Patogénesis de la artritis crónica juvenil

La patogenia de la artritis reumatoide juvenil se ha estudiado intensamente en los últimos años. El desarrollo de la enfermedad se basa en la activación de la inmunidad celular y humoral.

El antígeno extraño es absorbido y procesado por las células presentadoras de antígenos (dendríticas, macrófagos y otros) que, a su vez, lo presentan (o información sobre él) a los linfocitos T. La interacción de la célula presentadora de antígeno con linfocitos CD4 ⁺ estimula la síntesis de las citoquinas correspondientes. La interleucina-2 (IL-2), producida por la activación del T-helper tipo 1, interactúa con receptores de IL-2 específicos en diversas células del sistema inmune. Esto causa la expansión clonal de los linfocitos T y estimula el crecimiento de los linfocitos B. Este último conduce a una síntesis masiva de inmunoglobulinas G por las células plasmáticas, un aumento en la actividad de los asesinos naturales y activa los macrófagos. La interleucina-4 (IL-4), sintetizado por T-helper de tipo 2 causa la activación de la inmunidad humoral (la síntesis de anticuerpos), la estimulación de los mastocitos y eosinófilos, y reacciones alérgicas.

Linfocitos T activados, macrófagos, fibroblastos y sinoviocitos son capaces de producir un cierto conjunto de citoquinas pro-inflamatorias, las cuales juegan un papel significativo en el desarrollo de manifestaciones sistémicas, y en el mantenimiento de la inflamación crónica en las articulaciones.

Citoquinas en la artritis reumatoide juvenil

Las citocinas son un grupo de polipéptidos que median la respuesta inmune y la inflamación. Activan el crecimiento, la diferenciación y la activación de las células. Las citoquinas pueden ser producidas por un gran número de células, las que son sintetizadas por los leucocitos se llaman interleucinas. En la actualidad, se conocen 18 interleucinas. Los leucocitos también producen interferón-gamma y factores de necrosis tumoral alfa y beta.

Todas las interleucinas se dividen en dos grupos. El primer grupo comprende IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-10, que proporcionan la inmunorregulación, particularmente la proliferación de linfocitos y diferenciación. El segundo grupo incluye IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-alfa. Estas citoquinas proporcionan el desarrollo de reacciones inflamatorias. El precursor de los linfocitos T (TIO) se diferencia en dos tipos principales de T-helperaa. El grado de polarización y heterogeneidad de los linfocitos T refleja la naturaleza de los estímulos antigénicos dirigidos a ciertas células. La polarización Th1 / 2 está determinado por las enfermedades infecciosas: leishmaniasis, listeriosis, infección por Mycobacterium por helmintos, así como en la presencia de antígenos no infecciosos persistentes, en particular en las enfermedades alérgicas y autoinmunes. Además, el grado de polarización de los linfocitos aumenta con la cronización de las respuestas inmunitarias. La diferenciación de T-helpers ocurre principalmente bajo la influencia de dos citocinas, IL-12 e IL-4. Iiterleykin-12 produjo células presentadoras de antígeno monocíticas, tales como dendríticas, y provoca la diferenciación Th0 de Th1 en, que están involucrados en la activación de la inmunidad celular. Interleukia-4 promueve la diferenciación de Th0 en Th2, que activan el enlace humoral de la inmunidad. Estas 2 formas de diferenciación de los linfocitos T son antagónicas. Por ejemplo, IL-4 e IL-10, producidos por el tipo Th2, inhiben la activación de tipo Th1.

Th1 sintetiza interleucina-2, interferón-gamma y factor de necrosis tumoral-beta, que provocan la activación de la inmunidad celular. Th2-type sintetiza IL-4, IL-5, IL-b, IL-10 e IL-13 son citoquinas que promueven la activación de la unidad de inmunidad humoral. Th0 puede producir todo tipo de citoquinas.

Las citoquinas se subdividen condicionalmente en citoquinas pro- y anti-inflamatorios o ingitory. Por citoquinas proinflamatorias incluir IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferón-gamma, a la antiinflamatorio - IL-4, IL-10 e IL-13, como el antagonista del receptor de IL-1, la transformación de receptor soluble del factor de crecimiento beta a los factores de necrosis tumoral. Desequilibrio y citoquinas pro-inflamatorias y subyace en el desarrollo de la inflamación puede ser aguda, tales como la enfermedad de Lyme cuando enachitelnoe marcado aumento de IL-1 y TNF-alfa, así como a largo como en las enfermedades autoinmunes. Largas existentes-desequilibrio de citocinas puede ser debido a la presencia de antígeno persistente, o desequilibrio genéticamente determinada en la red de citoquinas. En presencia de este último después de la respuesta inmune a un agente de activación, que puede ser un virus o una bacteria, la homeostasis no se restaura, y el desarrollo de una enfermedad autoinmune.

El análisis de las características de respuesta celular en diferentes variantes de la artritis reumatoide juvenil mostró que en la versión sistémica hay una respuesta Thl / Th2-1 mixta con un predominio de la actividad auxiliar del primer tipo. Realizaciones Pautsiartikulyarny y el curso poliarticular artirita reumatoide juvenil asocian en gran parte con la activación de la producción de inmunidad y anticuerpo humoral "tipo-2, por lo tanto preferentemente activo ayudante.

