Niveles de investigación clínica sobre la artrosis

Los estudios preclínicos examinan el mecanismo de acción potencial y el rango terapéutico (dosis efectiva - tóxica) de un fármaco.

Los resultados de un estudio preclínico pueden acortar la duración de un ensayo clínico de un posible fármaco que modifica la estructura del cartílago.

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Ensayos clínicos de fase I para la osteoartritis

Se estudia la farmacocinética y la seguridad del fármaco, y en ocasiones también se estudia su dosis. Dependiendo de los objetivos, los sujetos del estudio suelen ser voluntarios sanos o pacientes con osteoartritis sin patología concomitante. Un estudio doble ciego, controlado con placebo, con una o más dosis del fármaco es óptimo para estudiar la seguridad del fármaco en fase I. La evaluación de la eficacia del tratamiento puede ser una tarea secundaria.

Ensayos clínicos de fase II para la osteoartritis

El objetivo de la fase II es determinar el rango terapéutico ideal y las pautas posológicas del fármaco en estudio. La duración del estudio y el número de pacientes dependen del mecanismo de acción del fármaco, su duración de acción, los criterios de eficacia utilizados en el protocolo del estudio, la variabilidad de los parámetros estudiados y la población de pacientes. En este estudio y en estudios posteriores, es necesario determinar las dosis mínimas efectivas y máximas toleradas del fármaco, así como el perfil de efectos de estas dosis en pacientes con osteoartritis.

Un ensayo clínico de fase II con fármacos sintomáticos debe ser controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego. La eficacia puede demostrarse a los pocos días de la prueba. Puede ser necesario un ensayo más prolongado (de varias semanas) para demostrar el inicio de acción lento del fármaco o la duración del efecto obtenido. Puede ser necesario un ensayo aún más prolongado para estudiar la seguridad del fármaco. Los ensayos a largo plazo con fármacos sintomáticos pueden requerir la administración de analgésicos. Para ello, se deben administrar analgésicos de acción corta tras un periodo de reposo farmacológico adecuado.

Ensayos clínicos de fase III para la osteoartritis

El objetivo de los ensayos clínicos de fase III es demostrar de forma convincente la eficacia y seguridad de las dosis óptimas del fármaco en estudio y las pautas posológicas. Durante el estudio, solo se evalúa una articulación (generalmente la rodilla, que en la artrosis bilateral es la más afectada). En esta fase de los ensayos clínicos, es necesario determinar las dosis y la pauta posológica recomendadas para la práctica clínica, continuar el estudio de su toxicidad y comparar el fármaco en estudio con el fármaco de referencia o placebo. El volumen y la duración del estudio deben planificarse de forma que, transcurrido el tiempo requerido, se determine una diferencia clínica y estadísticamente significativa en los parámetros de eficacia del fármaco entre los grupos de pacientes principal y control. El número de pacientes necesarios y la duración del estudio de seguridad del fármaco se calculan según las recomendaciones para enfermedades crónicas de las Directrices para la Industria.

La duración de los ensayos clínicos de fase III sobre la eficacia de los fármacos sintomáticos de acción rápida no debe superar las 4 semanas (en ocasiones, significativamente menos). Es necesario un periodo de lavado adecuado para objetivar el estudio. Para un estudio más exhaustivo de la seguridad de un fármaco sintomático de acción rápida, un estudio doble ciego breve puede ir seguido de un ensayo doble ciego o abierto más prolongado. Para demostrar la eficacia de los fármacos sintomáticos de acción lenta, se necesitará un periodo más largo y un alivio adicional del dolor.

No se ha definido el tamaño del estudio necesario para demostrar la eficacia de los fármacos que modifican la estructura del cartílago. La duración de dicho ensayo no debe ser inferior a un año. El criterio principal de eficacia debe ser la presencia de cambios estructurales en las articulaciones afectadas por osteoartritis. El tamaño de la población del estudio debe calcularse con base en los resultados de la fase II.

