Mucopolisacaridosis, tipo II: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

Mucopolisacaridosis, tipo II (sinónimos: deficiencia enzimática de iduronato-2-sulfatasa lisosómica (aL-iduronosulfato sulfatasa), síndrome de Gunther (Hunter)).

Mucopolisacaridosis tipo II - concatenado con trastorno recesivo ligado al cromosoma X que resulta de disminución de la actividad lisosomal iduronato-2-sulfatasa, que está implicado en el metabolismo de glicosaminoglicanos. MPS II se caracteriza por trastornos psiconeurológicos progresivos, hepatoesplenomegalia, trastornos cardiopulmonares, deformidades óseas. Hasta la fecha, se han descrito 2 casos de la enfermedad en niñas asociados con la inactivación del segundo cromosoma X normal.

Código ICD-10

• E76 Trastornos del metabolismo de glicosaminoglicanos.
• E76.1 Mucopolisacaridosis, tipo II.

Epidemiología

La mucopolisacaridosis II es una enfermedad panthnic con una incidencia promedio en el mundo de hasta 1 en 75,000 recién nacidos vivos. La incidencia de la enfermedad en la población varía de 1 en 165,000 (Australia) a 1 en 34,000 (Israel) en niños recién nacidos vivos.

Causas y patogénesis de la mucopolisacaridosis II

El desarrollo de mucopolisacaridosis II se debe a mutaciones en el gen estructural de iduronato-2-sulfatasa-IDS lisosomal, ubicado en el brazo largo del cromosoma X en el locus Xq28. Se han descrito más de 300 mutaciones diferentes en el gen IDS. Mutaciones 53,4% hasta puntuales (con pérdida de sentido y sin sentido) mutaciones, 26,1% - pequeñas deleciones e inserciones, 11,2% - grandes deleciones y el ajuste de identificación de genes% 9,3 - empalme sitio de la mutación. La mayoría de las mutaciones encontradas son únicas. Para los pacientes rusos, el análisis de ADN del gen IDS mostró que las deleciones y reordenamientos mayores del gen IDS representan solo el 5,4% del número de mutaciones encontradas.

En la literatura, se describen mutaciones relativamente frecuentes en el gen IDS formadas en la región de los dinucleótidos CpG (los denominados "puntos calientes" de mutagénesis). La frecuencia de tales mutaciones es 15.2%. De acuerdo con los datos agregados de varios laboratorios en el mundo, alrededor del 5% de los casos de la enfermedad de Gunther se deben a mutaciones que surgieron de nuevo. Las mutaciones en el gen para la lisosomal iduronato-2-sulfatasa conduce a la interrupción de la estructura y / o función de la enzima y la acumulación en los lisosomas glicosaminoglicanos - sulfato de dermatan y sulfato de heparan. La patogénesis del síndrome de Gunter es similar a la patogénesis del síndrome de Hurler.

Síntomas de la mucopolisacaridosis II

El fenotipo clínico es extremadamente heterogéneo y se divide condicionalmente en formas pesadas y ligeras, lo que representa de hecho un continuo de fenotipos clínicos que difieren en severidad. En pacientes con mucopolisacaridosis II severa, se observan síntomas clínicos similares a los del síndrome de Hurler, pero no hay opacificación de la córnea en el síndrome de Gunther y la progresión de la enfermedad es más lenta. Por lo general, la forma severa del síndrome de Gunther se manifiesta a la edad de 1 a 3 años. En tales pacientes, en el segundo año de vida, hay cambios en las características faciales, como gárgola, retraso del crecimiento, signos de disostosis ósea múltiple y disminución de la inteligencia. A menudo se encuentran "manchas mongoloides" en la región lumbosacra, hirsutismo, engrosamiento y engrosamiento de la piel. Algunos pacientes notan cambios localizados en la piel en las estructuras que se asemejan la forma de pequeñas piedras de marfil, que normalmente se encuentra en la región interescapular, el esternón, cuello y simétricamente línea axilar posterior. Tales cambios en la piel son específicos para este tipo de mucopolisacaridosis. La mayoría de los pacientes tienen trastornos gastroenterológicos en forma de diarrea crónica. Entre los trastornos neurológicos a menudo se observaron síntomas de hidrocefalia comunicante progresiva, paraplejía espástica como resultado de la compresión de la médula espinal y la sordera progresiva. Al igual que con el síndrome de Hurler. Nota hepatoesplenomegalia, rigidez de articulaciones grandes y pequeñas, trastornos cardiopulmonares. El resultado letal generalmente ocurre en la segunda década de la vida a partir de trastornos neurológicos progresivos.

