Síndromes de roturas cromosómicas

La inmunodeficiencia y la inestabilidad cromosómica son marcadores ataxia-telangiectasia (A-T) y el síndrome de rotura de Nijmegen cromosoma - síndrome de rotura de Nijmegen (NBS), que junto con el síndrome de Bloom, grupo xeroderma pigmentoso incluido en síndromes con inestabilidad cromosómica. Los genes, que mutaciones causan el desarrollo de A-T y NBS son ATM (Ataxia-teleangiectasia mutado) y NBSl respectivamente. Quinasa ATM codifica la síntesis del mismo nombre, y NBSl - nibrina. Ambas proteínas están implicadas en la reparación de roturas en el ADN de dos cadenas y la regulación del ciclo celular. Las células de pacientes con A-T y el NBS tienen fenotipo similar y se caracterizan por un aumento de la sensibilidad a la radiación, el defecto del ciclo celular, mismas manifestaciones clínicas y trastornos inmunológicos tienen diferencias significativas, aunque ambos enfermedades tienen una mayor incidencia de tumores malignos y la inestabilidad cromosómica espontánea y rotura cromosómica, involucrando principalmente 7 y 14 cromosomas.

Se sabe que el ciclo celular se divide en 4 fases: mitosis (M) y síntesis de ADN (S), separadas por dos interrupciones de G1 y G2. La secuencia del ciclo celular es la siguiente: G1-S-G2-M. Después de la acción de la radiación ionizante, se producen roturas de ADN de doble cadena. Si hay reparación del ADN, entonces se restaura el ciclo celular, si no, la célula muere por apoptoa o se desarrolla un clon mutante. Normalmente, el ciclo celular bajo la acción de la radiación se puede bloquear en dos puntos críticos: la transición de G1 a S y / o de G2 a la fase M. En A-T y NBS, el control del ciclo celular en puntos críticos se ve afectado. La proteína ATM juega un papel crítico en la activación de las formas de regular el ciclo celular que se realizan en las fases G1 y G2. El gen NBS1 codifica una proteína nibrina, que, como ATM, está involucrada en la regulación del ciclo celular.

Normalmente, se producen roturas de ADN de doble cadena durante la recombinación V (D) J de los genes del receptor de inmunoglobulinas y células T, durante el cruce, con la meiosis. Los procesos que recuerdan a la recombinación de genes de inmunoglobulinas ocurren durante la maduración de las neuronas del cerebro. Obviamente, es con defectos en la reparación del ADN que muchas manifestaciones clínicas e inmunológicas en pacientes con NBS y A-T se asocian en estos casos, como la síntesis de inmunoglobulinas, las funciones de los órganos genitales y el sistema nervioso.

Es extremadamente raro combinar un fenotipo clásico de AT con mutaciones de microcefalia y ATM, y este síndrome se denomina "AT-Fresno". De hecho, AT-Fresno es un fenotipo que refleja la asociación de AT con el síndrome de Nijmegen.