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Enfermedad granulomatosa crónica
Último revisado: 12.07.2025
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La enfermedad granulomatosa crónica es un trastorno hereditario causado por un defecto en el sistema de formación del anión superóxido en los neutrófilos en respuesta a la estimulación por microorganismos. Este trastorno se basa en cambios genéticamente programados en la estructura o deficiencia de la enzima NADPH oxidasa, que cataliza la reducción del oxígeno a su forma activa, el superóxido. El superóxido es el principal componente del estallido respiratorio, que destruye los microorganismos. Debido a este defecto genético, se bloquea la muerte intracelular de bacterias y hongos capaces de producir su propia catalasa (catalasas positivas: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). Según la gravedad del defecto, existen cuatro tipos principales de enfermedad granulomatosa crónica: ausencia completa de formación (forma ligada al cromosoma X: 75 % de los casos), deficiencia parcial y defecto estructural que provoca disfunción o regulación de la formación de NADPH oxidasa. Se conocen la localización y la naturaleza de los reordenamientos genéticos subyacentes a la enfermedad, así como las características clínicas de las variantes.
La incidencia de la enfermedad granulomatosa crónica oscila entre 1:1.000.000 y 1:250.000 de la población (1 por cada 200.000-250.000 nacidos vivos). Afecta principalmente a niños, y con mucha menor frecuencia a niñas.
Historia de enfermedad granulomatosa crónica
Dos años después de la descripción de Bruton de la gammaglobulinemia en 1952, Janeway et al. (1954) describieron a cinco niños con infecciones graves, recurrentes y potencialmente mortales causadas por Staphylococcus aureus, Proteus o Pseudomonas aeruginosa. Se observó un aumento en los niveles séricos de inmunoglobulinas. En 1957, dos informes independientes (Landing y Shirkey y Good et al.), y posteriormente Berendes y Bridges en 1957, describieron a varios niños con linfadenitis purulenta, hepatoesplenomegalia, enfermedad pulmonar grave, lesiones cutáneas purulentas e hipergammaglobulinemia. La respuesta de anticuerpos específicos fue normal y el aumento en la concentración de gammaglobulina se correspondió con la gravedad del proceso infeccioso. La mortalidad precoz de todos los niños, a pesar del tratamiento intensivo, sentó las bases para el estudio de Bridges et al. En 1959, este síndrome se denominó "granulomatosis letal de la infancia". En 1967, Jonston y McMurry describieron a 5 niños y resumieron 23 pacientes previamente descritos con un síndrome clínico de hepatoesplenomegalia, infecciones purulentas recurrentes e hipergammaglobulinemia. Todos los pacientes eran varones, 16 de los cuales tenían uno o más hermanos con síntomas clínicos similares, lo que indica una herencia ligada al cromosoma X de la enfermedad. Jonston y McMurry propusieron denominar a este síndrome "granulomatosis crónica mortal". Ese mismo año, Quie et al. describieron anomalías en la destrucción bacteriana intracelular de los neutrófilos, y desde entonces se ha utilizado el término "enfermedad granulomatosa crónica". Curiosamente, en francés esta enfermedad se denomina "granulomatosis séptica crónica", que significa "granulomatosis séptica crónica".
Patogenia de la enfermedad granulomatosa crónica
La enfermedad granulomatosa crónica se desarrolla como resultado de un defecto en la enzima NADPH oxidasa, que cataliza el "estallido respiratorio" que normalmente acompaña a la fagocitosis en todas las células de la serie mieloide. Este "estallido respiratorio" conduce a la formación de radicales libres de oxígeno, que desempeñan un papel crucial en la destrucción intracelular de bacterias y hongos patógenos. Debido a la interrupción de la digestión de los microorganismos con fagocitosis preservada, se produce la diseminación hematógena de la infección por los neutrófilos. Como resultado, los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica sufren infecciones recurrentes graves causadas por patógenos intracelulares. Además, en este contexto, los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica desarrollan granulomatosis difusa de órganos internos (esófago, estómago, sistema biliar, uréter, vejiga), que con frecuencia causa síntomas obstructivos o dolorosos.
La enzima NADPH oxidasa consta de cuatro subunidades: gp91-phox y p22-phox, que conforman el citocromo b558, y dos componentes citosólicos: p47-phox y p67-phox. La enfermedad granulomatosa crónica puede deberse a un defecto en cualquiera de estos componentes. Una mutación en el gen gp91-phox, localizado en el brazo corto del cromosoma X (Xp21.1), provoca el desarrollo de una variante ligada al cromosoma X de la enfermedad y se encuentra en el 65 % de los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica. El 35 % restante de los casos de enfermedad granulomatosa crónica se heredan de forma autosómica recesiva (AR). El gen que codifica la subunidad p47-phox se localiza en el cromosoma 7q23 (25% de CGD AR), p67-phox se localiza en el cromosoma 1q25 (5% de CGD AR) y p22-phox se localiza en el cromosoma 16q24 (5% de CGD AR).
Síntomas de la enfermedad granulomatosa crónica
Manifestaciones clínicas de la enfermedad renal crónica: por lo general, durante los primeros dos años de vida, los niños desarrollan infecciones bacterianas o fúngicas graves y recurrentes. La frecuencia y la gravedad varían según la variante de la enfermedad granulomatosa crónica. Las niñas se enferman a una edad más avanzada; la evolución de la enfermedad es de moderada a leve. El principal signo clínico es la formación de granulomas. Se afectan principalmente los pulmones, la piel, las mucosas y los ganglios linfáticos. Son característicos los abscesos hepáticos y subhepáticos, la osteomielitis, los abscesos perianales y las fístulas. Puede presentarse meningitis, estomatitis y sepsis. La neumonía causada por B. cepatia es aguda, con una alta probabilidad de muerte si se trata incorrectamente con antibióticos. Las infecciones fúngicas, especialmente la aspergilosis, también son extremadamente peligrosas y tienen una evolución crónica a largo plazo con linfadenitis, hepatoesplenomegalia, colitis, daño renal, vesical y esofágico.
Diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica
El principal criterio diagnóstico para la enfermedad granulomatosa crónica es la prueba NBT (NitroBlue de Tetrazolio) o la prueba de quimioluminiscencia de neutrófilos. Estos métodos son altamente sensibles, pero requieren un análisis e interpretación minuciosos de los resultados para evitar errores diagnósticos. En variantes menos frecuentes de la enfermedad, se analiza el contenido de citocromo b 558 en extractos de neutrófilos mediante inmunotransferencia o análisis espectral. Los métodos de biología molecular más precisos, aunque menos accesibles, para diagnosticar la enfermedad granulomatosa crónica, con la determinación de defectos estructurales en los genes correspondientes, son los más precisos.
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Tratamiento de la enfermedad granulomatosa crónica
Con un diagnóstico oportuno, una prevención adecuada y un tratamiento adecuado, los niños con enfermedad granulomatosa crónica pueden disfrutar de una calidad de vida satisfactoria. En casos graves y con riesgo de discapacidad, un método de tratamiento radical es el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. La decisión de realizarlo depende de muchos factores y se toma de forma colectiva. Este tratamiento se lleva a cabo en clínicas altamente especializadas. Se están desarrollando enfoques de terapia génica, pero hasta el momento se trata de un método puramente experimental.
Использованная литература