¿Qué provoca el carcinoma hepatocelular?

Existen muchos carcinógenos que pueden causar tumores en animales en un experimento, pero su función en el desarrollo de tumores en humanos no está establecida. Dichos carcinógenos incluyen beta- dimetilaminoazobenceno (pintura amarilla), nitrosaminas, aflatoxinas y alcaloides de la hierba de rábano.

El proceso de carcinogénesis desde el momento de la iniciación hasta la progresión y el desarrollo de las manifestaciones clínicas tiene muchas etapas. El carcinógeno se une al ADN con enlaces covalentes. El desarrollo del cáncer depende de la capacidad de las células anfitrionas para reparar el ADN o de la tolerancia a la carcinogénesis.

Relación con la cirrosis del hígado

La cirrosis, independientemente de su etiología, se puede considerar como una condición precancerosa. La hiperplasia nodular progresa a cáncer. La displasia de hepatocitos, que se manifiesta por un aumento en su tamaño, polimorfismo nuclear y presencia de células multinucleadas, afecta grupos de células o nódulos enteros y puede representar una etapa intermedia del desarrollo tumoral. La displasia se encuentra en el 60% de los pacientes con carcinoma hepatocelular con cirrosis y solo en el 10% de los pacientes con carcinoma hepatocelular sin cirrosis. En la cirrosis con alta actividad proliferativa de hepatocitos, existe un mayor riesgo de desarrollar cáncer de hígado. Además, la carcinogénesis puede estar asociada con un defecto genético de un clon particular de las células.

Tumores hepáticos primarios

	Benigno	Maligno
Hepatocelular	Adenoma	Carcinoma hepatocelular Carcinoma fibrolamelar Hepatoblastoma
Bilary	Adenoma Cystadenoma Papilomatosis	Holangiocarcinoma Carcinoma hepatocolangiocelular mixto Cistadenocarcinoma
Mesodermal	Gemangioma	Angiosarcoma (hemangiendotelioma) Hemangiendotelioma epitelioide Sarkoma
Otro	Hamartoma mesenquimal Lipoma Fibroma

La prevalencia de cáncer de hígado primario en el mundo

Área geográfica	Frecuencia por cada 100,000 hombres por año
Grupo 1
Mozambique	98.2
China	17.0
Sudáfrica	14.2
Hawai	7.2
Nigeria	5.9
Singapur	5.5
Uganda	5.5

Grupo 2
Japón	4.6
Dinamarca	3.4
Grupo 3
Inglaterra y Gales	3.0
Estados Unidos	2.7
Chile	2.6
Suecia	2.6
Islandia	2.5
Jamaica	2.3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Yugoslavia	1.9

En un estudio, que incluyó 1073 pacientes con carcinoma hepatocelular, 658 (61.3%) también tenían cirrosis. Sin embargo, en el 30% de los pacientes africanos con carcinoma hepatocelular asociado con hepatitis B, la cirrosis estaba ausente. En el Reino Unido, aproximadamente el 30% de los pacientes con carcinoma hepatocelular no tenían cirrosis; la esperanza de vida en este grupo de pacientes era relativamente alta.

Existen diferencias geográficas significativas en la incidencia de cáncer entre pacientes con cirrosis hepática. La frecuencia de esta combinación es especialmente alta en Sudáfrica e Indonesia, donde se desarrolla cáncer en más del 30% de los pacientes con cirrosis hepática, mientras que en la India, el Reino Unido y América del Norte, la incidencia de cirrosis y cáncer de hígado es de aproximadamente 10-20%.

Comunicación con virus

En el daño hepático viral, el carcinoma hepatocelular se desarrolla en un contexto de hepatitis crónica y cirrosis. Casi todos los pacientes con carcinoma hepatocelular asociado a virus tienen cirrosis concomitante. La necrosis y la actividad mitótica mejorada de los hepatocitos contribuyen al desarrollo de los sitios de regeneración, lo que bajo ciertas condiciones conduce a la displasia de hepatocitos y al desarrollo del cáncer. Aunque en la mayoría de los casos el cáncer está precedido por la regeneración ganglionar y la cirrosis, el tumor también puede aparecer sin cirrosis concomitante. En tales casos, por analogía con la hepatitis crónica de las marmotas (causada por un representante de la familia del hepadnavirus cerca del virus de la hepatitis B), la necrosis y la inflamación son una condición necesaria para el desarrollo del cáncer.

Comunicación con el virus de la hepatitis B

Según las estadísticas mundiales, la prevalencia del transporte de VHB se correlaciona con la incidencia de carcinoma hepatocelular. La incidencia más alta de carcinoma hepatocelular se observa en los países con el mayor número de portadores de VHB. Se demostró que el riesgo de carcinoma hepatocelular en portadores de VHB es mayor que en la población. En el desarrollo del carcinoma hepatocelular, se ha demostrado el papel etiológico de otros representantes de la familia de los hepadnavirus, por ejemplo, el virus de la hepatitis marmota. El ADN del VHB se encuentra en el tejido del carcinoma hepatocelular.

La carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas en el que tanto el virus como el cuerpo del huésped desempeñan un papel. El resultado final de este proceso es la desorganización y reorganización del ADN de los hepatocitos. En la hepatitis B, el virus está integrado en el ADN cromosómico del huésped, pero el mecanismo molecular del efecto carcinogénico del VHB sigue sin estar claro. La integración se acompaña de deleciones y translocaciones cromosómicas, que afectan el crecimiento y la diferenciación de las células (mutagénesis de inserción). Sin embargo, las deleciones no corresponden a sitios de inserción de ADN vírico, y en 15% de los casos no se detecta el cáncer de la secuencia del genoma viral en el tejido tumoral. Se ha demostrado que la incorporación del ADN del VHB en el genoma del huésped no se acompaña ni de una expresión aumentada de ningún protooncogén particular ni de deleciones de una región específica del genoma que porte un posible oncogén. La naturaleza de la integración en el genoma de la célula huésped no es constante, y el genoma viral en diferentes pacientes puede integrarse en diferentes partes del ADN de las células tumorales.

X-antigen HBV se considera un transactivador que aumenta la tasa de transcripción de oncogenes.

La proteína pre-S del recubrimiento de VHB puede acumularse en cantidades tóxicas suficientes para el desarrollo del tumor. El aumento de la formación de VHB pre-S-proteína en ratones transgénicos conduce a la inflamación severa del hígado y la regeneración seguida por el desarrollo de tumores. La regulación desordenada de la expresión de la proteína de la membrana del VHB puede ser el resultado de la integración en el ADN de la célula huésped.

Integración de ADN-VHB conduce a la translocación de genes supresores de tumores en el cromosoma 17. Por lo tanto, los genes supresores de tumores, tales como oncogén p53 en el cromosoma 17, puede jugar un papel importante en gepatokantcerogeneze HBV-dependiente. El factor de crecimiento transformante a (TGF-a) se expresa fuertemente en el 80% de los pacientes con carcinoma hepatocelular. Quizás él desempeña el papel de cofactor. Los estudios histoquímicos muestran que el TGF-a se localiza en los mismos hepatocitos que el HBsAg, pero está ausente en las células tumorales.

El mayor valor como un estado precanceroso es la hepatitis B crónica con un resultado en la cirrosis. El VHB conduce al desarrollo del cáncer a través de la integración, transactivación, mutaciones de genes de supresión tumoral y un aumento en el nivel de TGF-a.

En portadores de HBsAg infectados con HDV, el carcinoma hepatocelular es menos común, posiblemente debido al efecto inhibidor sobre HDV.

Comunicación con el virus de la hepatitis C

Existe una clara correlación entre la incidencia de infección por VHC y la prevalencia de carcinoma hepatocelular. En Japón, en la mayoría de los pacientes con carcinoma hepatocelular, se detectan anticuerpos anti-HCV en el suero y aproximadamente la mitad de los casos contienen información sobre transfusiones de sangre en la anamnesis. También se observa una clara correlación entre la incidencia del carcinoma hepatocelular y el VHC en Italia, España, Sudáfrica y los Estados Unidos. La importancia del VHC en el desarrollo del carcinoma hepatocelular es pequeña en regiones endémicas para la infección por VHB, por ejemplo, en Hong Kong. Los resultados de los estudios epidemiológicos se vieron influidos por la introducción de métodos más precisos de diagnóstico de la infección por el VHC en la práctica que los de la primera generación. Por lo tanto, la frecuencia de infección por VHC en el carcinoma hepatocelular en Sudáfrica no fue del 46.1%, sino del 19.5%. En los Estados Unidos, el 43% de los pacientes con carcinoma hepatocelular (HBsAg negativo) son diagnosticados con anti-VHC usando sistemas de prueba de segunda generación o ARN-VHC en suero e hígado. El VHC parece jugar un papel etiológico más importante en el desarrollo del carcinoma hepatocelular que el VHB. La incidencia de carcinoma hepatocelular entre los pacientes con anti-VHC es 4 veces mayor que la de los portadores de HBsAg. El desarrollo de carcinoma hepatocelular en la infección por VHC no depende del genotipo del virus.

La baja incidencia de carcinoma hepatocelular debido al VHC en los Estados Unidos en comparación con Japón se asocia con la edad de los pacientes. El carcinoma hepatocelular se desarrolla solo de 10 a 29 años después de la infección. En Japón, la infección por el VHC probablemente se produjo principalmente en la primera infancia cuando se inyectó con jeringas no estériles. Los estadounidenses fueron infectados principalmente en la edad adulta (adicción a las drogas, transfusión de sangre), y el carcinoma hepatocelular no tuvo tiempo para desarrollarse durante su vida.

A diferencia del VHB, el VHC es un virus que contiene ARN, no tiene una enzima transcriptasa inversa y no puede integrarse en el genoma de la célula huésped. El desarrollo del carcinoma hepatocelular no está claro; aparentemente, ocurre en el contexto de la transformación cirrótica del hígado. Sin embargo, en el tumor y el tejido hepático circundante de estos pacientes, se puede detectar el genoma del VHC.

