Meningitis criptocócica

La inflamación de las membranas blandas del cerebro puede ser causada no solo por bacterias, virus y protistas, sino también por una infección por hongos. La meningitis criptocócica se desarrolla cuando se ve afectada la levadura encapsulada Cryptococcus neoformans, que pertenece a patógenos oportunistas humanos. [1] Fue nombrada enfermedad de Busse-Buschke debido a su primera descripción por Otto Busse y Abraham Buschke en 1894. [2]

Según la CIE-10, el código de la enfermedad es G02.1 (en la sección sobre enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central), así como B45.1 en la sección sobre micosis (es decir, enfermedades fúngicas).

Epidemiología

Ocho de cada diez casos de meningitis criptocócica afectan a personas con VIH / SIDA.

Según datos publicados por The Lancet Infectious Diseases en la primavera de 2017, entre personas con VIH o sida, este hongo causa alrededor de 220 mil casos de meningitis criptocócica anualmente, y mueren más de 180 mil personas. La mayoría de los casos de meningitis criptocócica ocurren en África subsahariana.

Según estadísticas de la OMS, durante 2017 se registraron 165,8 mil casos de meningitis criptocócica en África, 43,2 mil en Asia, 9,7 mil en las Américas y 4,4 en países europeos mil casos de la enfermedad.

Causas meningitis criptocócica

Las causas de este tipo de  meningitis  son la infección por el hongo Cryptococcus neoformans (clase Tremellomycetes, género Filobasidiella), que vive en el medio ambiente: en el suelo (incluido el polvo), en madera podrida, en excrementos de pájaros (palomas) y murciélagos., etc.... La infección ocurre por medios aerogénicos, por inhalación de basidiosporas en aerosol del hongo, aunque en la mayoría de las personas con un nivel suficiente de inmunidad, C. Neoformans no conduce al desarrollo de la enfermedad y sigue siendo un microorganismo oportunista intracelular opcional (que no puede infectar a otras personas ). Lea también -  Criptococos - los agentes causantes de la criptococosis [3]

Como regla general, la meningitis criptocócica se desarrolla en personas infectadas por el VIH (estadio IVB), como una infección secundaria, así como en personas con un sistema inmunológico que funciona mal en otras enfermedades acompañadas de inmunosupresión prolongada. [4]

La inflamación de las meninges debida a criptococos se considera una forma de criptococosis cerebral o extrapulmonar  , que se produce después de la diseminación hematógena de C. Neoformans desde las vías respiratorias y los pulmones hasta el cerebro y la médula espinal. [5]

Factores de riesgo

Los factores con mayor riesgo de desarrollar meningitis criptocócica son:

• período neonatal (período neonatal) y prematuridad de los bebés;
• debilitamiento del sistema inmunológico en el cáncer (incluyendo leucemia, melanoma múltiple, linfosarcoma), en pacientes con  infección por VIH y SIDA ;
• diabetes;
• hepatitis viral y otras enfermedades inmunocomplejas;
• anemia falciforme;
• quimioterapia en presencia de un diagnóstico oncológico;
• exceder la tasa permisible de radiación ionizante;
• tratamientos prolongados con antibióticos o esteroides;
• instalación de catéteres intravasculares y derivaciones;
• trasplante de médula ósea o de órganos internos.

Patogenesia

Los criptococos, protegidos de las células inmunitarias humanas por una cápsula de polisacárido (que suprime la fagocitosis), secretan proteasas, ureasa, fosfolipasa y nucleasa, enzimas que pueden destruir las células huésped. [6]

Y la patogenia de la criptococosis radica en el hecho de que estas enzimas dañan las células por lisis de membranas, modificación de moléculas, disfunción de orgánulos celulares y cambios en el citoesqueleto. [7]

Las serina proteasas fúngicas destruyen los enlaces peptídicos de las proteínas celulares, degradan las inmunoglobulinas y las proteínas de las células efectoras inmunes, y C. Neoformans se replica en el interior de los fagocitos mononucleares (macrófagos), lo que facilita su proliferación. [8]

Además, al pasar a través de las células endoteliales y al transferirse al interior de los macrófagos infectados, los criptococos alteran la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE). El hongo se propaga a través del torrente sanguíneo al líquido cefalorraquídeo y luego a las membranas blandas del cerebro con la formación de "colonias" de células fúngicas en los tejidos cerebrales en forma de pseudoquistes gelatinosos. [9]

Síntomas meningitis criptocócica

Los primeros signos de meningitis criptocócica son fiebre (aumento de temperatura a + 38,5-39 ° C) y dolores de cabeza intensos.

