Intercambio de bilirrubina

La bilirrubina es el producto final de la descomposición del hemo. La parte principal (80-85%) de la bilirrubina se forma a partir de la hemoglobina y solo una pequeña parte de otras proteínas que contienen hemo, por ejemplo, el citocromo P450. La formación de bilirrubina ocurre en las células del sistema reticuloendotelial. Aproximadamente 300 mg de bilirrubina se forman diariamente.

La conversión de hemo en bilirrubina ocurre con la participación de la enzima microsomal hemoxigenasa, para la cual se requieren oxígeno y NADPH. La escisión del anillo de porfirina se produce selectivamente en el grupo metano en la posición a. El átomo de carbono que forma parte del puente de metano A se oxida a monóxido de carbono y, en lugar del puente, se forman dos dobles enlaces con moléculas de oxígeno que vienen del exterior. El tetrapirrol lineal resultante es IX-alfa-biliverdina en estructura. Además, se convierte por biliverdin reductasa, una enzima citosólica, en IX-alfa-bilirrubina. El tetrapirrol lineal de esta estructura se debe disolver en agua, mientras que la bilirrubina es una sustancia soluble en grasa. La solubilidad en los lípidos está determinada por la estructura de IX-alfa-bilirrubina, por la presencia de 6 enlaces de hidrógeno intramoleculares estables. Estos enlaces pueden ser destruidos por el alcohol en la diazoreacción (Van den Berg), en la que la bilirrubina no conjugada (indirecta) se convierte en una bilirrubina conjugada (directa). In vivo, los enlaces de hidrógeno estables se destruyen por esterificación con ácido glucurónico.

Alrededor del 20% de la bilirrubina circulante no se forma a partir del hemo de eritrocitos maduros, sino de otras fuentes. Una pequeña cantidad proviene de células inmaduras del bazo y la médula ósea. Con la hemólisis, esta cantidad aumenta. El resto de la bilirrubina se forma en el hígado a partir de proteínas que contienen hemo, por ejemplo, mioglobina, citocromos y de otras fuentes no identificadas. Esta fracción aumenta con la anemia perniciosa, la uroporfirina eritropoyética y el síndrome de Kriegler-Nayyar.

Transporte y conjugación de bilirrubina en el hígado

La bilirrubina no conjugada en plasma se une firmemente a la albúmina. Solo una parte muy pequeña de la bilirrubina puede someterse a diálisis, pero bajo la influencia de sustancias que compiten con la bilirrubina por la unión a la albúmina (por ejemplo, ácidos grasos o aniones orgánicos), puede aumentar. Esto es importante en los recién nacidos, donde varios medicamentos (p. Ej., Sulfonamidas y salicilatos) pueden facilitar la difusión de la bilirrubina en el cerebro y contribuir así al desarrollo de ictericia nuclear.

Hígado segrega muchas aniones orgánicos, incluyendo ácidos grasos, ácidos biliares y otros componentes de la bilis, no relacionados con zholchnym ácidos tales como bilirrubina (a pesar de su fuerte unión con la albúmina). Los estudios han demostrado que la bilirrubina se separa de la albúmina en sinusoides, se difunde a través de una capa de agua en la superficie del hepatocito. Las suposiciones previamente establecidas sobre la presencia de receptores de albúmina no han sido confirmadas. Transferencia de bilirrubina a través de la membrana plasmática en el hepatocito mediante el uso de proteínas de transporte, tales como el transporte de proteínas de aniones orgánicos y / o mecanismo de "flip-flop". Captura de bilirrubina es muy eficiente debido a su rápido metabolismo en la reacción glyukuronidizatsii hígado y el aislamiento en la bilis, así como debido a la presencia en el citosol proteínas de unión tales como ligandiny (transferasa 8 glutatión).

La bilirrubina no conjugada es una sustancia no polar (soluble en grasa). En la reacción de conjugación, se convierte en una sustancia polar (soluble en agua) y, por lo tanto, puede excretarse a la bilis. Esta reacción transcurre a través uridindifosfatglyukuroniltransferazy enzima microsomal (UDFGT) convertir no conjugado mono- conjugado bilirrubina y la bilirrubina diglucurónido. UDFGT es una de varias isoformas de la enzima que proporciona la conjugación de metabolitos endógenos, hormonas y neurotransmisores.

