Neutropenia (agranulocitosis, granulocitopenia)

La neutropenia (agranulocitosis, granulocitopenia) es una disminución en el número de neutrófilos en sangre (granulocitos). En la neutropenia grave, el riesgo y la gravedad de las infecciones bacterianas y fúngicas aumentan. Los síntomas de la infección pueden estar implícitos, pero la fiebre se manifiesta en la mayoría de las infecciones graves. El diagnóstico se determina contando el número de leucocitos, pero también es necesario determinar la causa de la neutropenia. La presencia de fiebre sugiere la presencia de infección y la necesidad de la administración empírica de antibióticos de amplio espectro. El tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o factor estimulante de colonias de granulocitos es eficaz en la mayoría de los casos.

Los neutrófilos son el principal factor protector del cuerpo contra las infecciones bacterianas y micóticas. En la neutropenia, la respuesta inflamatoria del cuerpo a este tipo de infección es inefectiva. El límite inferior del nivel normal de neutrófilos (el número total de neutrófilos segmentados y de varilla) en las personas de la raza blanca es de 1500 / μl, ligeramente más bajo en las personas de la raza negra (aproximadamente 1200 / μl).

La gravedad de la neutropenia está asociada con el riesgo relativo de desarrollar una infección y se distribuye de la siguiente manera: leve (1000–1500 / μl), moderada (500–1000 / μl) y grave (<500 / μl). Al reducir el número de neutrófilos a menos de 500 l / l, la flora microbiana endógena (por ejemplo, la cavidad oral o el tracto gastrointestinal) puede causar el desarrollo de la infección. Si los neitrófilos disminuyen a menos de 200 / μl, es posible que no haya respuesta inflamatoria. La neutropenia grave aguda, especialmente en presencia de factores concomitantes (por ejemplo, el cáncer), también afecta negativamente al sistema inmunológico, predispone al desarrollo de una infección mortal transitoria. La integridad de la piel y las membranas mucosas, el suministro de sangre a los tejidos y el estado energético del paciente afectan el riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas. Las complicaciones infecciosas más frecuentes en pacientes con neutropenia profunda son la inflamación del tejido subcutáneo, el absceso hepático, la furunculosis y la septicemia. La presencia de catéteres en los vasos, los sitios de punción son un factor de riesgo adicional para el desarrollo de infecciones, entre los cuales los patógenos más frecuentes son los estafilococos coagulasa negativos y Staphylococcus aureus. A menudo hay estomatitis, gingivitis, paraproctitis, colitis, sinusitis, paroniquia, otitis media. Los pacientes con neutropenia prolongada después del trasplante de médula ósea o la quimioterapia, además de recibir grandes dosis de glucocorticoides están predispuestos al desarrollo de infecciones fúngicas.

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Causas de la neutropenia

La neutropenia aguda (formada durante varias horas o días) puede desarrollarse como resultado del rápido consumo, la destrucción o el deterioro de la producción de nitrófilos. La neutropenia crónica (que dura meses y años) generalmente se debe a una disminución en la producción celular o un secuestro excesivo en el bazo. La neutropenia se puede clasificar como primaria en presencia de una deficiencia interna de células mieloides en la médula ósea o como secundaria (debido a la influencia de factores externos en las células mieloides de la médula ósea).

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Neutropenia debido a un defecto interno de la maduración de la médula ósea de células mieloides o sus precursores

Este tipo de neutropenia ocurre con poca frecuencia. La neutropenia cíclica es una enfermedad granulocitopoyética congénita rara que se transmite de manera autosómica dominante. Se caracteriza por fluctuaciones regulares y periódicas en el número de nitrófilos periféricos. En promedio, el período de oscilación es de 21 + 3 días.

La neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) es una enfermedad rara, que se manifiesta esporádicamente y se caracteriza por una maduración mieloide alterada en la médula ósea en la etapa de promielocito, que conduce a una disminución en el número absoluto de nitrófilos de menos de 200 / μl.

La neutropenia idiopática crónica es un grupo de enfermedades raras y actualmente incomprensibles que involucran a las células madre comprometidas en la dirección mieloide del desarrollo; Los brotes de eritrocitos y plaquetas no se ven afectados. El bazo no está agrandado. La neutropenia benigna crónica es uno de los subtipos de neutropenia idiopática crónica, en la que las funciones restantes del sistema inmunitario permanecen inalteradas, incluso si el número de nitrófilos es inferior a 200 / μl, las infecciones graves generalmente no ocurren, probablemente porque en ocasiones se produce una cantidad adecuada de nitrófilos en respuesta a la infección.

