúan sobre el receptor de benzodiazepina: agonistas, antagonistas y agonistas inversos. La acción de los agonistas (por ejemplo, diazepam) se describe más arriba. Los agonistas y antagonistas unen las mismas (o superpuestas) regiones del receptor, formando varios enlaces reversibles con él. Los antagonistas (p. Ej., Flumazenil) ocupan el receptor, pero no tienen actividad intrínseca y, por lo tanto, bloquean la acción tanto de los agonistas como de los agonistas inversos. Los agonistas inversos (p. Ej., Beta-carbolinas) reducen el efecto inhibidor de GABA, lo que provoca ansiedad y convulsiones. También hay agonistas endógenos con propiedades similares a las benzodiazepinas.

Las benzodiazepinas difieren en efectividad para cada efecto farmacológico, dependiendo de la afinidad, estereoespecificidad e intensidad de unión al receptor. La fuerza del ligando está determinada por su afinidad al receptor de benzodiazepina y la duración del efecto - una velocidad de eliminación del fármaco desde el receptor en virtud de sus benzodiazepinas hipnóticas en el siguiente orden, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam.

La mayoría de las benzodiazepinas, a diferencia de todos los demás sedantes e hipnóticos, tienen un antagonista específico del receptor, el flumazenil. Pertenece al grupo de las imidobenzodiazepinas. Con una similitud estructural con las benzodiazepinas básicas, el grupo fenilo de flumazenil es reemplazado por un grupo carbonilo.

Como antagonista competitivo, flumazenil no desplaza al agonista del receptor, sino que ocupa el receptor cuando el agonista se separa de él. Como el ligando que se une al receptor dura unos segundos, el receptor se une dinámicamente a un agonista o antagonista. El receptor ocupa ese ligando que tiene una mayor afinidad por el receptor y cuya concentración es mayor. La afinidad del flumazenil con el receptor de benzodiazepina es extremadamente alta y excede la de los agonistas, especialmente el diazepam. La concentración del fármaco en la zona receptora se determina mediante la dosis utilizada y la velocidad a la que se elimina.

Efectos en el flujo sanguíneo cerebral

El grado de disminución de MC, PMOa metabólica y la disminución de la presión intracraneal dependen de la dosis de benzodiazepina e inferior a la de los barbitúricos. A pesar del ligero aumento de la PaCO2, las benzodiazepinas en dosis de inducción causan una disminución en la MC, pero la proporción de MC y PMO2 no cambia.

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Imagen electroencefalográfica

Una imagen electroencefalográfica de la anestesia con benzodiazepinas se caracteriza por la aparición de actividad beta rítmica. No se observa tolerancia a los efectos de las benzodiazepinas en el EEG. A diferencia de los barbitúricos y el propofol, el midazolam no causa un EEG isoeléctrico.

Cuando se introduce el DB, la amplitud de la SSVP cortical disminuye, la latencia del potencial inicial se acorta y la latencia máxima se alarga. El midazolam también reduce la amplitud máxima de los SVP mediados latentes en el cerebro. Otros criterios para la profundidad de la anestesia con benzodiazepinas incluyen el registro de BIS y el índice AAI ™ ARX (una versión mejorada del tratamiento SVP).

En casos raros, las benzodiazepinas provocan náuseas y vómitos. Atribuido a ellos por algunos autores, el efecto antiemético es pequeño y es más probable debido al efecto de sedación.

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Influencia en el sistema cardiovascular

Con el uso aislado de las benzodiazepinas tienen un efecto moderado sobre el sistema cardiovascular. Y en sujetos sanos, y en pacientes con enfermedades del corazón, los cambios predominantes en la hemodinámica son una ligera disminución en la PA debido a una disminución en el OPSS. La frecuencia cardíaca, la frecuencia cardíaca y la presión de llenado ventricular varían en menor medida.

