Lisencefalia del cerebro

Entre las patologías cerebrales orgánicas, se destaca una anomalía congénita en el desarrollo del cerebro como la lisencefalia, cuya esencia se encuentra en la superficie casi lisa de la corteza de sus hemisferios, con un número insuficiente de circunvoluciones y surcos. [1]

En ausencia total de circunvoluciones, se determina agiria y la presencia de varias circunvoluciones planas anchas se llama pachigiria. Estos defectos, como algunas otras deformidades por reducción del cerebro, en la CIE-10 tienen el código Q04.3.

Epidemiología

Según las estadísticas sobre enfermedades raras, hay 1-1,2 casos de lisencefalia por cada 100 mil recién nacidos. [2], [3]

Según algunos informes, hasta un 25-30% de los casos de lisencefalia clásica se observan en niños con síndrome de Miller-Dicker; casi el 85% de los pacientes presentan mutaciones puntuales y deleciones de los genes LIS1 y DCX. [4]

Los estudios genéticos de 17 genes asociados con lisencefalia mostraron que la mutación o deleción de LIS1 representa el 40% de los pacientes y el 23% se asocia con la mutación DCX, seguida de TUBA1A (5%) y DYNC1H1 (3%). [5]

Causas lisencefalia

Todas las razones conocidas para la formación de la corteza cerebral (corteza cerebri) casi o completamente sin circunvoluciones y surcos que aumentan el "área de trabajo" del cerebro humano y proporcionan el "rendimiento" del sistema nervioso central están asociados con trastornos de su perinatal. Desarrollo. Es decir, la lisencefalia se desarrolla en el feto. [6]

La falla en la formación de capas de la corteza cerebral del cerebro fetal con lisencefalia es el resultado de una migración anormal de las neuronas que la forman o de la parada prematura de este proceso. 

Este proceso, el más importante para la histogénesis cerebrocortical, ocurre en varias etapas desde las 7 a las 18 semanas de gestación. Y, dada su mayor sensibilidad a las mutaciones genéticas, así como a diversas influencias físicas, químicas y biológicas negativas, cualquier desviación de la norma puede conducir a una localización incorrecta de neuronas con la posible formación de una capa engrosada de materia gris de la corteza sin un estructura característica. [7]

En algunos casos, la lisencefalia en niños se asocia con los síndromes de Miller-Dicker, Walker-Warburg o Norman-Roberts.

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Factores de riesgo

Además de las mutaciones de algunos genes, los factores de riesgo de tener un hijo con un defecto tan grave incluyen la falta de oxígeno (hipoxia) del feto; suministro insuficiente de sangre al cerebro (hipoperfusión); alteración aguda de la circulación cerebral en forma de accidente cerebrovascular perinatal; patología de la placenta; infecciones virales de una mujer embarazada (incluido TORCH); [8]problemas con el metabolismo general y la función tiroidea; tabaco, alcohol, sustancias psicotrópicas y narcóticas; el uso de varias drogas; aumento de la radiación de fondo. [9]

Patogenesia

No todos los casos de lisencefalia tienen una patogenia debida a anomalías cromosómicas y mutaciones genéticas. Pero se conocen algunos genes que codifican proteínas que juegan un papel importante en el correcto movimiento de neuroblastos y neuronas a lo largo de las células de la glía radial, para la formación de la corteza cerebral. Y las mutaciones de estos genes conducen a esta patología. [10]

En particular, se trata de mutaciones esporádicas (sin herencia) del gen LIS1 en el cromosoma 17, que regula la proteína motora citoplasmática de los microtúbulos dineína, así como del gen DCX en el cromosoma X, que codifica la proteína de doblecortina (lisencefalina-X).. [11]En el primer caso, los expertos definen lisencefalia clásica (tipo I), en el segundo, ligada al cromosoma X. [12]

Cuando se elimina el gen FLN1, que codifica la fosfoproteína filamina 1, es posible que el proceso de migración dirigida de neuronas no comience en absoluto, lo que lleva a una ausencia completa de convoluciones (agiria). [13]

Las mutaciones en el gen CDK5, que codifica una enzima quinasa, un catalizador del metabolismo intracelular, regula el ciclo celular en las neuronas del sistema nervioso central y asegura su migración normal durante la formación prenatal de las estructuras cerebrales.

