Síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X tipo 1 (HIGM1)

El síndrome de hiper-IgM tipo 1 ligado a X (NIGM1) es la forma más común de la enfermedad: esta variante representa alrededor del 70% de los casos de síndromes hiper-IgM.

Hace más de 10 años, se descubrió un gen cuyas mutaciones conducen al desarrollo de la forma HIGM1 de la enfermedad. En 1993, cinco grupos de estudio independientes publicaron resultados que demostraban que las mutaciones en el gen del ligando CD40 (CD40L) son un defecto molecular subyacente a la forma ligada a X del síndrome de hiper-IgM. El gen que codifica la proteína gp39 (CD154) - CD40L se encuentra en el brazo largo del cromosoma X (Xq26-27). El ligando CD40 se expresa en la superficie de los linfocitos T activados.

Hasta la fecha, se han descubierto más de 100 mutaciones únicas del gen CD40L. Las mutaciones ocurren en todo el gen. Con algunas mutaciones, se pueden expresar pequeñas cantidades de CD40L, lo que causa un fenotipo clínico más leve de la enfermedad. Una amplia gama de manifestaciones infecciosas en pacientes con XHIGM se debe a la inmunodeficiencia combinada. El defecto es una consecuencia directa de la interacción anticuerpo par receptor violación CD40-CD40L, conduciendo a la interrupción de la señal a través de CD40 linfocitos B y la síntesis de IgG. Defecto de las células, debido a lo cual rompe la resistencia anti-infeccioso contra patógenos intracelulares e infecciones oportunistas desarrollar y perturbado maduración de los linfocitos T causada por la violación de la interacción de los linfocitos T con células presentadoras de antígeno (APC). Los niveles probables de IgM en pacientes aumenta con la edad, especialmente en casos de terapia de reemplazo de inicio tardío, que refleja un mayor grado de estimulación antigénica crónica que una consecuencia directa del defecto molecular.

Síntomas del síndrome de hiper-IgM ligado a X tipo 1 (NIGM1)

Las primeras manifestaciones clínicas de HIGM1 pueden atribuirse a infecciones de diferentes lugares.

Al igual que con otros defectos de productos de anticuerpos, el cuadro clínico de HIGMI está dominado por infecciones bacterianas repetidas. Con la mayor frecuencia, se observa la participación de varios departamentos del sistema broncopulmonar, los órganos ENT. La neumonía reiterada se caracteriza por una tendencia al flujo prolongado, una respuesta inadecuada a la terapia antibiótica estándar.

Además, el espectro infeccioso contiene Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, es decir. Infecciones oportunistas peculiares a defectos celulares. También se observan infecciones virales y fúngicas. Aproximadamente un tercio de los pacientes con hiper-IgM diagnosticados con un estado de inmunodeficiencia se colocan cuando un paciente desarrolla neumonía por pneumocystis a 1 año de edad.

La característica del síndrome XHIGM es la implicación del tracto gastrointestinal en el proceso infeccioso, con lesiones ulcerosas en sus diversos departamentos. La diarrea que se desarrolla en el 50% de los pacientes puede ser aguda y crónica, y a menudo es causada por la criptosporidiosis. Esta infección también se asocia con una alta incidencia de colangitis esclerosante, una complicación grave ya menudo mortal del síndrome de ginep-IgM relacionado con X. La alta incidencia de tumores hepáticos y vías biliares también es característica de los pacientes con XHIGM. Normalmente, CD40 no se expresa por el epitelio biliar, y su expresión se produce cuando se produce inflamación, infección. La falta de unión de las células CD40 del epitelio biliar con el ligando CD40 conduce a su proliferación incontrolada. El daño hepático en este grupo de pacientes se puede identificar como una de las complicaciones más graves que determinan el curso y el pronóstico de la enfermedad.

Entre las infecciones del sistema nervioso central en pacientes con síndrome hiper-IgM, se observa meningoencefalitis por enterovirus y toxoplasma.

La manifestación no infecciosa más común de la enfermedad es la neutropenia. Neytoropeniya, con recurrente estomatitis se produce en el 50% de los casos de síndrome de hiper-IgM ligado a X, algunos pacientes durante la neutropenia, grave, con recaídas frecuentes, mientras que otros - es de naturaleza intermitente, neutropenia génesis en XH1GM no está claro, autoanticuerpos frente a los neutrófilos no se define , no existe una correlación clara entre la variante de mutación en el gen del ligando CD40 y el desarrollo de neutropenia. La neutropenia también se encuentra en pacientes infectados con la infección por parvovirus B19. Los linfocitos B, células epiteliales del timo, y posiblemente otros (microambiente de las células de médula ósea) segregan de colonias de granulocitos factor estimulante en respuesta a la estimulación del receptor de CD40, sin embargo esto no se explica por la neutropenia ausencia en el resto de los pacientes con ligando deficiencia de CD40.