Además, después de alcanzar la concentración de equilibrio del fármaco en el plasma, no se produce una disminución adicional de la presión sanguínea. Se supone que un efecto relativamente suave sobre la hemodinámica se asocia con la preservación de los mecanismos reflejos protectores, aunque el barorreflejo cambia. El efecto sobre la presión arterial depende de la dosis de la droga y es más pronunciado en midazolam. Pero incluso en dosis altas y en pacientes con cirugía cardíaca, la hipotensión no es excesiva. La reducción de la pre y poscarga en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva benzodiazepina incluso puede aumentar CB.

La situación cambia con la combinación de benzodiazepinas con opiáceos. En este caso, la disminución de la presión arterial es más significativa que para cada medicamento, debido al pronunciado efecto aditivo. No se descarta que dicha sinergia sea causada por una disminución en el tono del sistema nervioso simpático. Se observa una opresión más significativa de la hemodinámica en pacientes con hipovolemia.

Las benzodiazepinas tienen propiedades analgésicas menores y no previenen reacciones a manipulaciones traumáticas, en particular, la intubación de la tráquea. El más apropiado en estas etapas es el uso adicional de opioides.

Influencia en el sistema respiratorio

Las benzodiacepinas tienen un efecto central sobre la respiración y, como la mayoría de los anestésicos intravenosos, aumentan el nivel umbral de dióxido de carbono para estimular el centro respiratorio. El resultado es una disminución en el volumen respiratorio (DO) y el volumen minuto de respiración (MOD). La tasa de desarrollo de depresión respiratoria y el grado de su expresión son más altos en midazolam. Además, la administración más rápida de la droga conduce a un desarrollo más rápido de la depresión respiratoria. La depresión de la respiración es más pronunciada y dura más tiempo en pacientes con EPOC. Lorazepam menos de midazolam y diazepam, depresión respiratoria, pero en combinación con opioides todas las benzodiazepinas ejercen un efecto inhibidor sinérgico sobre el sistema respiratorio. Las benzodiazepinas suprimen el reflejo y la actividad refleja del tracto respiratorio superior. Al igual que otros hipnóticos, las benzodiazepinas pueden causar un paro respiratorio. La probabilidad de apnea depende de la dosis de benzodiazepina utilizada y la combinación con otras drogas (opioides). Además, la frecuencia y la gravedad de la depresión respiratoria aumentan con enfermedades debilitantes y en pacientes seniles. Existe evidencia de un ligero efecto sinérgico sobre la respiración de midazolam y anestésicos locales administrados subaracnoidea.

Efecto en el tracto gastrointestinal

Las benzodiazepinas no afectan negativamente el tracto gastrointestinal, incl. Cuando se administra por vía oral y con administración rectal (midazolam). No inducen la inducción de enzimas hepáticas.

Hay evidencia de una disminución en la secreción nocturna de jugo gástrico y una disminución en la motilidad intestinal en el contexto de diazepam y midazolam, pero estas manifestaciones son probables con la medicación prolongada. En casos raros, cuando se toman benzodiazepinas en el interior, se pueden observar náuseas, vómitos, hipo, sequedad de boca.

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Efecto en la respuesta endocrina

Existe evidencia de que las benzodiazepinas reducen el nivel de catecolaminas (cortisol). Esta propiedad no es la misma para todas las benzodiazepinas. Se cree que el aumento de la capacidad de alprazolam suprimir la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y cortisol contribuye a su eficacia marcada en el tratamiento de los síndromes depresivos.

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Efecto en la transmisión neuromuscular

Las benzodiazepinas no tienen un efecto directo sobre la transmisión neuromuscular. Su efecto miorelajante se realiza a nivel de las neuronas intercalares de la médula espinal, y no en la periferia. Sin embargo, la gravedad de la miorelajación inducida por benzodiazepinas no es suficiente para realizar intervenciones quirúrgicas. Las benzodiazepinas no determinan el modo de administración de los relajantes, aunque pueden, hasta cierto punto, potenciar su acción. En experimentos con animales, altas dosis de benzodiazepinas suprimieron los impulsos en la unión neuromuscular.