El gen UDFGT bilirrubina está en el segundo par de cromosomas. La estructura del gen es compleja. Para todas las isoformas de UDPGT, los componentes constantes son los exones 2-5 en el extremo 3 'del ADN del gen. Para expresar el gen, uno de los primeros exones debe estar involucrado. Por lo tanto, para la formación de isoenzimas bilirrubina-UDPGT 1 * 1 y 1 * 2, los exones 1A e ID, respectivamente, deben estar implicados. Isozima 1 * 1 participa en la conjugación de prácticamente toda la bilirrubina, y la isoenzima 1 * 2 casi o completamente no está involucrada en esto. Otros exones (IF y 1G) codifican las isoformas de fenol-UDPGT. Por lo tanto, la elección de una de las secuencias del exón 1 determina la especificidad del sustrato y las propiedades de las enzimas.

La expresión adicional de UDPGT 1 * 1 también depende de la región promotora en el extremo 5 'asociada con cada uno de los primeros exones. La región promotora contiene la secuencia TATAA.

Detalles de la estructura del gen es importante para la comprensión de la patogénesis de la hiperbilirrubinemia no conjugada (síndrome de Gilbert y de Crigler-Najjar) cuando el contenido de las enzimas hepáticas responsables de la conjugación, que se reducen o ausente.

La actividad de UDFGT en la ictericia de células hepáticas se mantiene en un nivel suficiente, e incluso aumenta con la colestasis. En los recién nacidos, la actividad UDFGT es baja.

En la bilis humana, la bilirrubina está representada principalmente por diglucurónido. La conversión de bilirrubina en monoglicuronida así como en diglucurónido ocurre en el mismo sistema de glucuronil transferasa microsomal. Cuando la sobrecarga de bilirrubina, tales como hemólisis, formado preferiblemente monoglyukuronida y de contenido aumenta con la disminución diglucurónido bilirrubina inducción entrante o enzima.

El más importante es la conjugación con ácido glucurónico, pero una pequeña cantidad de bilirrubina se conjuga con sulfatos, xilosa y glucosa; con colestasis, estos procesos se intensifican.

En las últimas etapas de la ictericia colestásica o hepática, a pesar del alto contenido de plasma, no se detecta bilirrubina en la orina. Obviamente, la razón de esto es la formación de bilirrubina tipo III, monoconjugada, que se une covalentemente a la albúmina. No se filtra en los glomérulos y, por lo tanto, no aparece en la orina. Esto reduce la importancia práctica de las muestras utilizadas para determinar el contenido de bilirrubina en la orina.

La excreción de bilirrubina en los túbulos se produce con la ayuda de una familia de proteínas de transporte multiespecíficas dependientes de ATP para aniones orgánicos. La tasa de transporte de bilirrubina desde el plasma a la bilis está determinada por la etapa de excreción de glucuronida bilirrubina.

Los ácidos biliares se transportan a la bilis con la ayuda de otra proteína de transporte. La presencia de diferentes mecanismos de transporte de bilirrubina y ácidos biliares se puede ilustrar con el ejemplo del síndrome de Dubin-Johnson, en el que se altera la excreción de bilirrubina conjugada, pero permanece la excreción normal de ácidos biliares. La mayoría de la bilirrubina conjugada en la bilis está en micelas mixtas que contienen colesterol, fosfolípidos y ácidos biliares. Todavía no se ha establecido la importancia del aparato de Golgi y los microfilamentos del citoesqueleto de los hepatocitos para el transporte intracelular de bilirrubina conjugada.

Diglukuronid bilirrubina, ubicada en la bilis, soluble en agua (molécula polar), por lo que el intestino delgado no se absorbe. En el intestino grueso, la bilirrubina conjugada se hidroliza de la bacteria b-glucuronidasa con la formación de urobilinógenos. Con la colangitis bacteriana, parte de diglucuronide bilirrubina se hidroliza ya en el tracto biliar, seguido de la precipitación de bilirrubina. Este proceso puede ser importante para la formación de cálculos biliares de bilirrubina.

El urolilinógeno, que tiene una molécula no polar, se absorbe bien en el intestino delgado y en una cantidad mínima: en el grueso. Una pequeña cantidad de urobilinógeno, que normalmente se absorbe, es nuevamente excretada por el hígado y los riñones (circulación enterohepática). Cuando se altera la función de los hepatocitos, se altera la reeducción hepática del urobilinógeno y aumenta la excreción renal. Este mecanismo explica la urobilinogenuria en la hepatopatía alcohólica, con fiebre, insuficiencia cardíaca y también en las primeras etapas de la hepatitis viral.