Hepatitis B crónica: patogenia

El virus de la hepatitis B en sí no es citopatogénico para los hepatocitos. El desarrollo de la enfermedad depende de los cambios que ocurren en la fase de replicación viral; la naturaleza y severidad de la respuesta inmune; la severidad de los mecanismos autoinmunes; activación del tejido conjuntivo en el hígado y procesos de activación de la peroxidación lipídica.

1. Cambios en los hepatocitos. Ocurriendo en la fase de replicación viral

Después de que el virus de la hepatitis B ingresa al torrente sanguíneo, penetra en el hepatocito con la ayuda de las proteínas pre-Sl y S2, donde se produce la fase de replicación del virus, es decir, se produce una gran cantidad de nuevas partículas virales en los hepatocitos.

Durante la fase de replicación del virus, hay un cambio en los hepatocitos, en una serie de casos, aparecen "hepatocitos mutantes", i. Los neoantígenos virales y los inducidos por virus aparecen en la superficie de los hepatocitos.

En respuesta, la respuesta inmune del organismo se desarrolla con daño a los hepatocitos, que determina la forma de hepatitis crónica.

2. La naturaleza y la gravedad de la respuesta inmune del cuerpo

Con la hepatitis crónica de la etiología viral, se desarrollan reacciones inmunes, cuyo grado de expresión depende en gran medida de las características genéticas de la respuesta inmune, así como de las características del sistema HLA; en particular, la presencia de HLA B ₈ predispone a una respuesta inmune más pronunciada.

En hepatología, hay una larga discusión sobre el antígeno viral principal expresado en la membrana del hepatocito y sirve como objetivo para los linfocitos T efectores citotóxicos. El candidato para este papel puede ser cualquier antígeno del virus de la hepatitis B. Durante mucho tiempo, este antígeno se consideró HBsAg.

Actualmente, el principal objetivo de la agresión inmune en la hepatitis viral crónica es HBcAg, al que se dirigen la citotoxicidad de los linfocitos T y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Junto con esto, el segundo antígeno de HBeAg juega un papel importante, que en realidad es un subcomponente de HBcAg.

El principal tipo de reacción inmunopatológica, que se desarrolla con respecto a los hepatocitos, es la hipersensibilidad de tipo retardado (HRT) a HBeAg, HBcAg.

El desarrollo de esta o aquella variante de la hepatitis crónica depende de la gravedad de la TRH, así como de la relación de las subpoblaciones de linfocitos T que toman parte en esta reacción.

La hepatitis crónica persistente (CPH) caracterizado por una débil respuesta inmune del huésped a los antígenos del virus de la hepatitis B KhPG Cuando hay una cierta pérdida de función de las células T cooperadoras, la conservación de T-supresores, bajas inmunocitos sensibilizados a los antígenos del virus y la lipoproteína hepática, hipofunción de las células T asesinas, la función normal asesino natural (NK). Esto crea las condiciones para la persistencia de virus de la hepatitis B (insuficiente formación de anticuerpos antivirales), procesos autoinmunes no pronunciado (bajo y transitorio de sensibilización para una lipoproteína hepática particular, almacenada la función T supresores) han expresado células síndrome de citolisis (función T asesinas y NK no mejoradas )

En la hepatitis B crónica activa (CAH) hay una disminución de T-supresores, alta sensibilización de los linfocitos T a los antígenos virales y la lipoproteína hepática específica, la producción mejorada de anticuerpos frente a ellos, el aumento de la función de las células T asesinas y NK. Estas circunstancias crean condiciones para el desarrollo de un proceso inmunoinflamatorio activo en el hígado, un marcado síndrome de citólisis. Con CAG con alta actividad, la respuesta inmune es forzada, RGZT es muy pronunciada, se desarrolla necrosis significativa del tejido hepático.

En este caso, se observa una reacción celular de macrófagos pronunciada, dirigida a una reabsorción mejorada de hepatocitos necróticos. Sin embargo, no hay una eliminación completa del virus.

Cuando XAG con alta actividad, también desarrollan reacciones inmunocomplejas extensas: vasculitis (vénulas, capillaritis, arteriolitis, arteritis). Estas vasculitis se desarrollan en diversos órganos y tejidos debido a la replicación extrahepática del virus de la hepatitis B y a las lesiones vasculares inmunocomplejas. La reflexión de estas reacciones es el desarrollo de artritis, polimiositis, síndrome de Sjogren, miocarditis, alveolitis fibrosante con CAG.

Así, cuando CAG-B causa una patológica daño inmunológico de hepatocitos respuesta (síndrome de citolisis expresado), conduce a mutaciones de HBV (es decir, a la aparición de virus mutante que no puede ser eliminado y por lo tanto apoya la destrucción de hepatocitos) y el desarrollo de patologías causas inmunocomplejo manifestaciones extrahepáticas de XAG-B.

3. La severidad de los mecanismos autoinmunes

Las reacciones autoinmunes tienen la mayor importancia patológica en la hepatitis autoinmune crónica, pero juegan un gran papel en la hepatitis viral crónica B.

El mecanismo desencadenante para el desarrollo de mecanismos autoinmunes es un déficit de la función supresora de T, que puede ser un defecto congénito (más a menudo) o adquirido. Especialmente a menudo la deficiencia de la actividad supresora de T tiene lugar con HIABg.

