Metotrexato: instrucciones y uso

El metotrexato, un antimetabolito, y un grupo entrante, cuya estructura se asemeja a ácido fólico (pteroilglyutaminovuyu) que consiste en grupos de pteridina asociados con el ácido para-aminobenzoico, está conectado con los restos de ácido glutámico.

El metotrexato difiere del ácido fólico mediante la sustitución del grupo amino por el grupo carboxilo en la cuarta posición de la molécula pteridínica y la adición del grupo metilo de B10 con las posiciones del ácido 4-aminobenzoico.

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¿Cuándo se muestra metotrexato?

Con base en los resultados del análisis de ensayos controlados y su metanálisis, así como los materiales de un ensayo largo, abierto y controlado, se extrajeron las siguientes conclusiones.

1. El metotrexato es el fármaco de elección (el "estándar de oro") para la artritis reumatoide activa seropositiva.
2. Comparado con otros DMB tiene la mejor relación eficiencia / toxicidad.
3. La interrupción del tratamiento generalmente se debe a la toxicidad del medicamento y no a la falta de su efecto.
4. En las primeras etapas (menos de 3 años) de la artritis reumatoide severa, la monoterapia no es inferior a la efectividad de la monoterapia con inhibidores del TNF-a.
5. El metotrexato es el fármaco principal en la terapia de combinación con BPVP.
6. El metotrexato, en comparación con otros enfoques estándar, se asocia con una reducción en el riesgo de mortalidad en los pacientes.

También hay datos que confirman la efectividad del metotrexato en otras enfermedades reumáticas inflamatorias.

Características generales

Cuando se toma por vía oral, el metotrexato se absorbe en el tracto gastrointestinal debido al transporte activo, luego ingresa al hígado a través de la vena porta. El medicamento en una dosis de 10-25 mg se absorbe en un 25-100%, en promedio, en un 60-70%, y su biodisponibilidad varía de 28 a 94%. Tales fluctuaciones en la biodisponibilidad de metotrexato para la administración oral en diferentes pacientes son una de las razones que limitan el uso del fármaco.

La concentración máxima del fármaco en la sangre se observa después de 2-4 horas. Si se toma metotrexato con alimentos, se ralentiza la concentración máxima en aproximadamente 30 minutos, pero el nivel de absorción y biodisponibilidad no cambia, por lo que los pacientes pueden tomar metotrexato mientras comen. El fármaco se une a la albúmina (50%) y compite con otras drogas por sitios de unión con esta molécula.

El metotrexato se excreta del cuerpo principalmente por los riñones (80%) por filtración glomerular y secreción tubular y en menor medida por el sistema biliar (10-30%). T1 / 2 del fármaco en el plasma sanguíneo es de 2 a 6 horas. El desarrollo de insuficiencia renal conduce a una desaceleración en la excreción del fármaco y aumenta su toxicidad; cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 50 ml / min, la dosis de metotrexato debe reducirse al menos en un 50%.

A pesar de una eliminación bastante rápida de la sangre, los metabolitos del metotrexato se detectan intracelularmente durante 7 o más días después de una sola dosis del medicamento. En pacientes con artritis reumatoide, el metotrexato se acumula intensamente en el tejido sinovial de las articulaciones. En este caso, el metotrexato no tiene un efecto tóxico significativo sobre los condrocitos in vitro e in vivo.

¿Cómo funciona el metotrexato?

