Medicamentos utilizados para el accidente cerebrovascular

TPA (activador tisular recombinante de plasminógeno, activasa, alteplasa)

La dosis para la administración intravenosa es de 0.9 mg / kg (no más de 90 mg)

Aspirina

Se prescribe en una dosis de 325 mg / día en forma de una tableta en una cáscara que se disuelve en el intestino. La dosis se reduce a 75 mg / día con la aparición de una molestia gastrointestinal grave

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

La ticlopidina (Tiklid)

La dosis habitual de 250 mg, se administra por vía oral 2 veces al día con alimentos. Se realiza un análisis de sangre clínico con el recuento del número de plaquetas y la determinación de la fórmula leucocitaria antes del inicio del tratamiento, luego cada 2 semanas, los primeros 3 meses de tratamiento. El examen hematológico adicional se realiza de acuerdo con las indicaciones clínicas

Clopidogrel)

Asignar dentro de una dosis de 75 mg una vez al día

[9], [10], [11]

Aspirina / dipiridamol con liberación retardada (apreioks)

1 cápsula contiene 25 mg de aspirina y 200 mg de dipiridamol de liberación sostenida. Asignar 1 cápsula 2 veces al día

[12]

Heparina

La administración intravenosa de heparina en una dosis completa se lleva a cabo bajo el control del tiempo de tromboplastina parcial (en el contexto del tratamiento, este parámetro debe aumentarse 2 veces en comparación con el control). El mejor control del nivel de anticoagulación se proporciona con una infusión constante de heparina por medio de una bomba de infusión a una velocidad de 1000 unidades por hora.

En pacientes sin un infarto cerebral desarrollado, para obtener un efecto más rápido, la heparina se administra con un bolo en una dosis de 2500 a 5000 unidades. El tiempo de tromboplastina parcial debe medirse cada 4 horas hasta que el indicador se estabilice. En relación con el riesgo de complicaciones hemorrágicas intracraneales en pacientes con infartos, la infusión comienza sin un bolo inicial. El riesgo de complicaciones hemorrágicas es mayor justo después de administrar el bolo. Dado que después de la administración intravenosa del fármaco, el efecto anticoagulante se produce rápidamente, la terapia debe controlarse cuidadosamente y maximizarse para individualizarse a fin de minimizar el riesgo de complicaciones hemorrágicas. En ausencia de un efecto terapéutico, la velocidad de infusión debe aumentarse a 1200 unidades por hora en las primeras 4 horas

Warfarina (Coumadin)

La terapia se lleva a cabo bajo el control de la International Normalized Ratio (MHO), que es un análogo calibrado del tiempo de protrombina. En pacientes con un alto riesgo de accidente cerebrovascular (por ejemplo, con una válvula cardíaca artificial o embolia sistémica recurrente), MHO se ajusta a un nivel superior (3-5). En todos los demás pacientes, MHO se mantiene en un nivel más bajo (2-3).

El tratamiento comienza con una dosis de 5 mg / día, que se mantiene hasta que la MHO comienza a aumentar. La MHO se debe monitorear diariamente hasta que se estabilice, y luego semanalmente y, finalmente, mensualmente. Cada vez, para alcanzar el valor deseado de MHO, la dosis se cambia por una pequeña cantidad

La warfarina está contraindicada en el embarazo, ya que puede provocar múltiples anomalías del desarrollo fetal y muerte fetal. Dado que la heparina no atraviesa la barrera placentaria, en aquellos casos en que la terapia anticoagulante sea absolutamente necesaria durante el embarazo, se le debe dar preferencia.

Se debe tener extrema precaución al recetar warfarina a un paciente propenso a sangrado.

Con el tratamiento prolongado con warfarina, es importante considerar la posibilidad de interacción con otras drogas: la efectividad de la warfarina puede aumentar o disminuir bajo la influencia de ciertos medicamentos. Por ejemplo, varios medicamentos pueden afectar el metabolismo de la warfarina o los factores de coagulación. Dado que tal efecto es temporal, con la administración simultánea de otros medicamentos, puede ser necesario corregir varias veces la dosis de warfarina.

Las interacciones con otros medicamentos pueden llevar a condiciones potencialmente mortales, por lo que el paciente debe informar al médico sobre cada medicamento nuevo que comienza a tomar. El alcohol y los productos de venta libre también pueden interactuar con warfarina, especialmente preparaciones que contienen cantidades significativas de vitaminas K y E. El monitoreo de laboratorio debe fortalecerse hasta que se conozca el efecto del nuevo medicamento y los indicadores de coagulación sanguínea no se estabilicen.