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Otros efectos

Las benzodiazepinas aumentan el umbral convulsivo primario (importante cuando se usan anestésicos locales) y son capaces de proteger al cerebro de la hipoxia en cierta medida.

Tolerancia

La administración a largo plazo de benzodiazepinas causa una disminución en su efectividad. El mecanismo para el desarrollo de tolerancia no se entiende completamente, pero se supone que la exposición prolongada a las benzodiazepinas es la causa de una disminución en la unión al receptor GABAA. Esto explica la necesidad de dosis más altas de benzodiazepinas para anestesiar a los pacientes que las tomaron durante mucho tiempo.

La tolerancia expresada a las benzodiazepinas es típica para los drogadictos. Se puede esperar que aparezca en pacientes con quemaduras, que a menudo se someten a anestesia. En general, la tolerancia a las benzodiazepinas es menos probable que a los barbitúricos.

Farmacocinética

De acuerdo con la duración de la eliminación del cuerpo, las benzodiazepinas se dividen en 3 grupos. Para los medicamentos con T1 / 2 prolongada (> 24 h) se incluyen clordiazepóxido, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Duración media de eliminación (T1 / 2 (3 de 5 a 24 horas) son oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. El más corto T1 / 2 (<5 horas) tienen midazolam, triazolam y temazepam.

Las benzodiazepinas se pueden administrar por vía oral, rectal, IM o IV.

Todas las benzodiazepinas son compuestos solubles en grasa. Cuando se administran en forma de tableta, se absorben bien y completamente, principalmente en el duodeno. Su biodisponibilidad es 70-90%. El midazolam en forma de inyección se absorbe bien en el tracto digestivo cuando se ingiere, lo cual es importante en la práctica de los niños. El midazolam se absorbe rápidamente y se administra por vía rectal y alcanza una concentración plasmática máxima en 30 minutos. Su biodisponibilidad en esta vía de administración se aproxima al 50%.

Con la excepción de lorazepam y midazolam, la absorción de benzodiazepinas del tejido muscular es incompleta e irregular, y debido a la necesidad de usar un solvente, se asocia con el desarrollo de reacciones locales con una inyección intramuscular.

En la práctica de anestesiología y cuidados intensivos, se prefiere la administración intravenosa de benzodiazepina. Diazepam y lorazepam en agua son insolubles. El propilenglicol se usa como solvente, que es responsable de las reacciones locales cuando se administra el medicamento. El anillo de imidazol de midazolam le da estabilidad en solución, metabolismo rápido, la mayor solubilidad en grasa y solubilidad en agua a pH bajo. Midazolam está especialmente preparado en tampón ácido con un pH de 3.5, la apertura del anillo de imidazol depende del pH: a pH <4, el anillo está abierto y el LS es soluble en agua, a pH> 4 (valores fisiológicos), el anillo se cierra y el fármaco se vuelve soluble en grasa. La solubilidad en agua del midazolam no requiere el uso de un solvente orgánico, que causa dolor cuando se inyecta el IV y evita la absorción en la inyección IM. En la circulación sistémica, las benzodiazepinas, con la excepción de flumazenil, están fuertemente asociadas con proteínas plasmáticas (80-99%). Las moléculas de benzodiazepina son relativamente pequeñas y tienen una alta solubilidad en grasa a pH fisiológico. Esto explica el alto volumen de distribución y su efecto rápido sobre el sistema nervioso central. Las concentraciones máximas de fármaco (Stach) en la circulación sistémica se alcanzan en 1-2 horas. Debido a la mayor solubilidad en las grasas con administración IV, el midazolam y el diazepam tienen un inicio de acción más rápido que el lorazepam. Pero la tasa de establecimiento de la concentración de equilibrio de midazolam en la región efector del cerebro es significativamente inferior a la del tiopental sódico y propofol. El inicio y la duración de una única dosis en bolo de benzodiazepina dependen de su solubilidad en las grasas.