Los trastornos autoinmunes son una manifestación característica del síndrome de hiper-IgM. Entre las complicaciones autoinmunes, la frecuencia de colitis ulcerativa inespecífica, colangitis esclerosante es alta. Desarrollado también citopenia inmune, artritis seronegativa, nefritis,

Para la forma ligada al cromosoma X del síndrome giper-IgM, la linfadenopatía es característica, en algunos casos significativa, de hepatoesplenomegalia. Pacientes Ganglios linfáticos CD40L deficientes se caracterizan por la ruptura de la estructura, hipoplasia o ausencia de centros germinales, debido a la interacción ineficiente de CD40-CD40L en las zonas eksgrafollikulyarnyh y, en consecuencia, la interrupción de reclutamiento de células de centros de terminales progenitor.

Diagnóstico del síndrome de hiper-IgM ligado a X tipo 1 (NIGM1)

Inmunológicamente, los pacientes con mutaciones de CD40L se caracterizan por una fuerte disminución de IgG, IgA, IgE en suero a niveles normales o altos de IgM.

El número de circulación de los linfocitos B y los principales subpoblaciones de linfocitos normalmente, aunque la población IgDSD27 + linfocitos B de memoria en estos pacientes se reduce considerablemente. En la mayoría de los casos, la respuesta proliferativa a los anticuerpos anti-CD3 y al PHA no se ve afectada, las pruebas cutáneas positivas con antígenos bacterianos y fúngicos son positivas. Función CD40 receptor de los linfocitos B en forma de ligada al cromosoma X hiper-IgM conservado como se demuestra por la capacidad in vitro de producción de IgG e IgE linfocitos de sangre periférica cuando su incubación con el anticuerpo anti-CD40 o CD40L soluble, en presencia de citocinas. En pacientes con forma ligada al cromosoma X está ausente o se reduce drásticamente (raramente) la expresión de CD40L activa CD4 + linfocitos, que es un criterio diagnóstico de forma ligada al cromosoma X de hiper-IgM,

Tratamiento del síndrome de hiper-IgM ligado a X tipo 1 (NIGM1)

Si la edad del paciente es inferior a 8 años, en ausencia de manifestaciones infecciosas graves, y también en presencia de un donante óptimo, el trasplante de células madre de la médula ósea es una terapia de elección. La terapia conservadora XHIGM consiste en el reemplazo profiláctico con preparaciones de inmunoglobulina intravenosa (DIGI) en dosis de 400-600 mg / kg por mes.

El nivel de IgG pretransfusión en pacientes debe mantenerse a una concentración de 500 mg / dL. El control de las infecciones se logra manteniendo un nivel normal de IgG sérica, terapia con antibióticos. Los niños pequeños son particularmente susceptibles a la infección por neumoquistes y la neumonía, y por lo tanto deben recibir profilaxis con trimetoprim / sulfametoxazol (biseptol). Los pacientes con neutropenia son preparados de gránulos prescritos para un factor citotóxico estimulador de colonias (granitocitos, neurógeno). Con el desarrollo de complicaciones autoinmunes graves, los glucocorticosteroides, los fármacos inmunosupresores, la inmunoglobulina intravenosa en régimen de dosis altas (1-5 g / kg) se incluyen en la terapia. Para prevenir la aparición de lesiones en el hígado y las vías biliares, es necesario un control cuidadoso de su afección, incluida una ecografía regular, si es necesario, de biopsia hepática. Dado que el desarrollo de colangitis crónica en estos pacientes se asocia con criptosporidiosis, es necesario excluir posibles fuentes de infección, es decir, use agua hervida o filtrada.

El pronóstico del síndrome de hiper-IgM ligado a X tipo 1 (NIGM1)

El pronóstico a largo plazo de XHIGM sigue siendo desfavorable. Un estudio europeo multicéntrico mostró que solo el 20% de los pacientes sobreviven hasta los 25 años de edad. Las causas de muerte son la infección a una edad temprana, las enfermedades del hígado procesa y tumorales, En este sentido, el tratamiento óptimo de estos pacientes es trasplante de médula ósea a partir de HLA entre hermanos idénticos, de donantes de sangre de cordón umbilical idénticos o no relacionado es parcialmente compatible. Aunque los primeros informes de trasplante de médula ósea en estos pacientes fueron muy alentadores, los resultados de un estudio reciente en pacientes con XHIM, trasplantado en centros europeos, sólo mostraron una tasa de supervivencia del 68%.