Acondroplasia

Hay muchas enfermedades raras de naturaleza congénita, y una de ellas es una violación del crecimiento óseo: la acondroplasia, que conduce a una baja estatura desproporcionada y pronunciada.

En la sección sobre anomalías del desarrollo de la CIE-10, el código para este tipo de displasia osteocondral hereditaria con defectos en el crecimiento de los huesos tubulares y la columna es Q77.4 [1]

Epidemiología

Las estadísticas de varios estudios sobre la prevalencia de la acondroplasia son ambiguas. Algunos argumentan que esta anomalía ocurre en un recién nacido de cada 10 mil, otros, en uno de 26 a 28 mil, y otros, de 4 a 15 casos por cada 100 mil. [2]

También hay información de que cuando el padre tiene más de 50 años, la incidencia de acondroplasia en los niños es de un caso en 1875 recién nacidos.

Causas acondroplasias

La causa de la acondroplasia radica en la violación de la osteogénesis, en particular, uno de los tipos de osificación intrauterina de la diáfisis de los huesos tubulares del esqueleto: la osificación intracartilaginosa (endocondral), durante la cual hay una modificación del cartílago en tejido óseo. Para obtener más información, consulte:  Desarrollo y crecimiento de los huesos.

La violación de la osificación de los huesos largos, es decir, la acondroplasia fetal, se produce debido a mutaciones en el gen de las tirosina quinasas de membrana, el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3 en el cromosoma 4p16.3), que afecta el crecimiento y la diferenciación de las células. La presencia de mutaciones de FGFR3 se asocia con inestabilidad genética y cambios en el número de cromosomas (aneuploidía).

El niño recibe acondroplasia como un rasgo autosómico dominante, es decir, recibe una copia del gen mutante (que es dominante) y un gen normal en un par de cromosomas no sexuales (autosómicos). Así, el tipo de herencia de este defecto es autosómico dominante y la anomalía puede manifestarse en el 50% de la descendencia cuando se cruza la combinación de alelos de un gen (genotipo) dado.

Además, las mutaciones pueden ser esporádicas y, como muestra la práctica, en el 80% de los casos, los niños con acondroplasia nacen de padres de estatura normal.

Factores de riesgo

Los principales factores de riesgo para el nacimiento de niños con acondroplasia son hereditarios. Si uno de los padres tiene este defecto, la probabilidad de tener un hijo enfermo se estima en un 50%; en presencia de esta anomalía en ambos padres - también 50%, pero con un 25% de riesgo de acondroplasia homocigótica, que conduce a la muerte antes del nacimiento o en la primera infancia.

Con la edad del padre (más cercana a los 40 años o más), aumenta el riesgo de una nueva mutación (mutación de novo) del gen FGFR3.

Patogenesia

Al explicar la patogenia de la acondroplasia, los expertos enfatizan la importancia de la proteína tirosina proteína quinasa transmembrana (codificada por el gen FGFR3) en la regulación de la división, diferenciación y apoptosis de las células en el tejido cartilaginoso de las placas de crecimiento: condrocitos, así como los normales. Desarrollo del esqueleto: osteogénesis y mineralización ósea.

Durante el desarrollo embrionario, en presencia de una mutación genética, los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos 3 se vuelven más activos. El fortalecimiento de sus funciones interrumpe la transmisión de señales celulares y la interacción de la parte extracelular de esta proteína con factores de crecimiento de fibroblastos polipeptídicos (FGF). Como resultado, ocurre una falla: la etapa de proliferación de las células del tejido del cartílago se acorta y su diferenciación comienza antes del tiempo prescrito. Todo esto conduce a una formación y fusión inadecuadas de los huesos del cráneo y displasia esquelética, una disminución de los huesos largos, que se acompaña de una estatura baja pronunciada o enanismo.

Y dos tercios de los casos de enanismo están asociados precisamente con la acondroplasia.

