Anemia hemolítica infantil

La anemia hemolítica infantil representa aproximadamente el 5,3% de las demás enfermedades hematológicas y el 11,5% de las anemias. Las formas hereditarias de las enfermedades predominan en la estructura de las anemias hemolíticas.

La anemia hemolítica es un grupo de enfermedades, cuya característica más importante es la mayor destrucción de glóbulos rojos debido a una reducción en su vida útil. Se sabe que la vida útil normal de los glóbulos rojos es de 100 a 120 días; aproximadamente el 1% de los glóbulos rojos se eliminan de la sangre periférica diariamente y son reemplazados por un número igual de células nuevas provenientes de la médula ósea. Este proceso crea un equilibrio dinámico en condiciones normales, asegurando un número constante de glóbulos rojos en la sangre. Con una reducción en la vida útil de los glóbulos rojos, su destrucción en la sangre periférica es más intensa que su formación en la médula ósea y liberación a la sangre periférica. En respuesta a una reducción en la vida útil de los glóbulos rojos, la actividad de la médula ósea aumenta de 6 a 8 veces, lo que se confirma por la reticulocitosis en la sangre periférica. La reticulocitosis persistente en combinación con cierto grado de anemia o incluso un nivel estable de hemoglobina puede indicar la presencia de hemólisis.

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¿Qué causa la anemia hemolítica?

Hemoglobinuria aguda

1. Transfusión de sangre incompatible
2. Medicamentos y agentes químicos
   1. Medicamentos que causan anemia hemolítica crónica: fenilhidrazina, sulfonas, fenacetina, acetanilida (dosis altas). Productos químicos: nitrobenceno, plomo. Toxinas: picaduras de serpientes y arañas.
   2. Causando periódicamente anemia hemolítica:
      1. Asociados con deficiencia de G6PD: antipalúdicos (primaquina); antipiréticos (aspirina, fenacetina); sulfonamidas; nitrofuranos; vitamina K; naftaleno; favismo.
      2. Asociado con HbZurich: sulfonamidas
      3. En caso de hipersensibilidad: quinina; quinidina; ácido para-aminosalicílico; fenacetina
3. Infecciones
   1. bacteriana: Clostridium perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parásito: malaria
4. Quemaduras
5. Mecánicas (por ejemplo, válvulas artificiales)

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Hemoglobinuria crónica

1. Hemoglobinuria paroxística fría; sífilis;
2. Hemoglobinuria paroxística nocturna idiopática
3. Hemoglobinuria de marzo
4. En la hemólisis causada por crioaglutininas

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Patogenia de la anemia hemolítica

Los pacientes con anemia hemolítica con hiperplasia compensatoria del germen eritroide pueden experimentar periódicamente las llamadas crisis aplásicas (arregeneradoras), caracterizadas por una insuficiencia grave de la médula ósea con daño predominante del germen eritroide. En una crisis arregeneradora, se observa una disminución drástica del número de reticulocitos, hasta su completa desaparición de la sangre periférica. La anemia puede evolucionar rápidamente a una forma grave y potencialmente mortal, ya que incluso una compensación parcial del proceso es imposible debido a la reducida vida de los eritrocitos. Las crisis son complicaciones potencialmente peligrosas y potencialmente mortales en cualquier proceso hemolítico.

La hemólisis es la difusión de la hemoglobina desde los eritrocitos. Cuando los eritrocitos viejos se destruyen en el bazo, el hígado y la médula ósea, se libera hemoglobina, que se une a las proteínas plasmáticas haptoglobina, hemopexina y albúmina. Estos compuestos complejos son posteriormente captados por los hepatocitos. La haptoglobina se sintetiza en el hígado y pertenece a la clase de las alfa ₂ -globulinas. Durante la hemólisis, se forma un complejo hemoglobina-haptoglobina que no atraviesa la barrera glomerular renal, lo que proporciona protección contra el daño a los túbulos renales y la pérdida de hierro. Los complejos hemoglobina-haptoglobina son eliminados del lecho vascular por las células del sistema reticuloendotelial. La haptoglobina es un indicador valioso del proceso hemolítico; en la hemólisis grave, el consumo de haptoglobina supera la capacidad del hígado para sintetizarla, por lo que su nivel sérico se reduce significativamente.

