Patogénesis de la anemia aplástica

De acuerdo con las ideas modernas sobre la base de numerosos cultura, microscopía electrónica, histológico, métodos bioquímicos, enzimáticos para el estudio, en la patogénesis de la anemia aplástica tiene un valor de tres mecanismos principales: daño directo células madre pluripotentes (PSC), un cambio en el microambiente de las células madre y por lo tanto la inhibición o perturbación sus funciones; condición inmunopatológica.

De acuerdo con los conceptos modernos, causa pantsntopenii a nivel celular y cinética es una reducción significativa en el número de la UPK y el más maduro eritro- comprometida precursores, mieloides y trombotsitopoeza. Se juega un cierto papel por el defecto cualitativo de las células madre residuales, expresadas en su incapacidad para producir un número adecuado de hijos maduros. El defecto de CPM es un trastorno primario que se manifiesta o potencia por la exposición a diversos factores etiológicos. Prioridad de defecto CPM, como el factor principal de la patogénesis de la anemia aplástica, se basa en la identificación de pacientes con una fuerte disminución en la capacidad de las células formadoras de colonias de médula ósea continuó incluso durante la remisión clínica y detectaron células hematopoyéticas morfológicamente defectuosos, indicativo de CPM funcionalmente inadecuada. Se encuentra que la reducción de la PSK nivel más del 10% de lo normal se produce procesos de diferenciación y proliferación de desequilibrio con la prevalencia de la diferenciación que probable que explica la disminución de la capacidad de formación de colonias de médula ósea. La primacía del defecto de CPM en la anemia aplásica se confirma por los siguientes hechos:

• anemia aplásica puede desarrollarse en pacientes que reciben cloranfenicol (levomitsetnna) inhibir irreversiblemente la incorporación de aminoácidos en proteínas y la síntesis de ARN mitocondrial en progenitores de la médula ósea, lo que conduce a la interrupción de su proliferación y diferenciación;
• la exposición a la radiación causa la muerte de una parte del CPM y los cambios en el sistema del tronco de los cambios irradiados pueden ser la causa de la anemia aplástica;
• efectividad del trasplante alogénico de médula ósea en la anemia aplástica;
• confirmó la relación de la anemia aplásica con las enfermedades clónicas - es posible transformar la anemia aplástica en hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloblástica aguda.

Ahora se cree que la reducción de la piscina de progenitores hematopoyéticos es mediada por un mecanismo de muerte celular programada (apoptosis). La causa del desarrollo de la aplasia de la hematopoyesis es probablemente un aumento de la apoptosis de las células madre. Aumento de la susceptibilidad a las células madre de la apoptosis puede ser congénita (tal mecanismo postulado para aplasia congénita) inducida por la sobreexpresión o proapoptóticos genes participantes de la respuesta inmune activadas (aplasia idiopática, aplasia después de la infusión de linfocitos del donante) o efectos mielotóxicos (rayos y). Se estableció que las tasas de reducción del grupo de precursores y los mecanismos efectores específicos de la apoptosis difieren para las diferentes variantes de A.

Un aspecto importante de la patogenia de la anemia aplásica es la patología del microambiente hematopoyético. Posible defecto primario de células del microambiente hematopoyético, como se evidencia por una disminución en las funciones formadoras de colonias de los fibroblastos de médula ósea y el cambio ultraestructural e indicadores ultratsitohimicheskih de células estromales de médula ósea del microambiente. Por lo tanto, en pacientes con anemia aplásica, junto con la degeneración grasa total, se observan cambios comunes para todas las células del estroma, independientemente de su ubicación en el parénquima de la médula ósea. Además, se observó un aumento en el contenido de mitocondrias, ribosomas y polisomas en el citoplasma de las células. Es posible un defecto en la función del estroma de la médula ósea, lo que conduce a una disminución en la capacidad de las células del estroma para aislar factores de crecimiento hematopoyéticos. El papel importante en el cambio del microambiente hematopoyético se asigna a los virus. Se sabe que hay un grupo de virus que pueden afectar a la médula ósea - que es el virus de la hepatitis C, virus del dengue, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus B19, virus de la inmunodeficiencia humana. Los virus pueden afectar a las células hematopoyéticas, tanto directamente como a través de un cambio en el microambiente hematopoyético, como se evidencia por la detección de inclusión patológica múltiple en los núcleos de casi todas las células del estroma por microscopía electrónica. Las partículas virales persistentes pueden afectar el aparato genético de las células, distorsionando así la suficiencia de la transferencia de información genética a otras células y alterando la interacción intercelular, que puede ser heredada.