Síntomas acondroplasias

El crecimiento óseo anormal causa síntomas clínicos de acondroplasia como:

• estatura baja pronunciada (enanismo desproporcionado) con una altura adulta media de 123-134 cm; 
• acortamiento de las extremidades inferiores y superiores proximales con un tamaño de torso relativamente normal;
• dedos de manos y pies acortados;
• cabeza agrandada (macro o megalocefalia); [3]
• rasgos faciales específicos en forma de frente prominente e hipoplasia de la parte media de la cara: un puente de la nariz deprimido.
• Unión craneocervical estrecha. Algunos bebés con acondroplasia mueren en el primer año de vida por complicaciones asociadas con la unión craneocervical; Los estudios de población muestran que este exceso de riesgo de muerte puede llegar al 7,5% sin evaluación e intervención. [4]
• La disfunción del oído medio es a menudo un problema [5]y, si no se trata adecuadamente, puede resultar en una pérdida auditiva conductiva de gravedad suficiente para interferir con el desarrollo del habla. Más de la mitad de los niños necesitarán un tubo de compensación de presión. [6] En general, alrededor del 40% de las personas con acondroplasia tienen una pérdida auditiva funcionalmente significativa. El desarrollo del lenguaje expresivo también se retrasa a menudo, aunque la fuerza de la asociación entre la pérdida auditiva y los problemas del habla expresiva es cuestionable.
• La curvatura de las piernas es muy común en pacientes con acondroplasia. Más del 90% de los adultos no tratados tienen algún grado de inclinación. [7] La adoración es en realidad una deformidad compleja que resulta de una combinación de inclinación lateral, torsión tibial interna e inestabilidad dinámica de la rodilla. [8]

Los bebés con acondroplasia se caracterizan por hipotonía muscular, por lo que luego comienzan a aprender habilidades de movimiento y caminar. La inteligencia y las capacidades cognitivas no se ven afectadas por esta discapacidad del desarrollo. [9], [10]

Consecuencias y complicaciones

Para este tipo de displasia osteocondral hereditaria, son características las siguientes complicaciones y consecuencias:

• infecciones de oído recurrentes;
• Apnea obstructiva del sueño;
• hidrocefalia;
• maloclusión y dientes torcidos:
• deformidad de las piernas (varo o valgo) con cambio de marcha;
• lordosis hipertrofiada  de la columna lumbar  o su curvatura (cifosis toracolumbar o escoliosis lumbar) - con dolor de espalda al caminar;
• dolor en las articulaciones (debido a la colocación incorrecta de los huesos o la compresión de las raíces nerviosas);
• estenosis espinal y compresión de la médula espinal; La queja médica más común en la edad adulta es la estenosis espinal sintomática que involucra L1-L4. Los síntomas van desde la claudicación intermitente y reversible inducida por el ejercicio hasta el deterioro grave e irreversible de la función de las piernas y la continencia urinaria. [11] La cojera y la estenosis pueden causar síntomas tanto sensoriales (entumecimiento, dolor, sensación de pesadez) como del movimiento (debilidad, tropiezos, resistencia limitada al caminar). La cojera vascular resulta de la hinchazón de los vasos sanguíneos después de estar de pie y caminar y es completamente reversible con el reposo. La estenosis espinal es una lesión real de la médula espinal o la raíz nerviosa por el hueso estenótico del canal espinal y los síntomas son irreversibles. Los síntomas localizados en un dermatoma específico pueden resultar de la estenosis de aberturas específicas de la raíz nerviosa.
• reducción de la región torácica con restricción del crecimiento de los pulmones y disminución de su función (en forma de falta de aire severa). Durante la infancia, un pequeño grupo de personas con acondroplasia tiene problemas pulmonares restrictivos. Los senos pequeños y el aumento de la distensibilidad del tórax se combinan para producir una disminución del volumen pulmonar y una enfermedad pulmonar restrictiva.  [12]

Otros problemas ortopédicos

• Debilidad de las articulaciones. La mayoría de las articulaciones son hipermóviles durante la infancia. En general, esto tiene poco impacto, con la excepción de la inestabilidad de la rodilla en algunas personas.
• Menisco lateral discoide. Esta anomalía estructural recientemente identificada puede provocar dolor crónico de rodilla en algunas personas. [13]
• Artritis. La activación constitutiva de FGFR-3, como en la acondroplasia, puede proteger contra el desarrollo de artritis. [14]
• La acantosis nigricans ocurre en aproximadamente el 10% de las personas con acondroplasia. [15]En esta población, esto no refleja hiperinsulinemia o neoplasia maligna.