La bilirrubina es un producto del catabolismo del hemo. Bajo la influencia de la hemooxigenasa, presente en los macrófagos del bazo, hígado y médula ósea, el puente α-metino del núcleo tetrapirrólico se rompe en el hemo, lo que conduce a la formación de verdoghemoglobina. En la siguiente etapa, el hierro se escinde y se forma biliverdina. Bajo la influencia de la biliverdina reductasa citoplasmática, la biliverdina se convierte en bilirrubina. La bilirrubina libre (no conjugada) liberada por los macrófagos, al entrar en el torrente sanguíneo, se une a la albúmina, que la transporta a los hepatocitos. En el hígado, la albúmina se separa de la bilirrubina; luego, en el hepatocito, la bilirrubina no conjugada se une al ácido glucurónico y se forma el monoglucurónido de bilirrubina (MGB). El MGB se excreta en la bilis, donde se convierte en diglucurónido de bilirrubina (DBG). La DBG se excreta de la bilis al intestino, donde se reduce al pigmento incoloro urobilinógeno bajo la influencia de la microflora, y posteriormente a estercobilina pigmentada. Durante la hemólisis, el contenido de bilirrubina libre (no conjugada, indirecta) en sangre aumenta considerablemente. La hemólisis promueve una mayor excreción de pigmentos hemo en la bilis. Ya desde el cuarto año de vida, se pueden formar cálculos pigmentarios de bilirrubinato cálcico en niños. En todos los casos de colelitiasis pigmentaria en niños, es necesario descartar la posibilidad de un proceso hemolítico crónico.

Si la cantidad de hemoglobina libre en el plasma supera la capacidad de reserva de la haptoglobina para unirse a la hemoglobina, y el flujo de hemoglobina desde los eritrocitos hemolizados en el lecho vascular continúa, se produce hemoglobinuria. La presencia de hemoglobina en la orina le confiere un color oscuro (como el de la cerveza oscura o una solución concentrada de permanganato de potasio). Esto se debe al contenido de hemoglobina y metahemoglobina que se forman durante la deposición urinaria, así como a los productos de degradación de la hemoglobina: hemosiderina y urobilina.

Según la localización, se suele distinguir entre hemólisis intracelular e intravascular. En la hemólisis intracelular, la destrucción de eritrocitos se produce en las células del sistema reticuloendotelial, principalmente en el bazo y, en menor medida, en el hígado y la médula ósea. Clínicamente, se observa ictericia en la piel y la esclerótica, esplenomegalia y hepatomegalia. Se registra un aumento significativo de la bilirrubina indirecta y una disminución de la haptoglobina.

En la hemólisis intravascular, la destrucción de glóbulos rojos ocurre directamente en el torrente sanguíneo. Los pacientes experimentan fiebre, escalofríos y dolor en diversas localizaciones. La ictericia en piel y esclerótica es moderada, y la esplenomegalia no es típica. La concentración de hemoglobina libre en plasma aumenta bruscamente (el suero sanguíneo se vuelve marrón al reposar debido a la formación de metahemoglobina), el nivel de haptoglobina disminuye significativamente hasta su completa desaparición, se produce hemoglobinuria, que puede causar insuficiencia renal aguda (obstrucción de los túbulos renales por detritos) y puede desarrollarsesíndrome de CID. A partir del séptimo día desde el inicio de la crisis hemolítica, se detecta hemosiderina en la orina.

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Fisiopatología de la anemia hemolítica

La membrana de los glóbulos rojos senescentes se destruye gradualmente y son eliminados del torrente sanguíneo por las células fagocíticas del bazo, el hígado y la médula ósea. La destrucción de la hemoglobina ocurre en estas células y en los hepatocitos a través del sistema de oxigenación, con la preservación (y posterior reutilización) del hierro y la degradación del hemo a bilirrubina mediante una serie de transformaciones enzimáticas con reutilización de proteínas.