Ensayos clínicos de fase IV para la osteoartritis

Los ensayos clínicos de fase IV se llevan a cabo una vez que las autoridades competentes han aprobado el uso clínico del fármaco. Los estudios de fase IV se realizan para profundizar en las observaciones clínicas, lo que amplía la lista de indicaciones. Además, el estudio examina los efectos secundarios poco frecuentes, así como la eficacia del tratamiento a largo plazo con el fármaco en estudio. Algunos estudios de fase IV pueden ser abiertos.

Inclusión de pacientes en el estudio

Para estudiar el efecto sintomático del fármaco en estudio, es importante la gravedad inicial de los síntomas, lo que permitirá evaluar su dinámica. Por lo tanto, los siguientes son criterios obligatorios para la inclusión de pacientes en el estudio de la eficacia de los fármacos sintomáticos:

• la gravedad del síndrome de dolor según la escala EVA no es inferior a 2,5 cm o según la escala Likert de 5 puntos, no menos de 1 punto;
• la presencia de ciertos criterios radiográficos para la osteoartritis, como el estadio II (o superior) según Kellgren y Lawrence para la articulación de la rodilla (es decir, la presencia de ciertos FO) o el estadio II (o superior) según la escala de Croft modificada para las articulaciones de la cadera.

Entre los criterios de inclusión en el estudio de la eficacia de los fármacos que modifican la estructura del cartílago se encuentran los siguientes:

• estudiar la capacidad de prevenir el desarrollo de cambios característicos de la osteoartrosis en estadio 0 o estadio I según Kellgren y Lawrence (es decir, la ausencia de ciertos osteofitos); estudiar la capacidad de ralentizar el proceso patológico del estadio II o III o prevenir su progresión según Kellgren y Lawrence, en el que el grado de estrechamiento del espacio articular nos permite evaluar la progresión de la enfermedad;
• No es necesaria la presencia de dolor en las articulaciones en estudio en el momento de la inclusión o en la anamnesis; se puede estudiar la dinámica del síndrome doloroso como criterio secundario (adicional) de eficacia.

En estudios de fármacos que modifican la estructura del cartílago, es importante seleccionar una subpoblación de pacientes con alto riesgo de progresión rápida de la osteoartritis. Para identificar dicha subpoblación, se pueden utilizar marcadores biológicos que predicen la progresión de los cambios en las radiografías de las articulaciones afectadas.

Además, los criterios de inclusión deben incluir la edad y el sexo de los pacientes en estudio, qué criterios diagnósticos se utilizarán y qué articulaciones afectadas por osteoartritis se estudiarán (por ejemplo, rodillas o caderas).

Los criterios de exclusión también deben definirse claramente e incluir lo siguiente:

• la gravedad de los síntomas de la osteoartritis;
• grado de cambios radiográficos;
• enfermedades concomitantes;
• antecedentes de úlcera péptica (si se sospecha toxicidad del fármaco en la mucosa gastrointestinal);
• terapia concomitante;
• embarazo/anticoncepción;
• inyecciones intraarticulares de corticosteroides de depósito o ácido hialurónico;
• lavado de marea;
• presencia de osteoartritis secundaria.

El intervalo de tiempo transcurrido desde la última inyección intraarticular de un corticosteroide de depósito o ácido hialurónico es un criterio de exclusión importante. Es necesario minimizar al máximo el posible impacto de las inyecciones intraarticulares en los síntomas de la osteoartritis. El intervalo recomendado es de al menos 3 meses. El investigador puede aumentar este intervalo al utilizar ácido hialurónico, ya que no existen datos fiables sobre la duración de su efecto sintomático. Al realizar estudios a largo plazo (superiores a un año), es necesaria la estratificación de los pacientes que recibieron inyecciones intraarticulares antes del inicio del ensayo.

Los criterios de exclusión adicionales son:

• traumatismo grave en la articulación afectada dentro de los 6 meses anteriores al inicio del estudio;
• artroscopia realizada dentro del año previo al inicio del estudio;
• daño a la columna vertebral o a las articulaciones de las extremidades inferiores, acompañado de un síndrome de dolor intenso, que puede complicar la evaluación de la articulación examinada;
• el uso por parte del paciente de dispositivos de asistencia para la movilidad (excepto un bastón o muletas);
• enfermedades reumáticas concomitantes (por ejemplo, fibromialgia);
• Estado general grave del paciente.