De forma similar al inicio de la acción, la duración del efecto también está relacionada con la solubilidad en grasa y la concentración de fármaco en el plasma. La unión de benzodiazepina a proteínas plasmáticas en paralelo a su solubilidad en grasas, es decir la alta solubilidad en grasa aumenta la unión a las proteínas. Un alto grado de unión a las proteínas limita la efectividad de la hemodiálisis en la sobredosis de diazepam.

La T1 / 2 a largo plazo en la fase de eliminación de diazepam se debe a su gran volumen de distribución y lenta extracción en el hígado. Un más corto comparado con diazepam T1 / 2 beta lorazepam debido a su menor solubilidad en grasa y un menor volumen de distribución. A pesar de la alta solubilidad en grasa y el gran volumen de distribución, el midazolam tiene la beta T1 / 2 más corta desde se extrae con un hígado más que otras benzodiazepinas.

La benzodiazepina T1 / 2 en los niños (a excepción de los bebés) es algo más corta. En pacientes de edad avanzada y pacientes con deterioro de la función hepática (incluida la congestión), T1 / 2 puede aumentar significativamente. Incremento especialmente significativo en T1 / 2 (hasta 6 veces incluso para midazolam) a concentraciones de equilibrio altas de benzodiazepina, creado con infusión continua para sedación. El volumen de distribución aumenta en pacientes con obesidad.

Al comienzo de la IR, la concentración de benzodiazepina en el plasma disminuye, y después del final - aumenta. Dichos cambios están relacionados con la redistribución de la composición del líquido desde el aparato al tejido, el cambio en la fracción de la fracción del fármaco no unida a proteínas. Como resultado, T1 / 2 benzodiazepina después del procedimiento, el IR se extiende.

La eliminación de las benzodiazepinas depende en gran medida de la velocidad de la biotransformación, que ocurre en el hígado. Las benzodiazepinas se metabolizan por dos rutas principales: oxidación microsomal (N-dealquilación o hidroxilación alifática) o unión (conjugación) para formar glucurónidos más solubles en agua. Predominio de uno de vías de biotransformación es clínicamente importante debido a que los procesos oxidativos pueden variar debido a factores exógenos (por ejemplo, la edad, enfermedades del hígado, el efecto de otros fármacos), y la conjugación de estos factores es menos dependiente.

Debido a la presencia de un anillo de imidazol, el midazolam se oxida más rápido que otros y tiene un aclaramiento hepático más significativo en comparación con el diazepam. La edad se reduce y fumar aumenta la depuración hepática de diazepam. Para el midazolam, estos factores no son significativos, pero su eliminación aumenta con el abuso de alcohol. La opresión de la función de las enzimas oxidativas (p. Ej., Cimetidina) disminuye el aclaramiento de diazepam, pero no afecta la conversión de lorazepam. La eliminación hepática de midazolam es 5 veces mayor que la del lorazepam, y 10 veces mayor que el diazepam. El aclaramiento hepático de midazolam es inhibido por el fentanilo; su metabolismo también está asociado con la participación de las isoenzimas del citocromo P450. Debe tenerse en cuenta que muchos factores influyen en la actividad de las enzimas, que incluyen. Hipoxia, mediadores de la inflamación, por lo que la eliminación de midazolam en pacientes en la UCI se vuelve poco predecible. También hay datos sobre las características raciales genéticas del metabolismo de las benzodiazepinas, en particular, una disminución en el aclaramiento hepático del diazepam en los asiáticos.