El aumento de la bilirrubina no conjugada (indirecta) y la ictericia se producen cuando la conversión de hemoglobina en bilirrubina supera la capacidad del hígado para formar glucurónido de bilirrubina y excretarlo con la bilis. El catabolismo de la bilirrubina provoca un aumento de estercobilina en heces y urobilinógeno en orina, y en ocasiones la formación de cálculos biliares.

Anemia hemolítica

Mecanismo

Enfermedad

Anemias hemolíticas asociadas con anomalías intrínsecas de los glóbulos rojos

Anemias hemolíticas hereditarias asociadas a trastornos estructurales o funcionales de la membrana de los glóbulos rojos.	Porfiria eritropoyética congénita. Eliptocitosis hereditaria. Esferocitosis hereditaria.
Anemias hemolíticas adquiridas asociadas a trastornos estructurales o funcionales de la membrana eritrocitaria.	Hipofosfatemia. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Estomatocitosis
Anemias hemolíticas asociadas con deterioro del metabolismo de los glóbulos rojos	Defecto enzimático de la vía de Embden-Meyerhof. Deficiencia de G6PD.
Anemias asociadas con alteración de la síntesis de globina	Portador de Hb anormal estable (CS-CE). Anemia de células falciformes. Talasemia.

Anemias hemolíticas asociadas a influencias externas

Hiperactividad del sistema reticuloendotelial	Hiperesplenismo
Anemias hemolíticas relacionadas con anticuerpos	Anemias hemolíticas autoinmunes: con anticuerpos calientes; con anticuerpos fríos; hemoglobinuria paroxística por frío
Anemias hemolíticas asociadas a la exposición a agentes infecciosos	Plasmodium. Especies de Bartonella
Anemias hemolíticas asociadas a traumatismo mecánico	Anemias causadas por la destrucción de glóbulos rojos al entrar en contacto con una válvula cardíaca protésica. Anemia inducida por trauma. Hemoglobinuria de marzo.

La hemólisis ocurre principalmente de forma extravascular en las células fagocíticas del bazo, el hígado y la médula ósea. El bazo suele contribuir a la reducción de la supervivencia de los glóbulos rojos al destruir los glóbulos rojos anormales y aquellos con anticuerpos calientes en su superficie. Un bazo agrandado puede secuestrar incluso glóbulos rojos normales. Los glóbulos rojos con anomalías graves y aquellos con anticuerpos fríos o complemento (C3) en su superficie de membrana se destruyen en el torrente sanguíneo o en el hígado, donde las células destruidas pueden eliminarse eficazmente.

La hemólisis intravascular es poco frecuente y produce hemoglobinuria cuando la cantidad de hemoglobina liberada al plasma supera la capacidad de unión de las proteínas (p. ej., la haptoglobina, que normalmente está presente en el plasma en una concentración de aproximadamente 1,0 g/L). La hemoglobina no unida es reabsorbida por las células tubulares renales, donde el hierro se convierte en hemosiderina, parte de la cual se asimila para su reutilización y parte se excreta en la orina cuando las células tubulares están sobrecargadas.

La hemólisis puede ser aguda, crónica o episódica. La hemólisis crónica puede complicarse con una crisis aplásica (insuficiencia temporal de la eritropoyesis), generalmente como resultado de una infección, generalmente causada por parvovirus.

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Síntomas de la anemia hemolítica

La anemia hemolítica, independientemente de las causas directas de la hemólisis, presenta tres períodos: el período de crisis hemolítica, el período de subcompensación de la hemólisis y el período de compensación de la hemólisis (remisión). La crisis hemolítica puede presentarse a cualquier edad y suele ser provocada por una enfermedad infecciosa, vacunación, resfriado o la toma de medicamentos, aunque también puede ocurrir sin causa aparente. Durante el período de crisis, la hemólisis aumenta bruscamente y el organismo es incapaz de reponer rápidamente la cantidad necesaria de glóbulos rojos y convertir el exceso de bilirrubina indirecta en directa. Por lo tanto, la crisis hemolítica incluye la intoxicación por bilirrubina y el síndrome anémico.