Las mujeres en edad fértil deben ser examinadas para detectar embarazo y excluidas del estudio si se detecta. Las características clínicas de las pacientes deben incluir:

• localización de la osteoartritis;
• número de articulaciones sintomáticas con síntomas clínicos;
• la presencia de articulaciones de la mano afectadas por osteoartritis (nódulos de Heberden, nódulos de Bouchard, osteoartritis erosiva);
• duración de los síntomas de la osteoartritis;
• el período transcurrido desde el momento del diagnóstico de la osteoartritis;
• tratamiento previo (medicamentos, dosis, duración de la terapia);
• Historial del tratamiento quirúrgico de la articulación en examen (incluida la artroscopia) con indicación obligatoria de las fechas;
• uso de dispositivos de ayuda (bastones, muletas, rodilleras);
• Historial de inyecciones intraarticulares (medicamento, dosis, frecuencia de inyecciones, duración del tratamiento, número de ciclos) indicando las fechas de las últimas inyecciones.

Además, las características clínicas de los pacientes pueden incluir:

• tabaquismo (cuántos cigarrillos al día, cuánto tiempo fuma; si no fuma actualmente, cuántos años fuma y hace cuánto tiempo que dejó de fumar);
• estado hormonal (período posmenopáusico);
• enfermedades crónicas concomitantes;
• terapia concomitante (p. ej., estrógenos, medicamentos antiinflamatorios).

El protocolo del estudio se limita a la evaluación de un grupo de articulaciones (p. ej., rodilla o cadera). En caso de lesiones bilaterales, se evalúa la articulación con los síntomas más pronunciados. Los cambios en la articulación contralateral pueden considerarse criterios secundarios. Al estudiar la eficacia de posibles fármacos que modifican la estructura del cartílago, los cambios en la articulación contralateral, que estaba intacta o con cambios mínimos al inicio del estudio, pueden ser clínica y estadísticamente significativos. Este hecho debe tenerse en cuenta al elaborar el protocolo del estudio y analizar los resultados.

Durante la exploración física de las articulaciones en estudio, se debe prestar atención a la presencia de inflamación (p. ej., derrame articular), disminución del rango de movimiento, deformidades y contracturas articulares. La presencia de deformidad en valgo/varo grave en articulaciones grandes es un criterio de exclusión.

Para evaluar el grado de deterioro funcional de la articulación en estudio es necesario utilizar el sistema WOMAC o AFI Lekena antes de iniciar el estudio.

Se debe realizar un examen físico general al inicio y al final del estudio.

Una condición importante para la inclusión de un paciente en el estudio es la firma de un consentimiento informado para participar en el estudio, elaborado de acuerdo con la Declaración de Helsinki, última revisión, y aprobado por la estructura pertinente de la institución de investigación.

Procedimiento para la realización de un ensayo clínico

Los estudios sobre la eficacia de los fármacos utilizados en la osteoartritis deben ser controlados, aleatorizados, doble ciego y de grupos paralelos. Al inicio del estudio, se realizan visitas de cribado y de referencia (aleatorización), durante las cuales se recopila la anamnesis, se realizan análisis de sangre y otros análisis, y se verifica si el paciente cumple los criterios de inclusión, entre otros. Posteriormente, los pacientes se aleatorizan según un esquema predefinido.

En cada visita, además de examinar la articulación afectada, es necesario medir la presión arterial y el pulso, determinar el peso corporal del paciente y preguntarle sobre los efectos secundarios del tratamiento. Para objetivar la información recibida, el paciente debe ser examinado por el mismo médico, preferiblemente a la misma hora y día de la semana durante toda la consulta.

Al redactar un protocolo de estudio, es necesario identificar un criterio principal (preferiblemente uno) de efectividad. La elección de este o estos criterios depende de los objetivos del estudio y del tipo de fármaco que se esté evaluando. Para fortalecer el diseño del estudio, el protocolo debe complementarse con uno o más criterios secundarios.