Mecanismos inmunológicos significativos del desarrollo de la anemia aplástica. Describe varios fenómenos inmunes que se dirigen puede ser tejido hematopoyético: aumento de la actividad de los linfocitos T (principalmente el fenotipo de CD 8) con aumento de la producción de interleucina-2 y la inhibición de la interleucina-1, la actividad de la depresión de las células asesinas naturales, alteración de la maduración de monocitos en macrófagos, aumento de la producción de interferón, posiblemente la presencia de anticuerpos que inhiben la actividad de las células formadoras de colonias. Informó sobre la mejora de la expresión de antígenos de histocompatibilidad DR 2 y un mayor nivel de factor de necrosis tumoral, que es un potente inhibidor de la hematopoyesis. Estos cambios inmunológicos conducen a la inhibición de la hemopoyesis y promueven el desarrollo de la aplasia hematopoyética.

Por lo tanto, los mecanismos patológicos multifactoriales se encuentran en la base del desarrollo de la anemia aplásica.

Como resultado del efecto perjudicial, la médula ósea de pacientes con anemia aplásica sufre una serie de cambios significativos. La disminución inevitable está contenida la proliferación de células hematopoyéticas, lo que conduce a una marcada reducción en diversos grados celularidad (núcleo) de la médula ósea, así como al hueso grasa sustituta de tejido de la médula (infiltración grasa), aumento en el número de células linfoides y células de estroma. En casos severos, se produce una desaparición casi completa del tejido hematopoyético. Se sabe que la vida de las células rojas de la sangre en la anemia aplásica se acorta, que es causada generalmente por disminución de la actividad de las enzimas eritroide individual, al mismo tiempo, en el período de la enfermedad aguda marcado aumento en el nivel de hemoglobina fetal. Además, se ha establecido que se produce una alteración intracerebral de las células eritroides.

La patología de la leucopoyesis se manifiesta por una disminución en el número de granulocitos y una violación de su función, hay cambios estructurales en el conjunto linfoide en combinación con una violación de la cinética de los linfocitos. Valores reducidos de inmunidad humoral (concentración de inmunoglobulinas G y A) y factores de defensa inespecíficos (beta-lisinas, lisozima). La violación de la trombocitopoyesis se expresa en trombocitopenia, una disminución aguda en el número de megacariocitos en la médula ósea, varios cambios morfológicos. La vida útil de las plaquetas se acorta moderadamente.