La acondroplasia homocigótica, causada por variantes patógenas bialélicas del nucleótido 1138 del FGFR3, es una enfermedad grave con cambios radiológicos cualitativamente diferentes a los de la acondroplasia. La muerte prematura se produce como resultado de una insuficiencia respiratoria debida a un pecho pequeño y deficiencias neurológicas debidas a la estenosis cervicomedular [Hall 1988].

Diagnostico acondroplasias

En la mayoría de los pacientes, la acondroplasia se diagnostica en función de los signos clínicos característicos y los hallazgos radiográficos. En los bebés o en ausencia de ciertos síntomas, se utilizan pruebas genéticas, una prueba de cariotipo, para hacer un diagnóstico preciso  . [16]

Cuando se realizan  diagnósticos prenatales  mediante genética molecular, se pueden realizar pruebas en la muestra de líquido amniótico (amniótico) o vellosidades coriónicas.

Los signos de acondroplasia en  la ecografía fetal  (acortamiento de las extremidades y rasgos faciales típicos) se visualizan después de las 22 semanas de embarazo.

El diagnóstico instrumental también incluye una radiografía del esqueleto o una  ecografía de los huesos . Y la radiografía confirma el diagnóstico con datos como un cráneo grande con un agujero occipital estrecho y una base relativamente pequeña; huesos tubulares cortos y costillas acortadas; cuerpos vertebrales cortos y aplanados; canal espinal estrecho, tamaño reducido de las alas ilíacas.

Diagnóstico diferencial

Se requiere diagnóstico diferencial con  enanismo hipofisario (enanismo) , displasia congénita espondiloepifisaria y diastrófica, hipocondroplasia, síndromes de Shereshevsky-Turner y Noonan, pseudoacondroplasia. Entonces, la diferencia entre la pseudoacondroplasia y la acondroplasia es que en pacientes con enanismo con pseudoacondroplasia, el tamaño de la cabeza y los rasgos faciales son normales.

Tratamiento acondroplasias

El Comité de Genética de la Academia Estadounidense de Pediatría ha establecido recomendaciones para monitorear la salud de los niños con acondroplasia. Estas recomendaciones sirven como guía y no reemplazan la toma de decisiones individual. Una revisión reciente [Pauli & Botto 2020] también incluye orientación de una guía. Existen clínicas especializadas para el tratamiento de la displasia esquelética; sus recomendaciones pueden diferir ligeramente de estas recomendaciones generales.

Las recomendaciones incluyen (pero no se limitan a) las siguientes.

Hidrocefalia Si aparecen signos o síntomas de aumento de la presión intracraneal (por ejemplo, crecimiento acelerado de la cabeza, fontanela constantemente abultada, aumento notable de la protrusión de las venas superficiales en la cara, irritabilidad, vómitos, cambios en la visión, dolor de cabeza), una derivación a un El neurocirujano es necesario.

La etiología supuesta de la hidrocefalia en la acondroplasia es el aumento de la presión venosa intracraneal debido a la estenosis del agujero yugular. Por tanto, la derivación ventriculoperitoneal fue el tratamiento estándar. Sin embargo, la tercera ventriculostomía endoscópica puede ser beneficiosa en algunas personas,  [17]lo que implica que otros mecanismos, como el bloqueo de las salidas ventriculares debido a la estenosis craneocervical, pueden ser valiosos. [18]

Estrechamiento de la unión craneocervical. Los mejores predictores de la necesidad de descompresión suboccipital son:

• Hiperreflexia o clonus de las extremidades inferiores
• Hipopnea central en polisomnografía
• Reducción del tamaño del foramen magnum, determinada por tomografía computarizada de la unión craneocervical y comparada con las normas para niños con acondroplasia. [19]
• Signos de compresión de la médula espinal y / o anomalías de la señal ponderada en T 2; Recientemente se ha sugerido como otro factor a tener en cuenta a la hora de decidir trabajar. 