Requisitos del período de lavado

Todos los analgésicos y antiinflamatorios, incluidos los tópicos, deben suspenderse durante un período determinado antes de iniciar el tratamiento con el fármaco sintomático de prueba. La duración de este período se determina por el tiempo necesario para que cese el efecto clínico (p. ej., 5 vidas medias del fármaco). Durante el período de reposo farmacológico, los pacientes pueden tomar paracetamol hasta 4 mg/día (en EE. UU.) y hasta 3 mg/día (en países europeos). Este último también se suspende, teniendo en cuenta que, al iniciar el tratamiento con el fármaco de prueba, su efecto ha cesado. El empeoramiento de los síntomas de osteoartrosis durante el período de reposo farmacológico debe registrarse en el protocolo.

Al realizar estudios con fármacos que modifican la estructura del cartílago, no se requiere un período de lavado. Si es necesario estudiar el efecto sintomático del agente de prueba, el protocolo incluye un período de lavado.

Propósito del fármaco en estudio

Los fármacos de control pueden incluir un placebo o un agente activo, como un analgésico o un AINE. La ventaja de este último es la capacidad de demostrar la superioridad del agente en estudio sobre los fármacos de uso generalizado en la actualidad. Si se utiliza un fármaco de referencia como control, se requiere un mayor número de pacientes. Las inyecciones intraarticulares suelen producir un efecto placebo, por lo que los estudios de eficacia de los fármacos administrados intraarticularmente deben ser controlados con placebo.

Las preparaciones tópicas deben administrarse a los pacientes en los mismos envases que las preparaciones de comparación (fármaco o placebo). El placebo debe imitar completamente la preparación en estudio en cuanto a apariencia, olor y efecto local en la piel. El médico debe proporcionar al paciente instrucciones claras sobre el uso de la preparación, por escrito y en el consentimiento informado. La precisión del uso de la preparación se verifica pesando el tubo con el ungüento, gel u otra presentación devuelta por el paciente o midiendo el volumen del líquido en el frasco.

El tipo de preparación para uso oral y parenteral (incluida la intraarticular), así como su envase, deben ser idénticos a los de los fármacos de comparación o el placebo. Las preparaciones orales se administran preferentemente en blísteres con etiquetas adhesivas que indiquen la fecha y hora exactas de dispensación. La monitorización de la ingesta de medicamentos por parte de los pacientes se realiza contando los comprimidos (pastillas, cápsulas) no utilizados.

La medicación concomitante (p. ej., analgésicos o AINE en estudios con fármacos modificadores del cartílago) puede administrarse en viales. El consumo de comprimidos se contabiliza en cada visita. No se deben tomar analgésicos ni antiinflamatorios concomitantes la noche anterior ni el mismo día de la visita, ya que esto puede afectar la evaluación del dolor.

Si no es posible garantizar que el fármaco de prueba administrado por vía parenteral sea idéntico al comparador, la administración real debe ser realizada por un tercero (por ejemplo, otro médico o enfermero) sin informar al paciente ni al investigador qué fármaco se administró.

Antes de las inyecciones intraarticulares, se elimina el derrame de la cavidad articular y se anota su volumen en el protocolo.

El análisis farmacoeconómico debe incluirse en todos los ensayos clínicos de osteoartritis.

Tratamiento farmacológico concomitante de la osteoartritis

Es ilógico esperar que los pacientes participen en un estudio a largo plazo sin el uso adicional de fármacos sintomáticos. Por lo tanto, se debe permitir el uso de analgésicos, pero con limitaciones. La lista de fármacos, las dosis máximas y el horario de administración son limitados (no se deben tomar analgésicos el día anterior ni el día de la visita). El protocolo debe incluir necesariamente una sección que indique el uso de analgésicos y AINE, así como la administración de inyecciones intraarticulares. Si la administración intraarticular de corticosteroides de depósito no forma parte del protocolo del estudio, su uso está prohibido.