Los cambios anormales en el gen RELN en el cromosoma 7, que causan defectos en la circunvolución de los hemisferios cerebrales en el síndrome de Norman-Roberts, conducen a una falta de glicoproteína reelina extracelular, que es necesaria para la regulación de la migración y el posicionamiento de las células madre nerviosas durante la desarrollo de la corteza cerebral. [14],  [15], [16]

El gen ARX codifica una proteína homeobox no relacionada con aristalens, que es un factor de transcripción que juega un papel importante en el prosencéfalo y otros tejidos. [17]Los niños con la mutación ARX tienen otros síntomas, como falta de partes del cerebro (agenesia del cuerpo calloso), genitales anormales y epilepsia grave. [18], [19]

Varios genes se han relacionado con la lisencefalia. Estos genes son VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A y CDK5.[20]

El citomegalovirus (CMV) está asociado con el desarrollo de lisencefalia debido a la disminución del suministro de sangre al cerebro fetal. La gravedad de la infección por CMV depende de la duración del embarazo. Es más probable que la infección temprana cause lisencefalia, ya que la migración neuronal se produce al principio del embarazo.[21]

Además, el mecanismo de aparición de esta anomalía incluye una detención incompleta o tardía del movimiento de las neuronas desde la zona generativa periventricular hasta la corteza cerebral. Y en tales casos, se desarrolla lisencefalia incompleta o pachigiria, en la que se forman varios surcos y circunvoluciones anchos (pero la mayoría de ellos están ausentes).

Síntomas lisencefalia

Los primeros signos de esta patología (en ausencia de los síndromes mencionados anteriormente) pueden aparecer no inmediatamente después del nacimiento, sino después de un mes y medio o dos meses. Y con mayor frecuencia se observan síntomas clínicos de lisencefalia, como:

• hipotensión muscular, a menudo combinada con parálisis espástica;
• convulsiones y convulsiones tónico-clónicas generalizadas (en forma de opistótonos);
• retraso mental profundo y retraso del crecimiento;
• violación de las funciones neurológicas y motoras.

Los problemas para tragar dificultan la alimentación del bebé. [22]

Un alto grado de trastornos neuromotores a menudo se manifiesta por tetraplejía, parálisis de todas las extremidades. Es posible la deformación de manos, dedos de manos o pies.

En el síndrome de Norman-Roberts con lisencefalia tipo I, se observan anomalías craneofaciales: microcefalia grave, frente inclinada baja y un puente nasal ancho que sobresale, ojos muy abiertos (hiperterlorismo), subdesarrollo de los maxilares (micrognatia). [23]

El síndrome de Miller-Dicker también puede tener un tamaño de cabeza anormalmente pequeño con una frente ancha y alta y una nariz corta, depresiones en las sienes (depresiones bitemporales) y orejas deformadas y de implantación baja.

El síndrome de lisencefalia grave se caracteriza por microcefalia, disminución del tamaño de los globos oculares (microftalmia) en combinación con displasia retiniana, hidrocefalia obstructiva y ausencia o hipoplasia del cuerpo calloso. 

Complicaciones y consecuencias

Entre las complicaciones de esta anomalía, los expertos llaman función de deglución alterada (disfagia) y reflujo gastroesofágico; epilepsia refractaria (incontrolada); infecciones frecuentes del tracto respiratorio superior; neumonía (incluida la aspiración crónica).

Los bebés con lisencefalia pueden tener problemas cardíacos congénitos de naturaleza orgánica en forma de comunicación interauricular o defecto cardíaco complejo con cianosis (tetralogía de Fallot). [24]

Las consecuencias del fracaso del desarrollo posnatal son en la mayoría de los casos fatales dentro de los 24 meses posteriores al nacimiento.

Diagnostico lisencefalia

El diagnóstico comienza con un examen físico del bebé, los antecedentes de los padres y los antecedentes de embarazo y parto.