Perspectivas de tratamiento con antiagregantes plaquetarios y warfarina

Aunque la aspirina reducirá la probabilidad de accidente cerebrovascular en pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular o AIT antes, muchos pacientes, a pesar del tratamiento, aún tienen accidentes cerebrovasculares. El perfil de efectos secundarios favorable y de bajo costo hace que la aspirina sea el fármaco de elección para el tratamiento a largo plazo de pacientes con alto riesgo de accidente cerebrovascular. Los pacientes que no toleran la aspirina pueden tratarse con ticlopidina o clopidogrel. Con una tolerabilidad deficiente de las dosis estándar de aspirina, se puede utilizar una combinación de pequeñas dosis de aspirina y dipiridamol de liberación lenta. Clopidogrel y una combinación de aspirina con dipiridamol tienen una ventaja sobre la ticlopidina, debido a un perfil más favorable de los efectos secundarios.

En el caso de que en un trasfondo de tratamiento con aspirina haya accidentes cerebrovasculares isquémicos repetidos o AIT, en la práctica a menudo se va al tratamiento con warfarina. Sin embargo, esta práctica se basa en la opinión errónea de que la aspirina debe evitar necesariamente los accidentes cerebrovasculares. Dado que algunos pacientes son resistentes a la aspirina, es más apropiado transferirlos a clopidogrel o ticlopidina que a warfarina.

Neprotección

En la actualidad, no existen agentes neuroprotectores, cuya eficacia en caso de accidente cerebrovascular se probaría convincentemente. Aunque en el experimento muchos fármacos demostraron un efecto neuroprotector significativo, aún no se ha demostrado en ensayos clínicos.

Con la isquemia cardíaca, existen estrategias bien desarrolladas que restauran simultáneamente la perfusión y protegen el miocardio del daño causado por un suministro de energía inadecuado. Los métodos de neuroprotección también están dirigidos a aumentar la resistencia de las células cerebrales a la isquemia y restaurar su función después de reanudar el suministro de sangre. La terapia de protección para la isquemia cardíaca reduce la carga sobre el corazón. Las necesidades energéticas del miocardio disminuyen con el nombramiento de fondos que reducen el pre y postnagruzku. Tal tratamiento contribuye al hecho de que la función del corazón dura más y permite retrasar el desarrollo de la insuficiencia de energía y el daño celular. Se puede suponer que en el caso de la isquemia cerebral, una reducción en el requerimiento de energía también es capaz de proteger las células de la isquemia y facilitar su recuperación.

Gracias a la creación de un modelo de isquemia cerebral en el cultivo de tejidos, fue posible establecer los factores que determinan la sensibilidad de las neuronas. Es curioso que estos factores sean similares a los que son importantes para la sensibilidad del músculo cardíaco.

La resistencia al daño está determinada por la capacidad de preservar y restablecer la homeostasis celular. Las tareas principales de las células son mantener los gradientes iónicos y oxidar el "combustible" celular para generar energía. Se sugiere que el receptor NMDA desempeña un papel clave en el desarrollo de la isquemia, ya que el canal iónico contenido en él pasa a través de la corriente iónica masiva a través de la corriente abierta. Además, como se muestra en la figura, este canal es permeable tanto para sodio como para calcio. La energía producida por las mitocondrias en forma de ATP es consumida por Na ⁺ / K ⁺ ATPasa, que bombea iones de sodio de la célula. Las mitocondrias realizan una función tampón con respecto a los iones de calcio, que pueden afectar el estado energético de la célula. La figura no refleja muchas interacciones potencialmente importantes entre el sodio, el calcio, los segundos sistemas mediadores y los procesos de suministro de energía.

La estructura compleja del receptor NMDA se presenta en forma de tres secciones numeradas. El sitio 1 es una zona de unión con un neurotransmisor glutamato excitador de ligando. Este sitio puede ser bloqueado por antagonistas de receptores competitivos, por ejemplo, APV o CPR. El sitio 2 es la zona de unión dentro del canal iónico. Si esta área es bloqueada por un antagonista no competitivo, por ejemplo, MK-801 o un cestat, cesa el movimiento de iones a través del canal. La Sección 3 es un complejo de sitios de modulador, que incluye un sitio de unión con glicina y poliaminas. También se describe una región sensible a la oxidación y reducción. Estas tres áreas pueden ser el objetivo de los agentes neuroprotectores, el gradiente de la concentración de varios iones, la violación del gradiente de calcio parece ser el factor más importante que causa daño a la célula. La condición para mantener la integridad de las estructuras celulares también es un control estricto sobre el curso de los procesos oxidativos. La alteración de la homeostasis de oxidación-reducción con el desarrollo de estrés oxidativo es el factor más importante del daño celular. Se sugiere que el estrés oxidativo es más pronunciado durante la reperfusión, pero la homeostasis celular también se ve perturbada por la isquemia misma. Los radicales libres, cuyo aumento en el nivel es característico del estrés oxidativo, surgen no solo en el proceso de reacciones oxidativas mitocondriales, sino también como un subproducto de los procesos de señalización intracelular. Por lo tanto, el mantenimiento de la homeostasis del calcio y las medidas para limitar la producción de radicales libres pueden debilitar el daño de las células en la isquemia cerebral.