La terapia concomitante puede interferir con la evaluación adecuada de la eficacia de la DMO AD. Sin embargo, en estudios a largo plazo, no es práctico ni ético excluir todos los medicamentos concomitantes. Solo deben excluirse aquellos que puedan afectar la estructura articular. La terapia concomitante debe estandarizarse, monitorizarse y registrarse en el protocolo de cada visita. Como ya se mencionó, se prefiere el paracetamol. No se debe tomar ningún medicamento concomitante el día de la visita ni la noche anterior.

La terapia no farmacológica concomitante (fisioterapia, terapia ocupacional, terapia de ejercicios) también debe estandarizarse y ajustarse al protocolo para que no afecte el resultado del estudio. El protocolo debe incluir una sección que registre información sobre cambios en el peso corporal (disminución/aumento), el uso de dispositivos de asistencia (bastones, muletas, etc.), así como la cita o modificación de procedimientos, etc.

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Pruebas de laboratorio

Para la mayoría de los estudios multicéntricos, las pruebas de laboratorio de rutina ( hemograma completo, análisis de orina, química sanguínea) deben realizarse en laboratorios centrales.

El análisis de rutina del líquido sinovial debe incluir el examen de células y cristales.

Los efectos secundarios se registran en el protocolo en cada visita y entre visitas. Se indica la fecha de aparición, la gravedad, la relación con el fármaco del estudio (asociado/no asociado), el tratamiento prescrito, su duración y la resolución del efecto secundario.

Violación del protocolo

El incumplimiento reiterado del protocolo por parte del paciente será motivo de exclusión del estudio. Se deben especificar los motivos de la suspensión de la participación en el estudio debido al incumplimiento del protocolo. Estos pueden incluir el consumo de medicamentos no permitidos para este estudio, el uso de dispositivos auxiliares para el alivio del dolor, etc.

Criterios de eficacia del tratamiento de la osteoartritis

En estudios clínicos sobre osteoartritis, es necesario utilizar criterios publicados que otros autores han utilizado en sus estudios, lo que permite comparar los resultados de estudios con diferentes agentes. La lista principal de criterios incluye los siguientes indicadores:

• dolor;
• función física;
• evaluación general del estado del paciente;
• Rayos X u otros métodos de imagen (para estudios de 1 año).

Otros criterios de desempeño que también se recomienda incluir en el protocolo incluyen los siguientes indicadores:

• calidad de vida (obligatoria) y
• Evaluación general por parte del médico.

Los criterios de selección para los estudios sobre osteoartritis incluyen indicadores de:

• inflamación;
• marcadores biológicos;
• rigidez;
• que requiere la realización de una cierta cantidad de trabajo (tiempo para recorrer una cierta distancia, subir un cierto número de escalones, fuerza en las muñecas, etc.);
• número de exacerbaciones;
• tomando analgésicos;
• rango de movimiento;
• distancia entre tobillos;
• distancia entre los cóndilos mediales de los fémures;
• circunferencia de la articulación, etc.

El criterio principal para la eficacia de los fármacos sintomáticos es el dolor. Su estudio debe realizarse a intervalos regulares, cuya duración depende de la articulación estudiada y de los objetivos del estudio (al menos un mes).

La intensidad del dolor en la articulación afectada debe evaluarse mediante una escala Likert de 5 puntos (0: ausencia de dolor, 1: dolor leve, 2: dolor moderado, 3: dolor intenso, 4: dolor muy intenso) o una escala visual analógica (EVA) de 10 cm. Además, es necesario especificar qué desencadena el dolor (p. ej., cargar objetos pesados, hacer ejercicio, subir escaleras) o cuándo se presenta (p. ej., por la noche, en reposo). Algunos sistemas de evaluación de la salud (WOMAC, HAQ, AIMS) pueden utilizarse para caracterizar mejor el dolor.

Para evaluar la función de las articulaciones de rodilla y/o cadera afectadas en pacientes con osteoartritis, se recomienda utilizar WOMAC o AFI Lequesne, en menor medida HAQ y AIMS.

El estado general del paciente debe ser evaluado por el propio paciente y por el médico mediante la escala de Likert o EVA.