Los metabolitos de las benzodiazepinas tienen actividad farmacológica diferente y pueden causar un efecto a largo plazo con el uso prolongado. Lorazepam forma cinco metabolitos, de los cuales solo el principal se une al glucurónido, no es metabólicamente activo y se excreta rápidamente en la orina. Diazepam tiene tres metabolitos activos: desmethyldiazepam, oxazepam y temazepam. El desmetildiazepam se metaboliza significativamente más tiempo que el oxazepam y el temazepam y solo es ligeramente inferior al poder del diazepam. Su T1 / 2 es de 80-100 horas, por lo que determina la duración total del diazepam. Cuando los riñones excretan hasta el 90% de diazepam en forma de glucurónidos, hasta el 10% de los mismos se excreta con heces y solo el 2% se excreta en la orina sin cambios. Flunitrazepam se oxida a tres metabolitos activos, el principal es el demethylflunitrazepam. El principal metabolito del midazolam alfa-hidroximetil-imidazolam (alfa-hidroximidazolam) tiene una actividad del 20-30% del precursor. Se conjuga rápidamente y el 60-80% se excreta en la orina dentro de las 24 horas. Otros dos metabolitos se encuentran en pequeñas cantidades. En pacientes con función renal y hepática normal, la importancia de los metabolitos del midazolam es pequeña.

Dado que el cambio en la concentración de benzodiazepina en la sangre no corresponde a la cinética de primer orden, el método de infusión de su administración debe guiarse por T1 / 2 sensible al contexto. De la figura, está claro que la acumulación de diazepam es tal que después de una infusión corta de T1 / 2 aumenta de forma múltiple. El tiempo de cese del efecto puede predecirse aproximadamente solo con la infusión de midazolam.

Recientemente, se han estudiado recientemente las posibilidades de uso clínico de dos agonistas del receptor de la benzodiazepina, RO 48-6791 y RO 48-8684, que tienen un gran volumen de distribución y aclaramiento en comparación con el midazolam. Por lo tanto, la recuperación después de la anestesia ocurre más rápido (aproximadamente 2 veces). La aparición de tales fármacos acercará las benzodiazepinas al propofol según la tasa de desarrollo y la finalización de la acción. En el futuro más lejano: la creación de benzodiazepinas, rápidamente metabolizadas por esterasas de sangre.

El antagonista específico de los receptores de benzodiazepina flumazenil es capaz de disolverse tanto en grasas como en agua, lo que permite que se libere como una solución acuosa. Quizás una asociación relativamente baja con proteínas plasmáticas promueve el inicio rápido de flumazenil. Flumazenil tiene el T1 / 2 más corto y el aclaramiento más alto. Esta función explica la resedatsii posibilidad farmacocinética en una dosis relativamente alta de agonista se administra con gran T1 / 2- T1 / 2 variable de más en niños mayores de 1 año (20 a 75 min), pero en general más corta que la de los adultos.

Flumazenil se metaboliza casi por completo en el hígado. Los detalles del metabolismo no han sido suficientemente estudiados. Se cree que los metabolitos de flumazenil (N-desmethylflumazenil, ácido N-desmetflumazenilic y ácido flumazenílico) forman los correspondientes glucurónidos que se excretan en la orina. También hay datos sobre el metabolismo final de flumazenil a ácido carbónico farmacológicamente neutro. La eliminación total de flumazenil se acerca a la tasa de flujo sanguíneo hepático. Su metabolismo y eliminación se ralentizan en pacientes con insuficiencia hepática. Los agonistas y antagonistas de los receptores de benzodiazepinas no afectan la farmacocinética de los otros.

Dependencia de las benzodiazepinas y el síndrome de abstinencia

Las benzodiazepinas, incluso en dosis terapéuticas, pueden causar dependencia, como lo demuestra la aparición de síntomas físicos y psicológicos después de una reducción de la dosis o la retirada del fármaco. Los síntomas de dependencia pueden formarse después de 6 meses o más de las benzodiazepinas débiles generalmente prescritas. La gravedad de la dependencia y los síntomas de abstinencia son significativamente inferiores a los de otras drogas psicotrópicas (p. Ej., Opiáceos y barbitúricos).

Los síntomas de abstinencia generalmente se manifiestan por irritabilidad, insomnio, temblor, pérdida de apetito, sudoración, confusión. La duración del síndrome de abstinencia corresponde a la duración de T1 / 2 del fármaco. Por lo general, los síntomas de abstinencia aparecen dentro de 1-2 días para la acción corta y durante 2-5 días (a veces hasta varias semanas) para los medicamentos de acción prolongada. En pacientes con epilepsia, la abstinencia abrupta de benzodiazepina puede provocar convulsiones.

