La esplenomegalia casi siempre es secundaria a otras enfermedades, que son muchas, así como las formas posibles de clasificarlas. Mieloproliferativa y enfermedades linfoproliferativas, enfermedades de almacenamiento (por ejemplo, la enfermedad de Gaucher) y trastornos del tejido conectivo son las causas más frecuentes de esplenomegalia en climas templados, mientras que las infecciones (por ejemplo, malaria, kala-azar) predominan en los trópicos.