Determinar la calidad de vida de los pacientes con osteoartritis durante el estudio es obligatorio, aunque no se relaciona con los criterios principales. La elección final del sistema de evaluación de la calidad de vida (p. ej., SF-36, EuroQol) queda a criterio del investigador.

El carácter informativo de los criterios de selección anteriores no ha sido determinado definitivamente, por lo que su inclusión en el protocolo de investigación no es obligatoria.

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Métodos de diagnóstico de la osteoartritis

En estudios con fármacos modificadores del cartílago, el criterio principal de eficacia es la evaluación de la morfología de la articulación afectada, que se realiza mediante métodos de imagen indirectos (radiografía, ecografía, resonancia magnética) y directos (artroscopia). La observación clínica de los pacientes que reciben estos fármacos se realiza a intervalos de 3 meses o menos.

Radiografía

Se evalúan las radiografías de una articulación ( rodilla, cadera ) o de las articulaciones afectadas de la mano examinada. A pesar de que es necesario evaluar la dinámica no solo de la morfología del cartílago, sino también del hueso, el criterio radiográfico principal para los estudios de progresión de la gonartrosis o la coxartrosis debe ser la medición en milímetros de la altura del espacio articular, ya que este indicador es más sensible que los métodos de evaluación por puntos o por grados. La osteofitosis y otros cambios en el hueso subyacente deben estudiarse como criterios secundarios, ya sea midiendo en milímetros o por grados utilizando atlas publicados. Al estudiar los factores que previenen el desarrollo de la osteoartritis, el criterio principal es la osteofitosis, ya que este signo se asocia con dolor en la articulación de la rodilla, está incluido en los criterios de clasificación del ACR para la gonartrosis y es un criterio para la clasificación radiográfica de la gonartrosis según Kellgren y Lawrence. Los criterios para la osteoartritis de las manos deben basarse en los publicados en atlas especializados.

Realizar un examen radiográfico de las articulaciones en estudio en cada visita es fundamental para una evaluación adecuada de la progresión de la osteoartritis. La radiografía debe realizarse siguiendo estrictamente las condiciones de un protocolo estandarizado, desarrollado con base en recomendaciones publicadas, ya que la variabilidad en la medición de la altura del espacio articular depende de la posición del paciente (erguido, con carga, horizontal), del propio procedimiento radiográfico y de otros factores.

Resonancia magnética

La resonancia magnética permite la visualización simultánea de todas las estructuras articulares, lo que permite evaluar la articulación como órgano. Además, permite la evaluación cuantitativa de diversos parámetros morfológicos de la osteoartritis. Los métodos no invasivos desarrollados para la evaluación cuantitativa del volumen, el grosor y el contenido de agua del cartílago articular, especialmente en las etapas iniciales de la enfermedad, probablemente se utilizarán ampliamente en estudios terapéuticos en el futuro.

Ultrasonido y gammagrafía

El contenido de información de la tomografía computarizada, la ecografía y la gammagrafía no ha sido suficientemente estudiado, por lo que los métodos enumerados no se recomiendan para su uso en estudios a largo plazo.

Artroscopia

La artroscopia permite visualizar directamente el cartílago articular y otras estructuras intraarticulares, como meniscos, membrana sinovial, ligamentos y condrófitos. Los intentos de cuantificar esta información han dado lugar al desarrollo de dos tipos de sistemas de puntuación semicuantitativos. Uno codifica la información sobre cada lesión del cartílago (principalmente la profundidad y el área dañada) en puntuaciones que posteriormente se suman; el otro utiliza la evaluación global del médico de la degeneración del cartílago en diversos compartimentos, la cual se registra en una escala visual analógica (EVA).

No se ha demostrado la utilidad de los marcadores moleculares como criterio para la eficacia del tratamiento patogénico de la osteoartrosis. Sin embargo, los marcadores biológicos pueden utilizarse para evaluar el efecto de los fármacos sobre ciertos mecanismos patogénicos, así como para estudiar la farmacodinámica en ensayos clínicos de fase I.

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