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Efectos farmacológicos de flumazenil

Flumazenil tiene efectos farmacológicos débiles en el sistema nervioso central. No afecta el EEG y el metabolismo en el cerebro. El procedimiento para eliminar los efectos de la benzodiazepina revierte el orden de su aparición. El efecto hipnótico y sedante de la benzodiazepina después de la administración intravenosa se elimina rápidamente (en 1-2 min).

Flumazenil no causa depresión respiratoria, no afecta la circulación sanguínea, incluso en dosis altas y en pacientes con cardiopatía isquémica. Es extremadamente importante que no cause hiperdinámica (como la naloxona) y no aumente el nivel de catecolaminas. Su impacto en los receptores de las benzodiazepinas selectivamente, por lo que no elimina la analgesia y la depresión respiratoria causada por los opioides, no cambia el MAC de los anestésicos volátiles no influye en los efectos de los barbitúricos y etanol.

Contraindicaciones para el uso de benzodiazepinas

Las contraindicaciones para el uso de benzodiazepinas son la intolerancia o hipersensibilidad individual a los componentes de la forma de dosificación, en particular, al propilenglicol. En anestesiología, la mayoría de las contraindicaciones son relativas. Son miastenia gravis, insuficiencia hepática-renal severa, I trimestre de embarazo, lactancia, glaucoma de ángulo cerrado.

La contraindicación para el nombramiento de un antagonista de los receptores de benzodiazeno es una mayor sensibilidad al flumazenil. Aunque no hay evidencia concluyente de ocurrencia de reacciones de retirada cuando se administra, flumazenil no debe ser utilizado en situaciones donde se usan benzodiazepinas en condición potencialmente peligrosa para la vida (por ejemplo, epilepsia, hipertensión intracraneal, lesión cerebral traumática). Se debe tener precaución en los casos de sobredosis de drogas mixta cuando benzodiazepinas "cubierta" los efectos tóxicos de otros agentes (por ejemplo, antidepresivos cíclicos).

El factor que limita significativamente el uso de flumazenil es su alto costo. La disponibilidad de un medicamento puede aumentar la frecuencia de uso de las benzodiazepinas, aunque no afecta su seguridad.

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Tolerancia y efectos secundarios

En general, las benzodiazepinas son medicamentos relativamente seguros, por ejemplo, en comparación con los barbitúricos. El midazolam es el mejor tolerado.

El espectro y la gravedad de los efectos secundarios de las benzodiazepinas dependen del propósito, la duración del uso y los modos de administración. Con una recepción constante, la somnolencia y la fatiga son típicas. Cuando se usan benzodiazepinas para la sedación, inducción o mantenimiento de anestesia, pueden causar depresión respiratoria, amnesia postoperatoria marcada y prolongada, sedación. Estos efectos residuales pueden eliminarse con flumazenil. La depresión de la respiración se elimina mediante el apoyo respiratorio y / o la administración de flumazenil. La depresión de la circulación rara vez requiere medidas específicas.

Efectos secundarios significativos de diazepam y el lorazepam son irritación venosa y tromboflebitis con retraso, debido a la mala solubilidad en agua de las drogas y el uso de disolventes. Por la misma razón, las benzodiazepinas insolubles en agua no deben introducirse en la arteria. La gravedad del efecto irritante local de las benzodiazepinas se organiza en el siguiente orden:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Para reducir la gravedad de este efecto secundario se puede diluir suficientemente el medicamento, introducir el medicamento en venas grandes o disminuir la velocidad de administración del medicamento. La introducción de diazepam como una emulsión grasa en la formulación también reduce su efecto irritante. La administración intraarterial accidental (en particular, flunitrazepam) puede provocar necrosis.