Si hay signos claros de compresión sintomática, debe comunicarse urgentemente con un neurocirujano pediátrico para una cirugía de descompresión. [20]

Apnea obstructiva del sueño. El tratamiento puede incluir lo siguiente:

• Adenoamigdalectomía
• Presión positiva en las vías respiratorias
• Traqueotomía en casos extremos
• Reducir peso

Estas intervenciones pueden conducir a una mejora de las alteraciones del sueño y alguna mejora en la función neurológica. [21]

En los raros casos en los que la obstrucción es lo suficientemente grave como para justificar una traqueotomía, se ha utilizado la cirugía para hacer avanzar la parte media de la cara para aliviar la obstrucción de las vías respiratorias superiores. [22]

Disfunción del oído medio. Si es necesario, se debe realizar un tratamiento agresivo de las infecciones frecuentes del oído medio, la persistencia de líquido en el oído medio y la consiguiente pérdida de audición. Se recomiendan los tubos de acción prolongada porque a menudo se necesitan hasta los siete u ocho años de edad. [23]

Si surgen problemas a cualquier edad, se recomienda aplicar métodos de tratamiento adecuados.

Baja estatura. Varios estudios han evaluado la terapia con hormona del crecimiento (GH) como un posible tratamiento para la acondroplasia corta. [24]

En general, estas y otras series muestran una aceleración inicial del crecimiento, pero su efecto disminuye con el tiempo.

En promedio, puede esperar un aumento en la altura de un adulto en solo unos 3 cm. 

El alargamiento extendido de la extremidad utilizando varias técnicas sigue siendo una opción para algunos. Puede aumentar su altura hasta 30-35 cm.  [25] Las complicaciones son frecuentes y pueden ser graves.

Si bien algunos abogan por realizar estos procedimientos desde los seis a los ocho años de edad, muchos pediatras, genetistas clínicos y especialistas en ética abogan por posponer dicha cirugía hasta que el joven pueda participar en una decisión informada.

En América del Norte, al menos, solo una pequeña proporción de las personas afectadas optan por someterse a un alargamiento prolongado de las extremidades. La Junta Asesora Médica de Little People of America ha emitido una declaración sobre el uso del alargamiento extendido de extremidades.

Obesidad. Las medidas para prevenir la obesidad deben comenzar en la infancia. Los tratamientos estándar para la obesidad deberían ser efectivos en personas con acondroplasia, aunque las necesidades calóricas son menores. [26]

Se deben usar cuadrículas estándar de peso y peso para la altura específicas para la acondroplasia para rastrear el progreso. Es importante señalar que estas curvas no son curvas ideales de peso para la altura; se obtuvieron de miles de puntos de datos de personas con acondroplasia.

Se han desarrollado estándares de índice de masa corporal (IMC) para niños menores de 16 años. [27]El IMC no está estandarizado para adultos con acondroplasia; la comparación con las curvas de IMC para la estatura promedio dará resultados incorrectos. [28]

Deformación del varo. El seguimiento ortopédico anual lo recomienda un proveedor familiarizado con la acondroplasia o un cirujano ortopédico. Criterios quirúrgicos publicados. [29]

La presencia de flexión sintomática progresiva requiere la derivación a un podólogo. La deformidad del varo en sí sin síntomas no suele requerir corrección quirúrgica. Se pueden seleccionar varias intervenciones (por ejemplo, crecimiento guiado usando ocho placas, osteotomía en valgo y osteotomía de desrotación). No hay estudios controlados que comparen el resultado de las opciones de tratamiento.

Cifosis. Los bebés con acondroplasia a menudo desarrollan cifosis flexible. Hay un protocolo disponible para ayudar a prevenir el desarrollo de cifosis angular fija, que incluye evitar los carritos con respaldo flexible, columpios y transporte. Consejo en contra de sentarse sin apoyo; Siempre aplique presión en la espalda cuando cargue a su bebé.

• La cifosis mejora o desaparece en la mayoría de los niños después de la ortografía y la marcha. [30]
• En los niños que no presentan remisión espontánea después de aumentar la fuerza del torso y comenzar a caminar, la fijación suele ser suficiente para evitar que persista la cifosis toracolumbar. [31]
• Si persiste la cifosis grave, es posible que se requiera una cirugía de columna para prevenir complicaciones neurológicas. [32]

Estenosis espinal. Si se desarrollan signos y / o síntomas graves de estenosis espinal, se necesita una derivación urgente a un especialista quirúrgico.