La forma del pulmón es muy similar al síndrome de Scheye (MPS IS); porque se caracteriza por una inteligencia normal con una patología somática de progresión lenta y una progresiva disostosis ósea múltiple. La enfermedad se manifiesta a la edad de 3-8 años o en el caso de formas benignas en 10-15 años. Los principales síntomas clínicos de esta forma de la enfermedad son el síndrome obstructivo del tracto respiratorio superior, defectos cardíacos adquiridos, pérdida de la audición, rigidez articular. La esperanza de vida varía en un rango muy amplio y depende de la gravedad de la patología somática: puede ser normal (descrito por un paciente de 87 años), pero puede reducirse significativamente (segundo a tercer decenio de vida). La causa más común de muerte es la insuficiencia cardíaca o la obstrucción de las vías respiratorias.

Diagnóstico de mucopolisacaridosis II

Investigación de laboratorio

Para confirmar la enfermedad de Hunter, se determina el nivel de excreción de glicosaminoglicanos en la orina y la medición de la actividad de la idononato-2-sulfatasa lisosómica. En el caso de la mucopolisacaridosis II aumenta la excreción urinaria total de glicosaminoglicanos se produce sulfato de hiperexcreción dermatan y sulfato de heparan. La actividad de iduronato-2-sulfatasa se mide en leucocitos o cultivo de fibroblastos de piel usando un sustrato fluorogénico artificial. Dada la prevalencia de mutaciones únicas en el gen IDS, llevar a cabo el análisis de ADN es un procedimiento de diagnóstico muy largo y complejo. Determinación de los defectos moleculares que conducen a la enfermedad de Gunther, es más interés de investigación en contribuir a la comprensión de las correlaciones genotipo-fenotipo en enfermedades y, posiblemente, la creación de criterios de selección específicos para su posterior tratamiento eficaz. Si es necesario, para el tratamiento, la definición de transporte, o si el diagnóstico prenatal está planificado en familias con carga, es posible realizar una búsqueda individual de mutaciones familiares.

En el caso de la mucopolisacaridosis II, también se pueden utilizar métodos indirectos de diagnóstico de ADN basados en la investigación de loci del cromosoma X cerca del gen IDS.

El diagnóstico prenatal es posible mediante la medición de la actividad de iduronato-2-sulfatasa en la biopsia de vellosidades coriónicas a los 9-11 semanas de gestación y / o la determinación del espectro de GAGs en el líquido amniótico a las 20-22 semanas de embarazo. Para familias con un genotipo conocido o distribución informativa de marcadores polimórficos del cromosoma X, es posible realizar diagnósticos de ADN en las primeras etapas del embarazo.

Investigación funcional

Con la resonancia magnética del cerebro en pacientes con mucopolisacaridosis II, se observa un aumento en la intensidad de la señal en la proyección de la sustancia blanca, ventriculomegalia, expansión de los espacios subaracnoideo y subaracnoideo.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se lleva a cabo dentro del grupo Mucopolisacaridosis, y con otros trastornos de almacenamiento lisosomal: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, Fucosidosis, GM1-gangliosidosis.

Tratamiento de mucopolisacaridosis II

La terapia sintomática se realiza. La preparación de idursulfasa (elapraza) está registrada en países europeos, los EE. UU. Para el tratamiento de la mucopolisacaridosis, tipo II (enfermedad de Hunter). El medicamento está indicado para la corrección de la gravedad leve y moderada de la enfermedad y las complicaciones extraneurales en forma grave. El medicamento se administra semanalmente, por vía intravenosa, gota a gota, a una dosis de 2 mg / kg.

[1], [2], [3], [4]