Una ventaja importante del uso de benzodiazepinas (especialmente midazolam) es una baja probabilidad de reacciones alérgicas.

En casos raros, con el uso de benzodiazepinas, son posibles reacciones paradójicas (agitación, actividad excesiva, agresividad, estado de alerta convulsivo, alucinaciones, insomnio).

Las benzodiazepinas no ejercen efectos embriotóxicos, teratogénicos o mutagénicos. Todos los demás efectos tóxicos están asociados con una sobredosis.

La seguridad de flumazenil excede la de los agonistas de drogas. Es bien tolerado por todos los grupos de edad de pacientes, no tiene un efecto localmente irritante. En dosis 10 veces más altas que las recomendadas para uso clínico, no causa un efecto agonístico. Flumazenil no causa reacciones tóxicas en animales, aunque el efecto sobre el feto humano no está establecido.

Interacción

Las benzodiazepinas interactúan con diferentes grupos de medicamentos, que se usan tanto para la operación como para el tratamiento de enfermedades subyacentes y asociadas.

Combinaciones favorables

El uso conjunto de benzodiazepinas y otras drogas para anestesia es beneficioso en muchos aspectos, su sinergia le permite reducir la cantidad de cada medicamento individualmente y, por lo tanto, reducir sus efectos secundarios. Además, es posible un ahorro significativo de medicamentos caros sin deteriorar la calidad de la anestesia.

A menudo, el uso de diazepam para la premedicación no proporciona el efecto deseado. Por lo tanto, es recomendable combinarlo con otros medicamentos. La calidad de la premedicación de muchas maneras determina la cantidad de agentes de inducción inyectados y, por lo tanto, la probabilidad de desarrollar efectos secundarios.

Las benzodiazepinas reducen la necesidad de opiáceos, barbitúricos, propofol. Neutralizan los efectos adversos de la ketamina (psicomiméticos), ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) y etomidato (mioclonia). Todo esto sirve como base para usar combinaciones racionales de estos medicamentos para la conducción. En la etapa de mantenimiento de la anestesia, tales combinaciones proporcionan una mayor estabilidad de la anestesia y también reducen los tiempos de despertar. El midazolam reduce los anestésicos volátiles MAK (en particular, el halotano en un 30%).

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Combinaciones que requieren atención especial

Efecto sedante hipnótico de las benzodiazepinas se ve reforzada por el uso combinado de fármacos que causan la depresión del sistema nervioso central (otros hipnóticos, sedantes, medicamentos anticonvulsivos, antipsicóticos, antidepresivos). Los analgésicos narcóticos y el alcohol, además, aumentan la depresión respiratoria y la circulación sanguínea (disminución más pronunciada de la OPSS y la presión arterial).

Eliminación de la mayoría de las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se extienden algunos inhibidores de enzimas hepáticas (eritromicina, cimetidina, omeprazol, verapamilo, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, fluconazol). Por lo tanto cimetidina no cambia el metabolismo de midazolam y otras preparaciones de los grupos anteriores (por ejemplo, ranitidina, nitrendipino) una ciclosporina o no inhiben la actividad de las isoenzimas del citocromo P450. El valproato de sodio desplaza al midazolam de la conexión con las proteínas plasmáticas y por lo tanto puede mejorar sus efectos. Los analepticos, los psicoestimulantes y la rifampicina pueden reducir la actividad del diazepam, acelerando su metabolismo. La escopolamina aumenta la sedación y provoca alucinaciones cuando se combina con lorazepam.

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Combinaciones no deseadas

Diazepam no se debe mezclar en una jeringa con otros medicamentos (forma un precipitado). Por la misma razón, el midazolam es incompatible con soluciones alcalinas.