Además, los síntomas clínicos se manifiestan por náuseas y vómitos, convulsiones, rigidez (rigidez) del cuello, aumento de la sensibilidad de los ojos a la luz, alteración de la conciencia y el comportamiento. [10]

Según los expertos, el desarrollo del  síndrome meníngeo  es más lento que con daño bacteriano a las meninges.

 

Complicaciones y consecuencias

Las complicaciones y consecuencias de la meningitis fúngica causada por Cryptococcus son:

• aumento significativo de la presión intracraneal;
• daño aislado de los nervios craneales con paresia / parálisis de la cara y cambios atróficos en el nervio óptico (que conducen a problemas oftálmicos);
• la propagación del proceso inflamatorio al tejido de la subcorteza y los hemisferios cerebrales: meningoencefalitis criptocócica;
• desarrollo de un absceso cerebral (criptococcoma);
• derrame en el espacio subdural (debajo de la duramadre);
• lesión de la médula espinal;
• cambios mentales y funciones cognitivas disminuidas.

Diagnostico meningitis criptocócica

Además del historial médico y el examen médico, el diagnóstico de la infección por C. Neoformans en la meningitis incluye necesariamente análisis de sangre: análisis clínicos y bioquímicos generales, análisis del suero sanguíneo para detectar anticuerpos contra las proteínas de C. Neoformans, hemocultivo.

Se  realiza  una punción lumbar y se realiza un  análisis del líquido cefalorraquídeo en  busca de antígeno y un análisis bacterioscópico (cultivo bacteriano) del líquido cefalorraquídeo. [11]

El diagnóstico instrumental se lleva a cabo mediante una radiografía de tórax y una resonancia magnética del cerebro.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye meningitis y meningoencefalitis de etiología bacteriana y viral, daño cerebral por Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis o amebas (incluida Naegleria fowleri).

Tratamiento meningitis criptocócica

El tratamiento etiológico tiene como objetivo la erradicación de los criptococos, para los que se utilizan fármacos antifúngicos.

El régimen de tratamiento incluye la administración intravenosa (goteo, a través de un catéter venoso central o por infusión peritoneal) de un antibiótico antifúngico polieno Amphotericin B (Amphocyl) en combinación con el agente antifúngico Flucytosine (5-fluorocitosine) o Fluconon, que tiene un efecto fungicida y fungistático.. La dosis de estos medicamentos se calcula en función del peso corporal del paciente.

Es necesario un control constante del estado del paciente, ya que la anfotericina B tiene un efecto tóxico en los riñones, y los efectos secundarios de la flucitosina pueden ser la inhibición de la función hematopoyética de la médula ósea, paro respiratorio o cardíaco, el desarrollo de lesiones cutáneas en forma de necrólisis epidérmica, etc. 

Según las recomendaciones publicadas en la actualización de 2010 de la IDSA (Infectious Diseases Society of America), el tratamiento no ha cambiado durante diez años. El tratamiento antifúngico de primera línea se basa en la inducción, consolidación y mantenimiento de los siguientes tres tipos de pacientes: [12]

Enfermedades asociadas al VIH

• Terapia de inducción
  • Desoxicolato de anfotericina B (0,7-1,0 mg / kg / día) + flucitosina (100 mg / kg / día por vía oral) durante 2 semanas (evidencia A1)
  • Anfotericina B liposomal (3-4 mg / kg / día) o complejo lipídico de anfotericina B (5 mg / kg / día; monitorización de la función renal) + flucitosina (100 mg / kg / día) durante 2 semanas (evidencia B2)
  • Desoxicolato de anfotericina B (0,7 a 1,0 mg / kg / día) o anfotericina B liposomal (3 a 4 mg / kg / día) o complejo lipídico de anfotericina B (5 mg / kg / día, para pacientes con intolerancia a la flucitosina) durante 4 a 6 semanas (evidencia B2)
• Alternativas a la terapia de inducción
• Desoxicolato de anfotericina B + fluconazol (evidencia B1)
• Fluconazol + flucitosina (evidencia B2)
• Fluconazol (evidencia B2)
• Itraconazol (evidencia C2)
• Fluconazol (400 mg / día) durante 8 semanas (datos A1)
• Fluconazol (200 mg / día) durante 1 o más años (evidencia A1)
• Itraconazol (400 mg / día) durante 1 o más años (evidencia C1)
• Desoxicolato de anfotericina B (1 mg / kg / semana) durante 1 o más años (evidencia C1)
• Terapia de consolidación
• Terapia de apoyo
• Alternativas de cuidados paliativos