La neutropenia también puede ser el resultado de un fallo de la médula ósea en síndromes raros (por ejemplo, disqueratosis congénita, glucogenosis tipo I, síndrome de Shwachman-Diamond, síndrome de Chediak-Higashi). La neutropenia es un rasgo característico de la mielodisplasia (en la que puede ir acompañada de cambios megaloblastoides en la médula ósea), anemia aplásica y puede ocurrir con disgammaglobulinemia y hemoglobinuria nocturna paroxística.

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Síntomas de la agranulocitosis

La neutropenia no aparece hasta que la infección se une. La fiebre es a menudo el único signo de infección. Los síntomas locales pueden desarrollarse, pero a menudo son sutiles. En pacientes con neutropenia inducida por fármacos, puede ser detectada por hipersensibilidad, fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía.

Algunos pacientes con neutropenia crónica benigna y un recuento de neutrófilos de menos de 200 / µL pueden no tener infecciones graves. Los pacientes con neutropenia cíclica o neutropenia congénita grave a menudo tienen ulceraciones orales, estomatitis, faringitis y agrandamiento de los ganglios linfáticos durante un período de neutropenia crónica grave. A menudo hay neumonía y septicemia.

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Clasificación de neutropenia

Categoria de clasificacion	Etiología
Neutropenia debido a la deficiencia interna de la maduración de la médula ósea de las células mieloides o sus precursores	Anemia aplásica. Neuropropenia idiopática crónica, incluida la neutropenia benigna. Neutropenia cíclica. Mielodisplasia. Neutropenia asociada a disgammaglobulinemia. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Neitropenia congénita grave (síndrome de Kostmann). Síndrome de neutropenia asociada. (por ejemplo, disquatosis congénita, glucogenosis tipo 1B, síndrome de Schwachman-Diamond)
Neutropenia secundaria	Alcoholismo Neutropenia autoinmune, incluyendo neutropenia secundaria crónica en el SIDA. Reemplazo de la médula ósea en el cáncer, mielofibrosis (por ejemplo, debido a granuloma), enfermedad de Gaucher. Quimioterapia o radiación citotóxica. Neutropenia inducida por fármacos. Vitamina B 12 o deficiencia de ácido fólico. Hiperesplenismo. Las infecciones Enfermedad linfoproliferativa T

Neutropenia secundaria

La neuropenia secundaria puede deberse al uso de ciertos medicamentos, infiltración o reemplazo de la médula ósea, infecciones o respuestas inmunitarias.

La neutropenia inducida por fármacos es la causa más común de neutropenia, en la cual la producción de neutrófilos puede disminuir como resultado de la toxicidad, la idiosincrasia, la hipersensibilidad o el aumento de la destrucción de los neutrófilos en la sangre periférica a través de mecanismos inmunitarios. Con el mecanismo tóxico de la neutropenia, hay un efecto dependiente de la dosis en respuesta a la toma de medicamentos (por ejemplo, cuando se usan fenotiazinas). La reacción de la idiosincrasia ocurre de manera impredecible y es posible con el uso de una amplia gama de medicamentos, incluidos medicamentos alternativos, así como extractos y toxinas. Una reacción de hipersensibilidad es un evento raro, y algunas veces ocurre cuando se usan anticonvulsivos (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital). Estas reacciones pueden durar varios días, meses o años. A menudo, la hepatitis, la nefritis, la neumonía o la anemia aplásica se acompañan de neutropenia inducida por una reacción de hipersensibilidad. La neurotropia inducida por medicamentos inmunes ocurre cuando se usan medicamentos que tienen propiedades de hapteno y estimulan la formación de anticuerpos, y generalmente duran aproximadamente 1 semana después del final de la medicación. Medicamentos como la aminopirina, el propiltiouracilo, las penicilinas u otros antibióticos causan una neutropenia inmune. La neitropia dependiente de la dosis grave se manifiesta de manera predecible después del uso de fármacos anticancerígenos citotóxicos o radioterapia, que inhiben la hematopoyesis de la médula ósea. La neutropenia debida a una hematopoyesis ineficaz puede ocurrir con la anemia megaloblástica causada por una deficiencia de vitamina B ₁₂ y ácido fólico. La anemia macrocítica y algunas veces la trombocitopenia generalmente se desarrollan simultáneamente.