La eficacia terapéutica y las reacciones tóxicas que se producen durante el tratamiento se deben en gran medida a las propiedades antifolato del fármaco. En los seres humanos, el ácido fólico se escinde por la enzima dihidrofolato reductasa para formar ácido dihidrofólico metabólicamente activo del producto y tetrahidrofólico implicada en la conversión de homocisteína a metionina, purinas y la formación de timidilato necesarios para la síntesis de ADN. Uno de los principales efectos farmacológicos del metotrexato es la inactivación de la dihidrofolic reductasa. Además, en la célula, el metotrexato sufre poliglutamilación con la formación de metabolitos. Afectando fuertemente la actividad biológica de la droga. Estos metabolitos, a diferencia de metotrexato nativo, y ejercen acción inhibitoria no sólo sobre la dihidrofolato reductasa, sino también en otras enzimas folatzavisimye, incluyendo la timidilato sintasa, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Se cree que completa digidrofodatreduktazy inhibición, lo que lleva a una disminución en la síntesis de ADN, se produce principalmente en el nombramiento dosis de metotrexato ultra altas (100-1000 mg / m2) y es la base de la acción del fármaco antiproliferativo, el cual es de gran importancia en el tratamiento de pacientes con cáncer. Cuando metotrexato se utiliza a dosis bajas, los efectos farmacológicos de la droga están asociados con la acción de sus metabolitos glyutaminirovannyh que inhiben la actividad de 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotida que conduce a la acumulación excesiva de adenosina. Purina nucleósido adenosina generado después de la escisión intracelular de trifosfato de adenosina, tiene la capacidad de inhibir la agregación plaquetaria y modular las respuestas inmunes e inflamatorias.

Algunos efectos farmacológicos del metotrexato pueden estar relacionados con su efecto sobre la síntesis de poliaminas necesarias para la proliferación celular a largo plazo y la síntesis de proteínas y están implicados en las respuestas inmunitarias mediadas por células.

El metotrexato tiene un efecto antiinflamatorio e inmunomodulador, estos efectos se basan en los siguientes mecanismos:

• inducción de apoptosis de células que proliferan rápidamente, y en particular linfocitos T activados, fibroblastos y sinoviocitos;
• inhibición de la síntesis de citoquinas proinflamatorias IL-1 y TNF-a:
• aumento de la síntesis de citoquinas antiinflamatorias IL-4 e IL-10;
• inhibición de la actividad de la metaloproteinasa de la matriz.

Metotrexato: ¿qué necesita saber el paciente?

• convencerlos de que eviten el consumo de alcohol (bebidas fuertes, vino y cerveza): aumenta el riesgo de daño hepático; ingesta excesiva de cafeína: la efectividad del tratamiento disminuye la ingesta incontrolada de AINE;
• informar a hombres y mujeres en edad reproductiva sobre la necesidad de anticoncepción;
• para discutir interacciones potenciales de medicamentos, especialmente el uso de salicilatos y AINEs sin receta.
• persuadir inmediatamente a dejar de tomar metotrexato si hay signos de infección, tos, dificultad para respirar, sangrado;
• preste especial atención al hecho de que el metotrexato se toma una vez a la semana, y la ingesta diaria del medicamento puede provocar complicaciones fatales;
• prestar atención a la necesidad de una observación dinámica cuidadosa;
• hablar sobre los efectos secundarios más frecuentes del tratamiento y dar recomendaciones para reducir su riesgo y gravedad.

Dosificación

El metotrexato se prescribe una vez a la semana (por vía oral o parenteral), una ingesta más frecuente del medicamento se asocia con el desarrollo de reacciones tóxicas agudas y crónicas.

El medicamento se toma fraccionalmente, con un intervalo de 12 horas, por la mañana y por la noche. La dosis inicial es de 7,5 mg / semana, y para los ancianos y con disfunción renal, 5 mg / semana. La eficacia y la toxicidad se evalúan después de aproximadamente 4 semanas; con tolerabilidad normal, la dosis de metotrexato se incrementa en 2.5-5 mg por semana.

La eficacia clínica del metotrexato depende de la dosis en el rango de 7.5 a 25 mg / semana. Tomar el medicamento a una dosis de más de 25-30 mg / semana no es apropiado (el aumento en el efecto no está comprobado).

Si no hay ningún efecto con la administración oral o con el desarrollo de reacciones tóxicas del tracto digestivo, es necesario cambiar a la administración parenteral (intramuscular o subcutáneamente). La ausencia del efecto del metotrexato oral puede asociarse con una baja absorción en el tracto gastrointestinal.