En la patogénesis de la anemia aplástica heredada concede una gran importancia a los defectos genéticos y el impacto de los efectos adversos en las primeras etapas de la embriogénesis. Ahora se ha establecido que la aparición de la anemia aplástica heredada asociado con un mayor tendencia innata a CPM apoptosis. Tal vez la herencia de la anemia de Fanconi por tipo autosómico recesivo; alrededor del 10-20% de los pacientes nacen de matrimonios estrechamente relacionados. Estudios citogenéticos en niños con anemia de Fanconi han revelado distintos cambios en la estructura del cromosoma en una variedad de aberraciones cromosómicas (roturas de cromátidas, huecos, alteración, intercambios, Endorreduplicación) debido a cambios en los cromosomas 1 y 7 (supresión completa o parcial, o de transformación). Anteriormente, se creía que la patogénesis de la anemia de Fanconi es un defecto en la reparación del ADN, ya que muchos agentes, llamado clastogénico se utilizan para el diagnóstico de la anemia de Fanconi, señalando el mecanismo anteriormente mencionado. Estos agentes (mitomicina C, diepoxibutano, mostaza de nitrógeno) daños en el ADN, causando entrecruzamiento de la cadena entre sus cadenas dentro y sus huecos. Por el momento se puede considerar como la hipótesis alternativa sugiere que la mayor sensibilidad de las células a los pacientes con anemia de Fanconi mitomicina C asociada con el daño causado por el radical de oxígeno en lugar de perturbaciones en la reticulación de las cadenas de ADN. Los radicales libres de oxígeno incluyen un anión superóxido, peróxido de hidrógeno y un radical hidroxilo. Son mutágenos, y el ion hidroxilo, en particular, puede causar anomalías cromosómicas y rupturas de ADN. Existen varios mecanismos de desintoxicación para eliminar los radicales libres de oxígeno y proteger a las células del daño. Estos incluyen los sistemas enzimáticos de superóxido dismutasa (SOD) y catalasa. La adición de SOD o catalasa a los linfocitos en pacientes con anemia de Fanconi reduce el daño cromosómico. Los estudios clínicos que utilizan SOD recombinante han demostrado que cuando se prescribe en varios casos, el número de fracasos disminuye. Los datos obtenidos sirvieron como base para una revisión del papel de los radicales libres de oxígeno en la existencia de una mayor sensibilidad de las células a los pacientes con anemia de Fanconi mitomicina C, y para estudiar el papel de la apoptosis en una situación dada. La mitomicina C existe en estado inactivado y en forma de un óxido. Una gran cantidad de enzimas en la célula pueden catalizar la pérdida de un electrón en la molécula de mitomicina C, que se vuelve altamente activa. A baja concentración de oxígeno que existe en las células gipoksirovannyh líneas celulares, mitomicina C, y se hizo reaccionar con el ADN conduce a la formación de enlaces cruzados. Sin embargo, a una concentración alta de oxígeno que es típico de un cultivo celular convencional, mitomicina C pereokislyaetsya oxígeno para formar radicales libres de oxígeno y su capacidad para formar enlaces cruzados con el ADN reducido significativamente. Estudio de la apoptosis realizada por medio de sistemas especiales de investigación mostró que a bajas (5%) diferencias de concentración de oxígeno en la expresión de la apoptosis en las células normales y las células de pacientes con Fanconi ausente anemia. Sin embargo, cuando una alta concentración de oxígeno (20%), contribuyendo a la formación de radicales libres bajo la influencia de mitomicina C apoptosis en células de pacientes con anemia de Fanconi es más pronunciado y es cualitativamente diferente que en las células normales.

Cuando la anemia del ventilador Negro Diamante encontró que la enfermedad no está asociada con la pérdida de la capacidad de mantener el microambiente de la eritropoyesis, ni con la reacción del sistema inmune contra los progenitores eritroides (estudios que apoyan esta hipótesis han demostrado aloinmunización dependiente de transfusión). La hipótesis más probable de la afección Negro ventilador de diamante - un defecto en la transducción intracelular de señales o factores de transcripción mecanismos durante la hematopoyesis temprana (los progenitores eritroides tempranas y células madre pluripotentes). Tales cambios pueden conducir a la mejora de la sensibilidad a células eritroides de la apoptosis: cuando se cultivan in vitro sin eritropoyetina tales células están en la muerte celular programada más rápido que las células normales del grupo de control.

Genética de la anemia de Blackfang-Diamond: más del 75% de los casos son esporádicos, en el 25% de los pacientes se encuentra una mutación de un gen localizado en los cromosomas 19ql3, que codifica la proteína ribosomal S19. Una consecuencia de esta mutación es la aparición de anemia de Blackfang-Diamond. La mutación del gen se encuentra en casos esporádicos y familiares de anemia, cuando se observan varios pacientes con esta anemia en una familia. Los casos familiares incluyen una herencia dominante explícita de anemia en el probando y uno de los padres, o la ocurrencia de anomalías en los hermanos nacidos uno después del otro; no se descarta la posibilidad de herencia cromosómica autosómica recesiva y ligada al cromosoma X. Se encontraron anomalías aleatorias en la mayoría de los pacientes con anemia de Blackfang-Diamond, por ejemplo, anomalías de los cromosomas 1 y 16.

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