La infiltración de la médula ósea en leucemia, mieloma múltiple, linfoma o metástasis de tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de próstata) puede interferir con la producción de neutrófilos. La mielofibrosis inducida por tumores puede aumentar aún más la neutropenia. La mielofibrosis también puede ocurrir en infecciones granulomatosas, enfermedad de Gaucher y radioterapia. Cualquier causa de hiperesplenismo puede conducir a neutropenia moderada, trombocitopenia y anemia.

Las infecciones pueden causar neutropenia, dañar la producción de neutrófilos o inducir la destrucción inmune o el consumo rápido de neutrófilos. La sepsis es la causa más grave de neutropenia. La neutropenia, que ocurre con las infecciones virales típicas de la infancia, se desarrolla durante los primeros 1-2 días y puede durar de 3 a 8 días. La neutropenia transitoria puede resultar de una redistribución viral o inducida por endotoxinas de los neutrófilos desde la circulación hasta la reserva local. El alcohol puede contribuir al desarrollo de la neutropenia al inhibir la respuesta neutrofílica de la médula ósea durante las infecciones (por ejemplo, neumonía neumocócica).

La neutropenia secundaria crónica a menudo acompaña al VIH, ya que hay daños en la producción y un aumento en la destrucción de neutrófilos por los anticuerpos. La neutropenia autoinmune puede ser aguda, crónica o episódica. Los anticuerpos pueden dirigirse contra los propios neutrófilos o sus progenitores de médula ósea. La mayoría de los pacientes con neutropenia autoinmune tienen enfermedades autoinmunes o linfoproliferativas (por ejemplo, LES, síndrome de Felty).

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Diagnóstico de la neutropenia.

Se sospecha de neutropenia en pacientes con infecciones frecuentes, graves o inusuales, o en pacientes con factores de riesgo para desarrollar neutropenia (por ejemplo, recibir citotóxicos o radioterapia). El diagnóstico se confirma después de realizar un hemograma completo.

La prioridad es confirmar la presencia de infección. Dado que la infección puede tener signos sutiles, se necesita un examen sistemático de las áreas afectadas con mayor frecuencia: membranas mucosas del tracto digestivo (boca, faringe, ano), pulmones, estómago, uretra, piel y uñas, sitios de punción venosa y cateterización vascular.

En la neutropenia aguda, se requiere una evaluación rápida de laboratorio. En pacientes con temperatura febril, los hemocultivos deben realizarse para cultivos bacterianos y fúngicos al menos 2 veces; En presencia de un catéter venoso, la sangre para la siembra se toma del catéter y por separado de la vena periférica. En presencia de drenaje permanente o crónico, también se requiere un material para el cultivo microbiológico de micobacterias y hongos atípicos. El material para el examen citológico y microbiológico se toma de las lesiones de la piel. El análisis de orina, cultivo de orina, radiografía de pulmón se realiza en todos los pacientes. En presencia de diarrea, las heces deben ser examinadas para enterobacterias patógenas y toxinas de Clostridium difficile.

Si hay síntomas o signos de sinusitis (por ejemplo, dolor de cabeza posicional, dolor en la mandíbula superior o en los dientes superiores, hinchazón en la cara, secreción nasal), la radiografía o la tomografía computarizada pueden ser útiles.

El siguiente paso es determinar la causa de la neutropenia. Se está estudiando la anamnesis: qué drogas u otras drogas, y posiblemente venenos, fue tomada por el paciente. Se examina a un paciente por esplenomegalia o signos de otras enfermedades (por ejemplo, artritis, linfadenopatía).