De acuerdo con los estándares actuales, el metotrexato en la artritis reumatoide necesariamente debe combinarse con ácido fólico reduce el riesgo de efectos secundarios en el esófago, el tracto gastrointestinal y el hígado (5-10 mg / semana después de metotrexato.); niveles de citopenia y homocisteína.

En caso de sobredosis de metotrexato o el desarrollo de efectos secundarios hematológicos agudos, se recomiendan de dos a ocho dosis de ácido fólico (15 mg cada 6 horas) dependiendo de la dosis de metotrexato.

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¿Cuándo está contraindicado el metotrexato?

Contraindicaciones absolutas:

• enfermedad hepática;
• infecciones severas;
• embarazo;
• daño pulmonar severo;
• insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <50 ml / min);
• pancitopenia;
• neoplasmas malignos;
• consumo excesivo de alcohol;
• Terapia de rayos X.

Contraindicaciones relativas:

• obesidad;
• diabetes mellitus;
• insuficiencia renal moderada;
• citopenia;
• neoplasmas malignos;
• úlcera de estómago y úlcera duodenal;
• terapia anticoagulante;
• infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• consumo moderado de alcohol;
• uso de otros medicamentos hepatotóxicos.

Antes de prescribir metotrexato y durante el curso de la terapia, es necesario un examen clínico regular del paciente para controlar su condición.

Los datos sobre el riesgo de complicaciones postoperatorias en pacientes que toman metotrexato son contradictorios. Para algunos, el metotrexato no aumenta el riesgo de desarrollar infecciones postoperatorias tempranas u otras complicaciones durante el año de observación. En pacientes que reciben metotrexato, se observa una disminución en la frecuencia de exacerbación de la artritis reumatoide en el período postoperatorio.

Indicaciones para la cancelación de metotrexato antes de las operaciones quirúrgicas: vejez, insuficiencia renal, diabetes mellitus no controlada, daño hepático y pulmonar grave, tomar glucocorticosteroides> 10 mg / día.

Efectos secundarios

El metotrexato puede causar el desarrollo de varios efectos secundarios. Se dividen convencionalmente en tres categorías principales:

1. Efectos asociados con la deficiencia de folato (estomatitis, supresión hematopoyética), susceptibles de corrección en la cita de ácido fólico o ácido folínico.
2. "Idiosincrásica" o reacciones alérgicas (neumonitis), a veces atrapadas tras la interrupción del tratamiento.
3. Reacciones asociadas con la acumulación de metabolitos de poliglutaminato (daño hepático).

Cabe destacar que muchos efectos secundarios pueden ser causados por la ingesta inadecuada de la droga debido a errores de los pacientes, farmacéuticos o médicos.

Los factores de riesgo para el desarrollo de reacciones adversas incluyen:

• hiperglucemia;
• un aumento en el índice de masa corporal;
• ausencia de ácido fólico en la terapia (conduce a un aumento en el nivel de transaminasas hepáticas);
• disminución en el nivel de albúmina (conduce a trombocitopenia);
• consumo de alcohol;
• alta dosis acumulativa y uso a largo plazo de metotrexato (conduce a daño hepático);
• alteración de la función renal;
• la presencia de síntomas extraarticulares (trastornos hematológicos).

Para reducir la gravedad de los efectos secundarios del metotrexato, se recomienda:

• utilizar en terapia combinada con él, AINE de corta duración;
• evitar el nombramiento de ácido acetilsalicílico (y, si es posible, diclofenaco);
• el día de tomar metotrexato, reemplace los AINE con glucocorticosteroides en dosis bajas;
• tome metotrexato por la tarde;
• reducir la dosis de AINE antes y / o después de tomar metotrexato;
• cambiar a otro AINE;
• cambiar a la administración parenteral de metotrexato;
• recetar medicamentos antieméticos;
• Excluya el uso de alcohol (aumenta la toxicidad del metotrexato) y las sustancias o alimentos que contienen cafeína (reduce la efectividad del metotrexato).

El metotrexato no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal, ni a pacientes con sospecha de daño pulmonar grave.

Recomendaciones para médicos sobre el entrenamiento de pacientes que toman metotrexato.