Advertencias

A pesar del amplio margen de seguridad de las benzodiazepinas, deben tomarse ciertas precauciones en relación con los siguientes factores:

• edad La sensibilidad de los pacientes de edad avanzada a las benzodiazepinas, así como a la mayoría de las otras drogas, es más alta que la de los pacientes jóvenes. Esto se explica por la mayor sensibilidad de los receptores del SNC, los cambios relacionados con la edad en la farmacocinética de las benzodiazepinas (cambio en la unión a proteínas, disminución del flujo sanguíneo hepático, metabolismo y excreción). Por lo tanto, las dosis de benzodiazepinas para premedicación y anestesia deben reducirse significativamente. Los cambios de edad tienen menos efecto sobre la glucuronización que sobre la vía oxidativa del metabolismo de las benzodiazepinas. Por lo tanto, en los ancianos, es preferible usar midazolam y lorazepam expuestos en el hígado a glucuronización, en lugar de diazepam, metabolizados por oxidación. Al nombrar la premedicación, es importante considerar que el midazolam en los ancianos puede causar depresión respiratoria rápidamente;
• duración de la intervención. La variación de la duración de la acción de las benzodiazepinas implica enfoque diferenciado de su elección en intervenciones cortas (optar por midazolam, especialmente cuando los procedimientos de diagnóstico), y ciertamente operaciones largas (cualquier benzodiacepinas), incluyendo: con la ventilación artificial extendida propuesta (IVL);
• enfermedades concomitantes del sistema respiratorio. La depresión respiratoria en la prescripción de benzodiazepinas a pacientes con EPOC es más pronunciada en grado y duración, especialmente cuando se combina con opiáceos. Se debe tener precaución con el nombramiento de benzodiazepinas como parte de la premedicación en pacientes con síndrome de apnea nocturna;
• enfermedad hepática concomitante. Debido al hecho de que las benzodiazepinas prácticamente totalmente biotransforma en el hígado, expresaron sistemas de enzimas microsomales disfunción y la reducción de flujo sanguíneo hepático (por ejemplo, cirrosis) retarda el metabolismo de fármacos (oxidación, pero no glucuronidación). Además, la proporción de la fracción libre de benzodiazepinas en el plasma aumenta el volumen de distribución del fármaco. T1 / 2 diazepam puede aumentar 5 veces. El efecto sedante de las benzodiazepinas aumenta y se prolonga. También debe observarse que si una única administración en bolo de las benzodiazepinas no está acompañado por cambios significativos en la farmacocinética, cuando las administraciones repetidas o farmacocinético infusión continua estos cambios pueden manifestarse clínicamente. En pacientes que abusan del alcohol y las drogas, es posible desarrollar tolerancia a las benzodiazepinas y la aparición de reacciones paradójicas de excitación. Por el contrario, en las personas que están intoxicadas, el efecto de la droga es más probable que aumente;
• las enfermedades renales acompañadas de hiperproteinuria aumentan la fracción libre de benzodiazepinas y por lo tanto pueden mejorar su efecto. Esta es la base para titular la dosis del medicamento para el efecto deseado. En la insuficiencia renal, el uso prolongado de benzodiazepinas generalmente conduce a la acumulación del fármaco y sus metabolitos activos. Por lo tanto, con un aumento en la duración de la sedación, se debe reducir la dosis total administrada y se debe cambiar el régimen de dosificación. En T1 / 2, el volumen de distribución y el aclaramiento renal de midazolam, la insuficiencia renal no se ve afectada;
• anestesia en el parto, influencia en el feto. El midazolam y el flunitrazepam penetran en la placenta y en pequeñas cantidades se encuentran en la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda su uso en el primer trimestre del embarazo y el uso en dosis altas durante el parto y durante la lactancia;
• patología intracraneal. La inhibición de la respiración bajo la acción de las benzodiazepinas con el desarrollo de hipercapnia conduce a una expansión de los vasos cerebrales y un aumento de la PIC, que no se recomienda en pacientes con formaciones de volumen intracraneal;
• anestesia en forma ambulatoria.

Cuando se usan benzodiazepinas para anestesia en una clínica, los criterios para la descarga segura deben evaluarse cuidadosamente y los pacientes deben ser advertidos de no conducir el vehículo.

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