La esplenomegalia casi siempre es secundaria a otras enfermedades, de las cuales existen numerosas, así como posibles formas de clasificarlas. Las enfermedades mieloproliferativas y linfoproliferativas, las enfermedades por depósito (p. ej., la enfermedad de Gaucher) y las enfermedades del tejido conectivo son las causas más comunes de esplenomegalia en climas templados, mientras que las enfermedades infecciosas (p. ej., la malaria y el kala-azar) predominan en los trópicos.