Durante la gestación, es posible que se requieran pruebas de ADN extracelular fetal, amniocentesis o muestras de vellosidades coriónicas. [25]Para obtener más información, consulte  Diagnóstico prenatal de enfermedades congénitas.

Los diagnósticos instrumentales se utilizan para visualizar las estructuras cerebrales y evaluar sus funciones:

• tomografía computarizada del cerebro ;
• imágenes de resonancia magnética (MRI) del cerebro ;
• electroencefalograma (EEG). [26]

Durante el embarazo, se puede sospechar lisencefalia en la ecografía del feto después de 20-21 semanas en ausencia de surcos parieto-occipitales y espolones y anomalías del surco de Silvio del cerebro.

Diagnóstico diferencial

Se realiza el diagnóstico diferencial con otros síndromes de defectos cerebrales congénitos.

Hay más de 20 tipos de lisencefalia, la mayoría de los cuales se dividen en 2 categorías principales: lisencefalia clásica (tipo 1) y lisencefalia de adoquines (tipo 2). Cada categoría tiene manifestaciones clínicas similares, pero diferentes mutaciones genéticas.[27]

El examen del cerebro en busca de lisencefalia tipo I muestra la corteza cerebral con cuatro capas en lugar de seis como en los pacientes normales, mientras que en la lisencefalia tipo 2 la corteza cerebral está desorganizada y aparece abultada o nodular debido al desplazamiento completo de la corteza cerebral en grupos. Neuronas corticales separadas por tejido gliomesenquimatoso. Los pacientes también presentaban anomalías musculares y oculares. 

1. Lisencefalia clásica (tipo 1):
   • LIS1: lisencefalia aislada y síndrome de Miller-Dicker (lisencefalia asociada a dismorfismo facial). [28]
   • LISX1: mutación del gen DCX. En comparación con la lisencefalia causada por mutaciones de LIS1, DCX muestra una corteza de seis capas en lugar de cuatro.
   • Lisencefalia aislada sin otros defectos genéticos conocidos
2. Adoquines de lisencefalia (tipo 2):
   • Síndrome de Walker-Warburg
   • Síndrome de Fukuyama
   • Enfermedad de músculos, ojos y cerebro.
3. Otros tipos no se pueden colocar en uno de los dos grupos anteriores:
   • LIS2: síndrome de Norman-Roberts, similar a la lisencefalia tipo I o al síndrome de Miller-Dicker, pero sin deleción del cromosoma 17.
   • LIS3
   • LISX2

Microlisencefalia: esta es una combinación de la ausencia de un pliegue cortical normal y una cabeza anormalmente pequeña. Los bebés con lisencefalia normal al nacer tienen un tamaño de cabeza normal. Los niños con un tamaño de cabeza reducido al nacer suelen ser diagnosticados con microencefalia.

También es importante distinguir entre lisencefalia y polimicrogiria, que son diferentes malformaciones del cerebro.

Tratamiento lisencefalia

La lisencefalia se refiere a defectos orgánicos incurables, por lo tanto, solo es posible un tratamiento de apoyo y sintomático. [29]

En primer lugar, este es el uso de anticonvulsivos y medicamentos antiepilépticos, así como la instalación de un tubo de gastrostomía en el estómago (si el niño no puede tragar por sí solo). El masaje es útil.

Con hidrocefalia grave, se extrae líquido cefalorraquídeo.

Prevención

Los expertos recomiendan que los futuros padres busquen asesoramiento genético y que las mujeres embarazadas se registren oportunamente con obstetras y ginecólogos y se sometan a todos los exámenes de rutina.

Pronóstico

Para los niños con lisencefalia, el pronóstico depende de su grado, pero la mayoría de las veces el desarrollo mental del niño no excede el nivel de cuatro a cinco meses. Y todos los niños con tal diagnóstico sufren trastornos psicomotores graves y epilepsia intratable. [30]

Según el NINDS (Instituto Nacional Estadounidense de Enfermedades Neurológicas y Accidentes Cerebrovasculares), la esperanza de vida máxima para la lisencefalia es de unos 10 años.