La detección de anticuerpos antineutrófilos sugiere la presencia de neutropenia inmune. Los pacientes con riesgo de desarrollar deficiencia de vitamina B ₁₂ y ácido fólico determinan sus niveles en sangre. El más importante es el estudio de la médula ósea, que determina si la neutropenia se debe a una disminución en la producción de neutrófilos o es de naturaleza secundaria y está causada por una mayor destrucción o consumo de células (establece un nivel normal o elevado de formación de neutrófilos). Un examen de médula ósea también puede indicar una causa específica de neutropenia (por ejemplo, anemia aplásica, mielofibrosis, leucemia). Se están realizando estudios adicionales de médula ósea (por ejemplo, análisis citogenético, tinción especial y citometría de flujo para el diagnóstico de leucemia, otras enfermedades oncológicas e infecciones). En presencia de neutropenia crónica desde la infancia, episodios recurrentes de fiebre y gingivitis crónica en la historia, el recuento de leucocitos con fórmula de leucocitos 3 veces a la semana durante 6 semanas es necesario para determinar la posible presencia de neutropenia cíclica. Al mismo tiempo se determina el número de plaquetas y reticulocitos. Los niveles de eosinófilos, reticulocitos y plaquetas a menudo cambian de forma sincrónica con el nivel de neutrófilos, mientras que los monocitos y los linfocitos pueden tener un ciclo diferente. La realización de otros estudios para determinar la causa de la neutropenia depende de cuál sea el diagnóstico esperado. El diagnóstico diferencial entre la neutropenia causada por el uso de ciertos antibióticos y la infección puede ser bastante difícil. El nivel de glóbulos blancos antes del inicio de la terapia con antibióticos generalmente refleja los cambios en la sangre causados por una infección. Si se desarrolla neutropenia durante el tratamiento con un fármaco capaz de inducir neutropenia (por ejemplo, cloranfenicol), a menudo es útil cambiar a un antibiótico alternativo.

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Tratamiento de la agranulocitosis.

Tratamiento de la neutropenia aguda.

Si se sospecha una infección, el tratamiento debe comenzar de inmediato. En los casos de detección de fiebre o hipotensión se sugiere la presencia de una infección grave y se prescriben grandes dosis de antibióticos de amplio espectro según el esquema empírico. La selección de antibióticos se basa en la presencia de los microorganismos infecciosos más probables, la sensibilidad antimicrobiana y la toxicidad potencial del régimen. Debido al riesgo de desarrollar resistencia, la vancomicina se usa solo con la supuesta resistencia de los microorganismos grampositivos a otros medicamentos. En presencia de un catéter venoso permanente, por lo general no se extrae, incluso si existe sospecha o bacteriemia comprobada, pero la conveniencia de su extracción debe considerarse en presencia de patógenos como S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp, o en cultivos de sangre constantemente positivos, a pesar de Terapia antibiótica adecuada. Las infecciones por estafilococos coagulasa negativos generalmente se tratan bien con terapia antimicrobiana.

Si hay un cultivo bacteriano positivo, la terapia con antibióticos se selecciona de acuerdo con las pruebas de sensibilidad de los microorganismos. Si un paciente tiene una tendencia positiva dentro de las 72 horas, la terapia con antibióticos continúa durante al menos 7 días, hasta que desaparecen las quejas y los síntomas de la infección. Con neutropenia transitoria (por ejemplo, después de la terapia mielosupresora), la terapia con antibióticos generalmente se continúa hasta que el número de neutrófilos supera los 500 μl; sin embargo, la interrupción de la terapia antimicrobiana puede discutirse en pacientes individuales con neutropenia persistente, especialmente cuando se resuelven los síntomas y signos de inflamación y con resultados negativos del cultivo bacteriano.

Si la fiebre persiste durante más de 72 horas, a pesar del tratamiento con antibióticos, una causa no bacteriana de la fiebre, una infección con un tipo resistente de microorganismos, una sobreinfección con dos tipos de bacterias, niveles inadecuados de antibióticos en suero o tejidos, o una infección localizada, como un absceso, se sugieren. Los pacientes con neutropenia y fiebre persistente deben examinarse cada 2 a 4 días con un examen externo, cultivo bacteriano y radiografía de tórax. Con la mejora de la condición del paciente, con la excepción de la fiebre, se puede continuar con el modo inicial de antibióticos. Cuando la condición del paciente se deteriora, se considera un régimen antibacteriano alternativo.

La presencia de una infección por hongos es la causa más probable de la preservación de la fiebre y el deterioro del paciente. La terapia antifúngica (por ejemplo, itraconazol, voriconazol, anfotericina, fluconazol) se agrega empíricamente, con una persistencia inexplicable de fiebre después de 4 días de terapia antibiótica de amplio espectro. Cuando la fiebre persiste después de 3 semanas de terapia empírica (incluidas 2 semanas de terapia antimicótica) y cuando se resuelve la neutropenia, se considera la cuestión de suspender todos los fármacos antibacterianos y revisar la causa de la fiebre.