Con XAG-B, el desarrollo de reacciones autoinmunes a la lipoproteína hepática específica (LSP) y antígenos de la membrana hepática es lo más importante. Por primera vez, la lipoproteína hepática específica fue aislada por Meyer, Buschenfeld en 1971

LSP es un material heterogéneo de membranas de hepatocitos que contiene 7-8 determinantes antigénicos, algunos de los cuales son específicos del hígado, otros son inespecíficos. Normalmente LSP no está disponible para los linfocitos, está disponible con citólisis. Los anticuerpos contra LSP causan una reacción autoinmune con el desarrollo de citólisis celular dependiente de anticuerpos de los hepatocitos.

En las enfermedades hepáticas virales crónicas, la frecuencia de sensibilización a LSP está en el rango de 48-97%.

Otros anticuerpos (antinucleares, para alisar los músculos, las mitocondrias) con XAG-B son menos comunes, juegan un papel importante en la naturaleza autoinmune de XAG.

Por lo tanto, con XAG-B, los linfocitos T sensibilizados a los antígenos víricos perciben los hepatocitos modificados por virus con determinantes de LSP antigénicos específicos, como extraños. Junto con la citolisis inmune de las células T de los hepatocitos, se desarrolla la autosensibilidad a LSP, que apoya el proceso inflamatorio en el hígado.

4. Activación del tejido conectivo en el hígado

En la hepatitis crónica, el tejido conectivo en el hígado se activa. La causa de la activación no está clara, pero se supone que es causada por la muerte de los hepatocitos, parénquima hepático.

El tejido conjuntivo activado tiene un efecto perjudicial sobre los hepatocitos intactos, lo que contribuye al desarrollo de la necrosis por pasos y la autoprogresión de la hepatitis activa.

5. Activación de procesos de peroxidación de lípidos

La peroxidación lipídica (LPO) se activa significativamente en la hepatitis B crónica, especialmente en la hepatitis autoinmune crónica.

Como resultado de la activación de LPO se forman radicales libres y peróxidos, que estimulan los procesos de fibrosis en el hígado y promueven la citólisis de los hepatocitos.

La patogenia de las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis B crónica es la siguiente:

• replicación del virus de la hepatitis B no solo en hepatocitos, sino también en mononucleares periféricos, células pancreáticas, endotelio, leucocitos y otros tejidos;
• microtrombosis de localización diferente, que se desarrolla como resultado de la circulación de complejos inmunes;
• el complejo inmune HBsAg-anti-HBs es de gran importancia como el más grande. El complejo inmune HBeAg-anti-HBe y otros tienen un valor menor y, por lo tanto, tienen un efecto menos dañino;
• efecto inhibidor directo del VHB sobre la función de ciertos órganos y sistemas.

Mecanismos de cronificación

La progresión depende de la replicación continua del virus en el hígado y del estado del paciente (especialmente del sistema inmunitario). El virus no tiene un efecto citopático directo, y la lisis de los hepatocitos infectados está determinada por la respuesta inmune del huésped. La persistencia del virus puede estar asociada con un defecto específico en las células T que impide el reconocimiento de los antígenos del VHB.

En pacientes con hepatitis crónica desarrollada, se detecta una respuesta inmune mediada por células inadecuadas al virus. Si la respuesta es demasiado débil, entonces el daño hepático es insignificante o está ausente, y el virus continúa replicando en el contexto de la función hepática normal. Tales pacientes se convierten principalmente en portadores sanos. En su hígado, se detecta una cantidad significativa de HBsAg en ausencia de necrosis hepatocelular. En pacientes con una respuesta inmune mediada por células más pronunciada, se desarrolla una necrosis hepatocelular, pero la respuesta no es suficiente para eliminar el virus y, como resultado, se desarrolla la hepatitis crónica.

La violación de la inmunidad humoral y celular, por lo tanto, determina el resultado de la hepatitis B. Cuando hay un defecto en el contexto de la replicación continua del virus, se desarrolla un estado de portador crónico con hepatitis crónica o sin él. Esto es especialmente importante para los pacientes con leucemia, insuficiencia renal o trasplante de órganos, así como para los pacientes que reciben terapia inmunosupresora para los homosexuales con SIDA y recién nacidos.

La falta de lisis de virus infectados con hepatocitos se explica por diversos mecanismos. Puede asociarse con una función mejorada de las células T supresoras (reguladoras), un defecto en los linfocitos citotóxicos (asesinos) o la presencia de anticuerpos bloqueantes en la membrana celular. En los recién nacidos, la infección puede deberse a anticuerpos anti-HB intrauterinos maternos obtenidos en el útero que bloquean la expresión del antígeno nuclear viral en la membrana del hepatocito.

Algunos pacientes que se enferman con hepatitis B crónica en la edad adulta tienen una capacidad reducida para producir interferones (IFN), lo que interrumpe la expresión de los antígenos HLA de clase I en la membrana del hepatocito.

Sin embargo, la falta de IFN-a no ha sido probada. Ag viral en la membrana del hepatocito, puede ser HBc, HBe o HBs.

Posible participación de citoquinas. El IFN-a, la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) se producen localmente en el hígado con infección activa por VHB. Esto, sin embargo, puede ser simplemente un reflejo no específico de la inflamación.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]