Por lo general, se recomienda una laminectomía amplia y amplia. La relevancia del procedimiento depende del nivel (p. Ej., Torácico o lumbar) y del grado de estenosis. Los pacientes tuvieron mejores resultados y una función mejorada de lo que se habían sometido a una cirugía previa después de la aparición de los síntomas. [33]

Inmunización. Nada sobre la acondroplasia excluye todas las vacunas de rutina. Dado el mayor riesgo respiratorio, las vacunas DTaP, antineumocócica y antigripal son especialmente importantes.

Necesidades adaptativas. Debido al pequeño crecimiento, los cambios ambientales son necesarios. En la escuela, esto puede incluir taburetes, interruptores de luz bajos, inodoros de alturas apropiadas u otros medios de acceso, escritorios más bajos y reposapiernas frente a las sillas. Todos los niños deben poder salir del edificio por sí mismos en caso de una emergencia. Las manos pequeñas y los ligamentos débiles pueden dificultar la motricidad fina. Las adaptaciones adecuadas incluyen el uso de teclados más pequeños, puntas más pesadas y superficies de escritura más suaves. La mayoría de los niños deben tener un IEP o 504.

Casi siempre se necesitan extensiones de pedal para montar. También es posible que se requieran modificaciones en el espacio de trabajo, como escritorios inferiores, teclados más pequeños, escalones y acceso al baño.

Socialización. Debido a la muy notable baja estatura asociada con la acondroplasia, las personas enfermas y sus familias pueden tener dificultades para socializar y adaptarse a la escuela.

Los grupos de apoyo como Little People of America, Inc. (LPA) pueden ayudar a las familias a abordar estos problemas mediante el apoyo de compañeros, el ejemplo y los programas de concienciación social.

La información sobre empleo, educación, los derechos de las personas con discapacidades, adopción de niños pequeños, problemas médicos, ropa adecuada, adaptaciones adaptadas y crianza de los hijos está disponible a través del boletín nacional, seminarios y talleres.

No existen medicamentos, así como agentes no medicinales, que puedan curar esta malformación congénita.

El tratamiento de fisioterapia más utilizado; también puede requerir tratamiento para hidrocefalia (injerto de derivación o ventriculostomía endoscópica), obesidad,  [34]apnea del sueño,  [35]infección del oído medio o estenosis espinal.

En algunas clínicas, después de que el niño tiene entre cinco y siete años, se realiza un tratamiento quirúrgico: alargamiento de los huesos de la parte inferior de la pierna, muslos e incluso del húmero o corrección de deformidades, mediante operaciones y dispositivos ortopédicos especiales, en tres o cuatro etapas, con una duración de cada uno hasta 6-12 meses...

Terapia de fase de investigación

La introducción de un análogo del péptido natriurético de tipo C está en fase de ensayos clínicos. Los primeros resultados mostraron que fue bien tolerado y resultó en un aumento en la tasa de crecimiento desde el inicio en niños con acondroplasia ( sitio del ensayo ). [36]El péptido natriurético de tipo C conjugado también se encuentra actualmente en ensayos clínicos ( сайт испытанийsitio del ensayo ).  [37]Otras consideraciones incluyen la inhibición de la tirosina quinasa [38], la meclizina [39]y el señuelo FGFR3 humano recombinante soluble. [40]

Busque Clinicaltrials.gov en el Registro de ensayos clínicos de EE. UU. Y la UE en Europa para obtener información sobre ensayos clínicos para una amplia gama de enfermedades y afecciones.

Prevención

La única medida preventiva es  el diagnóstico prenatal de enfermedades congénitas . [41], [42]

Pronóstico

¿Cuánto tiempo viven las personas con acondroplasia? La esperanza de vida media es de unos 10 años menos.

Dado que los cambios patológicos en el tejido óseo y en las articulaciones conducen a la limitación del autocuidado y el movimiento, los niños con este diagnóstico reciben el estado de personas discapacitadas. A largo plazo, la mayoría de los pacientes tienen un pronóstico normal, pero con la edad existe un mayor riesgo de enfermedad cardíaca. [43]