La administración profiláctica de antibióticos en pacientes con neurotropia y sin fiebre sigue siendo controvertida. Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) proporciona profilaxis de la neumonía causada por Pneumcystis jiroveci (anteriormente P. Carinii) en pacientes con nitropenia y con inmunidad celular alterada. Además, TMP-SMX previene el desarrollo de infecciones bacterianas en pacientes que se espera que desarrollen neutropenia profunda durante más de 1 semana. La desventaja de TMP-SMX es el desarrollo de efectos secundarios, la acción potencialmente mielosupresora, el desarrollo de bacterias resistentes, la candidiasis oral. La profilaxis de rutina antifúngica no se recomienda para los pacientes durante la neutropenia, pero puede ser útil para los pacientes que tienen un alto riesgo de desarrollar una infección por hongos (por ejemplo, después del trasplante de médula ósea y después de tomar altas dosis de glucocorticoides).

Los factores de crecimiento mieloide [factor de estimulación de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y el factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF) se utilizan ampliamente para aumentar el nivel de neutrófilos y prevenir infecciones en pacientes con neutropenia grave (por ejemplo, después de un trasplante de médula ósea y quimioterapia intensiva). Estos son medicamentos caros. Sin embargo, si el riesgo de desarrollar neutropenia febril es> 30%, se indica la prescripción de factores de crecimiento (estimado cuando el número de neutrófilos es <500 / μl, la presencia de infecciones durante los cursos de quimioterapia anteriores, la presencia de enfermedades concomitantes o la edad> 75 años). En general, el mayor efecto clínico se logra cuando se prescriben factores de crecimiento dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la quimioterapia. Los pacientes con neuropenia muestran factores de crecimiento mieloide causados por el desarrollo de idiosincrasia en los medicamentos, especialmente si se espera un retraso en la recuperación. La dosis de G-CSF es de 5 μg / kg por vía subcutánea 1 vez por día; para GM-CSF 250 µg / m ^{2 por} vía subcutánea 1 vez por día.

Los glucocorticoides, los esteroides anabólicos y las vitaminas no estimulan la producción de neutrófilos, pero pueden afectar su distribución y destrucción. Si sospecha el desarrollo de neutropenia aguda en respuesta a un medicamento o toxina, se cancelan todos los alérgenos potenciales.

El enjuague con solución salina o peróxido de hidrógeno cada pocas horas, los analgésicos (benzocaína 15 mg después de 3 o 4 horas) o el enjuague con clorhexidina (solución al 1%) 3 o 4 veces al día alivian las molestias causadas por la estomatitis o la ulceración en la boca y la garganta. La candidiasis de la cavidad oral o el esófago se trata con nistatina (400 000-600 000 UI de irrigación oral o ingestión con esofagitis) o el uso sistémico de agentes antifúngicos (por ejemplo, fluconazol). Durante la estomatitis o la esofagitis, se necesita una dieta suave y líquida para minimizar las molestias.

Tratamiento de la neutropenia crónica.

La producción de neutrófilos con neutropenia cíclica o idiopática congénita se puede mejorar prescribiendo G-CSF en una dosis de 1 a 10 µg / kg sc por día. El efecto se puede respaldar prescribiendo diariamente o cada dos días para G-CSF durante varios meses o años. Los pacientes con inflamación en la boca y la faringe (incluso un pequeño grado), fiebre y otras infecciones bacterianas deben recibir los antibióticos apropiados. La administración a largo plazo de G-CSF se puede usar en otros pacientes con neutropenia crónica, incluida la mielodisplasia, el VIH y las enfermedades autoinmunes. En general, los niveles de neutrófilos aumentan, aunque la eficacia clínica no es lo suficientemente clara, especialmente en pacientes que no tienen neutropenia grave. En pacientes con neutropenia autoinmune o después de un trasplante de órganos, la administración de ciclosporina puede ser efectiva.

En algunos pacientes con una mayor destrucción de neutrófilos causada por enfermedades autoinmunes, los glucocorticoides (generalmente prednisolona en una dosis de 0.5-1.0 mg / kg por vía oral una vez al día) aumentan el nivel de neutrófilos en la sangre. Este aumento a menudo puede ser apoyado por la cita de G-CSF en días alternos.

La esplenectomía aumenta el nivel de neutrófilos en algunos pacientes con esplenomegalia y secuestro de neutrófilos en el bazo (por ejemplo, síndrome de Felty, leucemia de células pilosas). Sin embargo, la esplenectomía no se recomienda para pacientes con neutropenia grave (<500 / µl) y procesos inflamatorios graves, ya que este procedimiento conduce al desarrollo de complicaciones infecciosas con microorganismos encapsulados.