Enfermedades relacionadas con el trasplante

• Terapia de inducción
  • Anfotericina B liposomal (3-4 mg / kg / día) o complejo lipídico de anfotericina B (5 mg / kg / día) + flucitosina (100 mg / kg / día) durante 2 semanas (evidencia B3)
• Alternativas a la terapia de inducción
• Anfotericina B liposomal (6 mg / kg / día) o complejo lipídico de anfotericina B (5 mg / kg / día) durante 4-6 semanas (evidencia B3)
• Desoxicolato de anfotericina B (0,7 mg / kg / día) durante 4-6 semanas (evidencia B3)
• Fluconazol (400 a 800 mg / día) durante 8 semanas (evidencia B3)
• Fluconazol (200 a 400 mg / día) 6 meses a 1 año (evidencia B3)
• Terapia de consolidación 
• Terapia de apoyo

Enfermedad no relacionada con el VIH / trasplante

• Terapia de inducción
  • Desoxicolato de anfotericina B (0,7 a 1,0 mg / kg / día) + flucitosina (100 mg / kg / día) durante 4 semanas o más (evidencia B2)
  • Desoxicolato de anfotericina B (0,7-1,0 mg / kg / día) durante 6 semanas (evidencia B2)
  • Anfotericina B liposomal (3-4 mg / kg / día) o complejo lipídico de anfotericina B (5 mg / kg / día) más flucitosina, 4 semanas (evidencia B3)
  • Desoxicolato de anfotericina B (0,7 mg / kg / día) + flucitosina (100 mg / kg / día) durante 2 semanas (evidencia B2)
• Terapia de consolidación
• Fluconazol (400 a 800 mg / día) durante 8 semanas (evidencia B3)
• Fluconazol (200 mg / día) durante 6-12 meses (evidencia B3)
• Terapia de apoyo

Se encontró que la combinación de anfotericina B y flucitosina era la medida más eficaz para eliminar la infección y mostró un mayor beneficio de supervivencia en comparación con la anfotericina sola. Sin embargo, debido a su costo, la flucitosina a menudo no está disponible en entornos con recursos limitados donde la carga de la enfermedad es significativa. Combinación de anfotericina B y el fluconazol se han estudiado y se han obtenido los mejores resultados en comparación con uno con anfotericina B.  [13],  [14], [15]

Sin tratamiento, el curso clínico progresa a confusión, convulsiones, disminución del nivel de conciencia y coma.

La cefalea resistente al dolor se puede tratar con descompresión espinal después de una evaluación adecuada de neuroimagen con tomografía computarizada o resonancia magnética. El volumen máximo seguro de líquido cefalorraquídeo que se puede drenar en una sola punción lumbar no está claro, pero a menudo se extraen hasta 30 ml con un control de presión cada 10 ml. [16]

Prevención

La prevención de la infección por el hongo Cryptococcus neoformans es necesaria, en primer lugar, con un sistema inmunológico débil. [17]Se recomienda evitar las áreas polvorientas y trabajar con la tierra, y las personas VIH positivas deben recibir terapia antirretroviral continua.

Pronóstico

Sin tratamiento, el pronóstico de cualquier meningitis fúngica es malo. 

El pronóstico inicial depende de los factores predictivos de la mortalidad, tales como los siguientes  [18],  [19]:

• La presión de apertura del líquido cefalorraquídeo es de más de 25 cm de agua. Arte.
• Recuento bajo de glóbulos blancos en el líquido cefalorraquídeo
• Discapacidad sensorial
• Diagnóstico tardío
• Aumento de los títulos de antígenos del LCR
• Tasa de eliminación de la infección
• La cantidad de levadura en el LCR supera los 10 mm ³  (práctica común en Brasil) [20]
• Pacientes no VIH y factores pronósticos en estos pacientes, además de los ya mencionados:
  • Marcadores de una respuesta inflamatoria débil
  • Sin dolor de cabeza
  • Neoplasia maligna hematológica mayor
  • Enfermedad crónica del hígado o del riñón

La mortalidad varía de un país a otro según la configuración de los recursos. Sigue siendo alto en los Estados Unidos y Francia, con tasas de mortalidad a las 10 semanas que oscilan entre el 15% y el 26%, e incluso más alto en pacientes sin VIH debido a un diagnóstico tardío y respuestas inmunes disfuncionales. Por otro lado, en entornos con recursos limitados, la mortalidad aumenta del 30% al 70% en 10 semanas debido al acceso tardío a la atención y la falta de acceso a medicamentos, manómetros y un control óptimo.