Compuestos y receptores NMDA.

Uno de los factores más importantes del daño a las neuronas son los aminoácidos excitadores, de los cuales el glutamato (glutamato) es de la mayor importancia. El efecto excitador también lo proporcionan otros compuestos endógenos, que incluyen ácido aspártico (aspartato), ácido N-acetil-aspartil-glutámico y ácido de quinolina.

Los estudios farmacológicos y bioquímicos han identificado cuatro familias principales de receptores de aminoácidos excitadores. Tres de estos son receptores ionotrópicos, que son canales iónicos cuyo estado está modulado por la interacción del receptor con el ligando. El cuarto tipo es el receptor metabotrópico, que está acoplado al sistema del segundo mediador con la ayuda de la proteína G.

De los tres receptores ionotrópicos, la familia de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) ha sido ampliamente estudiada. Este tipo de receptor puede jugar un papel clave en el daño neuronal, ya que su canal iónico es permeable tanto al sodio como al calcio. Dado que el calcio juega un papel principal en el desarrollo del daño celular, no es sorprendente que el bloqueo de los receptores NMDA tenga un efecto neuroprotector en el modelo experimental de isquemia cerebral en animales de laboratorio. Aunque hay pruebas de que el bloqueo de aminoácidos excitatorios y otros receptores ionotrópicos podría tener un efecto protector en modelos de cultivo de tejidos y animales de accidente cerebrovascular, solamente los antagonistas de NMDA-receptores están actualmente en ensayos clínicos a gran escala. Dado el importante papel de los aminoácidos excitadores en el funcionamiento del cerebro, se puede suponer que las drogas que bloquean los receptores de estas sustancias tendrán numerosos y posiblemente muy graves efectos secundarios. Ensayos preclínicos y clínicos indican que a pesar de estos fondos tienen un impacto negativo sobre la función cognitiva y causan sedación, en general, son relativamente seguros - tal vez debido al hecho de que, fuera de los receptores del sistema nervioso central de los aminoácidos excitadores son muy pocos.

En el caso del músculo cardíaco, para aumentar la resistencia de los miocitos al daño, es suficiente para reducir la carga de trabajo. Con este fin, se pueden tomar medidas muy radicales, similares a las que se usan para proteger el corazón durante el trasplante. Sin embargo, este enfoque tiene un límite, ya que la carga no debe reducirse a un nivel donde la función del corazón puede sufrir. En el cerebro, no hay necesidad de bloquear por completo todos los sistemas emocionantes y llamar a alguien para proteger las neuronas de la isquemia. Por supuesto, el objetivo no es hacer que las neuronas sean invulnerables a la isquemia, sino más bien aumentar su resistencia a los efectos negativos de la reducción de la perfusión resultante de la oclusión de la arteria.

Se ha obtenido una gran cantidad de pruebas en cultivos de tejidos y animales de experimentación, según los cuales los antagonistas de los receptores de glutamato aumentan la resistencia de las neuronas al daño isquémico. Los primeros estudios en animales se basaron en la creación de una isquemia global que simulaba un paro cardíaco. Al mismo tiempo, la perfusión durante un corto tiempo (menos de 30 minutos) se redujo a un nivel muy bajo. En este caso, el daño se limita a las partes más sensibles del cerebro y más notable en el hipocampo. La peculiaridad de este modelo es la naturaleza retardada del daño neuronal: las neuronas del hipocampo a los pocos días de aparecer la isquemia intactas y solo degeneran después. La naturaleza retrasada de la lesión deja la posibilidad de rescatar a las neuronas durante un cierto período de tiempo con la ayuda de un bloqueo de los receptores de glutamato. En este modelo se demostró que con la isquemia hay un fuerte aumento en el nivel de glutamato extracelular. Un alto nivel de glutamato puede jugar un papel importante en el inicio del daño neuronal. Sin embargo, su efecto adverso también puede afectar el período de recuperación, ya que los antagonistas del receptor de glutamato proporcionan un efecto protector incluso cuando se administra varias horas después del episodio isquémico.