Dado que el efecto biológico de citoquinas depende de su concentración y su relación con los inhibidores, una serie de estudios, el propósito de los cuales - para identificar una correlación de actividad de diversas formas de realización de flujo de la artritis reumatoide juvenil con citoquinas. Los resultados obtenidos durante la investigación fueron ambiguos. La mayoría de los estudios han demostrado que las variantes sistémicas de la enfermedad se correlaciona con mayores niveles de receptor soluble de IL-2 e IL-6 y su receptor soluble que mejora la actividad del antagonista de citoquinas de IL-1, cuya síntesis es estimulada por IL-6 síntesis de IL -6 también aumenta el TNF-alfa. El análisis de los niveles de receptor soluble de TNF 1 y tipo 2 les mostró a subir y correlación con aktivnostyu realización del sistema de flujo de la artritis reumatoide juvenil.

Los pacientes también con pautsiartikulyarnym artritis reumatoide juvenil y espondiloartropatías detectaron ventajosamente niveles elevados de IL-4 e IL-10 que está asociado con la ausencia de cambios erosivos significativas en las articulaciones, discapacitantes, respectivamente, los pacientes y variantes un mejor resultado ztogo de la enfermedad, a diferencia de poliarticular, y sistémica artritis reumatoide juvenil.

Inmunopatogenia de la artritis crónica juvenil

Las células dendríticas y los macrófagos perciben y procesan un antígeno desconocido que, a su vez, se presenta a sus linfocitos T.

La interacción de la célula presentadora de antígeno (APC) con linfocitos CD4 + estimula la síntesis de las citoquinas correspondientes. La interleuquina-2, producida por la activación de Th1, se une a receptores específicos de IL-2, que se expresan en diversas células del sistema inmune. La interacción de IL-2 con receptores específicos causa la expansión clonal de los linfocitos T, mejora el crecimiento de los linfocitos B. Este último conduce a una síntesis incontrolada de inmunoglobulinas G (IgG) por las células plasmáticas, aumenta la actividad de las células asesinas naturales (EC) y activa los macrófagos. Interleucina-4 se sintetiza células Th2 conduce a la activación de la inmunidad humoral, que se manifiesta síntesis de anticuerpos, así como a la activación de eosinófilos, mastocitos y el desarrollo de reacciones alérgicas.

Linfocitos T activados, macrófagos, fibroblastos y sinoviocitos también produce citocinas proinflamatorias, que desempeñan un papel principal en el desarrollo y mantenimiento de las manifestaciones sistémicas de la inflamación crónica en las articulaciones.

Diversas manifestaciones clínicas y biológicas de inicio sistémico artritis reumatoide juvenil, incluyendo fiebre, exantema, artritis, linfadenopatía, pérdida de masa muscular, pérdida de peso, anemia, la síntesis de proteína de fase aguda, la activación de células T y B, fibroblastos, células sinoviales y la resorción ósea asociada con un aumento la síntesis y la actividad de la interleucina-1 (IL-1) alfa y beta, factor de tumor yekroza alfa (TNF-alfa) y la interleucina-6 (IL-b).

Las citocinas proinflamatorias no solo determinan el desarrollo de manifestaciones extraarticulares, sino también la actividad de la sinagoga reumatoide.

Sinovitis reumatoide desde la primera manifestación tiende a ser crónica, con el desarrollo posterior de la destrucción de los tejidos blandos, cartílago y hueso. Las causas de la destrucción del cartílago y del tejido óseo atraen una atención especial. Destrucción de todos los componentes custava llama la formación de pannus, que consiste en macrófagos activados y los fibroblastos en proliferación activa las células sinoviales. Macrófagos y sinoviocitos activados producen un gran número de citocinas pro-inflamatorias: IL-1, TNF-alfa, IL-8, factor estimulante de colonias granulotsitomakrofagalny y IL-b. Las citoquinas pro-inflamatorias juegan un papel clave en el mantenimiento de la inflamación crónica y la destrucción de cartílago y hueso en la artritis reumatoide juvenil. La interleucina-1 y TNF-alfa estimulan la proliferación de sinoviocitos y osteoclastos, mejoran la síntesis prostatandinov, colagenasa y estromelisina células sinoviales, condrocitos y osteoblastos, y también inducen la síntesis y la excreción de otras citoquinas por las células de la membrana sinovial, en particular IL-6 y IL-8. La interleucina-8 aumenta la quimiotaxis y activar los leucocitos polimorfonucleares. Células blancas de la sangre activadas producen grandes cantidades de enzimas proteopiticheskih que mejora el proceso de resorción de cartílago y hueso. Cuando la artritis reumatoide juvenil no es sólo el cartílago, pero el hueso se puede romper con el pannus debido a la influencia de citoquinas, que se producen células imiunokompetentnymi y las células sinoviales.

Los linfocitos T estimulados en el curso de la reacción inmune producen un factor osteoclastanteante que aumenta la función de los osteoclastos y por lo tanto aumenta la resorción ósea. El aislamiento de este factor se ve reforzado por la influencia de las prostaglandinas. Su producción en la artritis reumatoide juvenil se ve significativamente aumentada por diferentes tipos de células: macrófagos, neutrófilos, sinoviocitos, condrocitos.

Por lo tanto, las reacciones descontroladas del sistema inmune conducen al desarrollo de inflamación crónica, a veces cambios irreversibles en las articulaciones, manifestaciones extraarticulares y discapacidad de los pacientes. Dado que el factor etiológico de la artritis reumatoide juvenil es desconocido, su terapia etiotrópica es imposible. A partir de esto se sigue la conclusión lógica de que el control sobre el curso de este grave proceso incapacitante puede obtenerse únicamente a través de la terapia patogénica, que influye deliberadamente en los mecanismos de su desarrollo, en particular la supresión de las reacciones anormales del sistema inmune.

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