Tal vez la interacción de VHB y VHC en el desarrollo de carcinoma hepatocelular, así como en pacientes con HCV y co-infección por el VHB (HBsAg-positivo) carcinoma hepatocelular desarrolla con más frecuencia que en los pacientes con la presencia de sólo anti-HCV.

Portadores del VHC así como los portadores del VHB, deben ser examinados con regularidad para HCC por ultrasonido (US) y determinar el nivel de alfa-fetoproteína (alfa-FP) en el suero sanguíneo.

Conexión con el uso de alcohol

En el norte de Europa y América del Norte, el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular primario es cuatro veces mayor entre los pacientes con alcoholismo, especialmente los ancianos. Siempre muestran signos de cirrosis y el alcohol en sí no es un carcinógeno hepático.

El alcohol puede ser un co-carcinógeno del VHB. En los pacientes con cirrosis alcohólica complicada por carcinoma hepatocelular, a menudo identificar marcadores de inducción de la enzima alcohol Estimulado hepatitis B pueden mejorar la conversión kokantserogenov en carcinógenos. El alcohol también puede estimular la carcinogénesis debido a la inhibición de la inmunidad. El alcohol ralentiza la alquilación del ADN, mediado por carcinógenos.

En el carcinoma hepatocelular, los pacientes con cirrosis alcohólica a veces tienen un ADN incorporado del hepatocito degenerado ADN-VHB. Sin embargo, el carcinoma hepatocelular puede desarrollarse en personas con alcoholismo y en ausencia de infección por el VHB (actual o anterior).

Micotoxinas

El mayor valor de las micotoxinas es la aflatoxina, producida por el hongo del moho Aspergillus flavis. Da un efecto cancerígeno pronunciado en la trucha arco iris, ratones, conejillos de indias y monos. Existen diferencias interespecies en la sensibilidad al efecto carcinogénico de la aflatoxina. La aflatoxina y otras sustancias tóxicas que se encuentran en los moldes pueden introducirse fácilmente en los alimentos, en particular los cacahuetes (maníes) y los cereales, especialmente cuando se almacenan en condiciones tropicales.

En diferentes partes de África, se observó una correlación positiva entre el contenido de alimentos de aflatoxinas y la incidencia de carcinoma hepatocelular. La aflatoxina puede actuar como un agente carcinógeno en la hepatitis B viral.

Los estudios en Mozambique, Sudáfrica y China han identificado mutaciones en el gen supresor tumoral p53, que se asoció con un mayor contenido de aflatoxinas en los alimentos. En el Reino Unido, donde la probabilidad de que la aflatoxina entre al alimento es baja, estas mutaciones son poco frecuentes en pacientes con tumores hepáticos malignos.

Raza y género

Evidencia del papel de la predisposición genética para el desarrollo de carcinoma hepatocelular allí.

A nivel mundial, el carcinoma hepatocelular es 3 veces más común en hombres que en mujeres. Esto se puede explicar en parte por la mayor frecuencia de transporte de VHB en los hombres. Es posible mejorar la expresión de los receptores de andrógenos y suprimir los receptores de estrógenos en las células tumorales. El significado biológico de este fenómeno es desconocido.

El papel de otros factores

El carcinoma hepatocelular rara vez complica el curso de la hepatitis crónica autoinmune y la cirrosis hepática.

El consumo de aflatoxinas y la frecuencia del carcinoma hepatocelular

País	Terreno	El consumo de aflatoxinas, ng / kg por día	La frecuencia de HCC por cada 100 mil personas por año
Kenia	Highlands	3.5	1.2
Tailandia	Sonkla	5.0	2.0
Swazilandia	La estepa (muy por encima del nivel del mar)	5.1	2.2
Kenia	Montañas de altura media	5.9	2.5
Swazilandia	Estepa (elevación promedio sobre el nivel del mar)	8.9	3.8
Kenia	Montañas bajas	10.0	4.0
Swazilandia	Upland de Lebombo	15.4	4.3
Tailandia	Ratburi	45.6	6.0
Swazilandia	La estepa (bajo sobre el nivel del mar)	43.1	9.2
Mozambique	Ciudad de Inhambane	222.4	13.0

Con la enfermedad de Wilson y la cirrosis biliar primaria, el carcinoma hepatocelular también es muy raro.

El carcinoma hepatocelular es una causa común de muerte en pacientes con hemocromatosis. A menudo ocurre con una deficiencia de alfa ₁ -antitripsina, glucogenosis tipo I y porfiria cutánea tardía.

El carcinoma hepatocelular puede ser una complicación de la terapia inmunosupresora masiva en pacientes con un riñón trasplantado.

El clonorhoz puede complicarse por carcinoma hepatocelular y carcinoma colangiocelular.

La relación entre la esquistosomiasis y el cáncer de hígado no está establecida.

En África y Japón, el carcinoma hepatocelular se combina con la obstrucción membranosa de la vena cava inferior.