El modelo de isquemia focal, que se crea al obstruir uno de los vasos, es más adecuado para los procesos que surgen en el accidente cerebrovascular. Los antagonistas de los receptores de glutamato demostraron ser efectivos en este modelo.

Probablemente, daño neuronal isquémico en la penumbra son rápidos en un fondo de baja perfusión, metabólicas y el estrés iónica inducida por la exposición a los aminoácidos excitadores, que mejora la sensibilidad de los tejidos a agrava la isquemia y el déficit de energía. La despolarización repetida de las neuronas registradas en la región de la penumbra y asociada con el transporte de iones y los cambios de pH puede contribuir a dañar el tejido ishemicizado.

Es importante determinar la duración del período desde el inicio de los síntomas, durante los cuales tiene sentido comenzar el tratamiento. Se sabe que la terapia trombolítica debe llevarse a cabo lo antes posible. De lo contrario, el riesgo de complicaciones hemorrágicas aumenta dramáticamente, anulando todos los logros de la reperfusión. Sin embargo, la duración de la "ventana terapéutica" para los fármacos neuroprotectores aún no se ha determinado. En el experimento, la duración del período durante el cual es posible reducir el daño neuronal depende del modelo y la gravedad de la isquemia, así como del agente neuroprotector utilizado. En algunos casos, el medicamento es efectivo solo si se administra antes del inicio de la isquemia. En otros casos, el daño se puede reducir si el medicamento se prescribe dentro de las 24 horas posteriores a la exposición a la isquemia. La situación clínica es más complicada. A diferencia de las condiciones estándar del modelo experimental, en un paciente el grado de oclusión del vaso puede variar con el tiempo. También existe el riesgo de expandir la zona isquémica durante los primeros días después de un accidente cerebrovascular. Por lo tanto, la terapia diferida puede proteger las zonas que se someterán a la isquemia en el futuro cercano, en lugar de contribuir a la restauración de las áreas ya dañadas.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Agentes neuroprotectores

Si consideramos la protección en el contexto del estrés metabólico, queda claro por qué esos diferentes agentes pueden debilitar el daño isquémico a las células en cultivos de tejidos o en animales de experimentación. En la actualidad, varias sustancias con presunta acción neuroprotectora se someten a ensayos clínicos, incluida la Fase III.

Chereastat

CERESTAT es un antagonista del receptor NMDA no competitivo. La droga fue probada relativamente recientemente en un estudio de Fase III, pero fue suspendida. Los principales efectos secundarios asociados con el bloqueo de los receptores NMDA fueron somnolencia y efectos psicotomiméticos. Debe recordarse que la fenciclidina (una sustancia psicoactiva que causa el abuso) y la ketamina (un anestésico disociativo) también son antagonistas no competitivos del receptor NMDA. Uno de los problemas más importantes asociados con el desarrollo de antagonistas del receptor NMDA es la determinación de una dosis que tiene un efecto neuroprotector, pero no un efecto psicotomimético.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26],

Kerven (nalmefen)

Cerven es un antagonista de los receptores opioides, que ya ha sido utilizado por los médicos para bloquear los efectos de los opioides. Un antagonista del receptor opioide tiene un efecto neuroprotector en los modelos de accidente cerebrovascular en animales de experimentación, posiblemente debido a su capacidad para inhibir la liberación de glutamato.

[27], [28]

Tiempo de inactividad (lubeluzol)

El mecanismo de acción de prosinup permanece desconocido, aunque se muestra que debilita el daño tisular del tejido, mediado por la activación de los receptores de glutamato.

[29]

Cytikoline (cytidyl diphosphhoholt)

El efecto de la citicolina, aparentemente, no está relacionado con la inhibición de la transmisión glutamatérgica. La citicolina es una sustancia natural que actúa como precursor en la síntesis de lípidos. Los estudios farmacocinéticos muestran que después de la ingestión en el proceso del metabolismo, básicamente se divide en dos partes constituyentes: la citidina y la colina. En ratas, la citicolina administrada en el interior cambia la composición lipídica del cerebro. En ensayos clínicos recientes para verificar las propiedades neuroprotectoras del medicamento, el medicamento administrado a más tardar 24 horas después de la aparición de los síntomas no fue efectivo.

En recientes ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo, los pacientes con apoplejía tampoco lograron demostrar la actividad neuroprotectora del agonista del receptor de clonamiazol GABA.

[30], [31], [32], [33], [34], [35],