Los síntomas de la anemia hemolítica, y más específicamente del síndrome de intoxicación por bilirrubina, se caracterizan por ictericia en piel y mucosas, náuseas, vómitos, dolor abdominal, mareos, cefaleas, fiebre y, en algunos casos, alteración de la consciencia y convulsiones. El síndrome anémico se caracteriza por palidez de piel y mucosas, aumento de tamaño de los bordes cardíacos, tonos apagados, taquicardia, soplo sistólico en el ápice, disnea, debilidad y mareos. La hemólisis intracelular se caracteriza por hepatoesplenomegalia, mientras que la hemólisis intravascular o mixta se caracteriza por un cambio en el color de la orina debido a la hemoglobinuria.

Durante una crisis hemolítica, son posibles las siguientes complicaciones de la anemia hemolítica: insuficiencia cardiovascular aguda (shock anémico), síndrome de CID, crisis arregenerativa, insuficiencia renal aguda y síndrome de engrosamiento biliar. El período de subcompensación de la hemólisis también se caracteriza por un aumento de la actividad del germen eritroide de la médula ósea y el hígado, pero solo en la medida en que no compense los síndromes principales. En este sentido, el paciente puede presentar síntomas clínicos moderados: palidez, piel y mucosas subictéricas, hepatomegalia leve (o pronunciada, según la forma de la enfermedad) y/o esplenomegalia. Son posibles fluctuaciones en el número de eritrocitos desde el límite inferior de la norma hasta 3,5-3,2 x 10⁻⁴ ^/ l y, en consecuencia, una hemoglobina entre 120 y 90 g/l, así como hiperbilirrubinemia indirecta de hasta 25-40 μmol/l. Durante el período de compensación de la hemólisis, la intensidad de la destrucción de eritrocitos se reduce significativamente y el síndrome anémico se detiene por completo debido a la hiperproducción de eritrocitos en el brote eritroide de la médula ósea, mientras que el contenido de reticulocitos aumenta constantemente. Al mismo tiempo, la actividad hepática para convertir la bilirrubina indirecta en bilirrubina directa garantiza una disminución del nivel de bilirrubina a la normalidad.

Por lo tanto, los dos principales mecanismos patogénicos que determinan la gravedad del paciente durante una crisis hemolítica se detienen en el período de compensación debido al aumento de la función de la médula ósea y del hígado. En este momento, el niño no presenta manifestaciones clínicas de anemia hemolítica. Durante el período de compensación de la hemólisis, también son posibles complicaciones como hemosiderosis de órganos internos, discinesia biliar y patología del bazo (infartos, roturas subcapsulares, síndrome de hiperesplenismo).

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Estructura de las anemias hemolíticas

Actualmente se acepta generalmente distinguir entre formas hereditarias y adquiridas de anemia hemolítica.

Entre las anemias hemolíticas hereditarias, dependiendo de la naturaleza del daño eritrocítico, existen formas asociadas con una alteración de la membrana eritrocítica (alteración de la estructura proteica de la membrana o alteración de los lípidos de la membrana); formas asociadas con una actividad alterada de las enzimas eritrocíticas (ciclo de las pentosas fosfato, glucólisis, metabolismo del glutatión, etc.) y formas asociadas con una estructura o síntesis alterada de la hemoglobina. En las anemias hemolíticas hereditarias, la reducción de la esperanza de vida de los eritrocitos y la hemólisis prematura están determinadas genéticamente: existen 16 síndromes con un tipo de herencia dominante, 29 con un tipo recesivo y 7 fenotipos hereditarios ligados al cromosoma X. Las formas hereditarias predominan en la estructura de las anemias hemolíticas.

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Anemias hemolíticas adquiridas

En las anemias hemolíticas adquiridas, la vida de los glóbulos rojos disminuye bajo la influencia de diversos factores, por lo que se clasifican según el principio de especificar los factores que causan la hemólisis. Se trata de anemias asociadas con la influencia de anticuerpos (inmune), daño mecánico o químico de la membrana de los glóbulos rojos, destrucción de glóbulos rojos por un parásito ( malaria ), deficiencia de vitaminas (deficiencia de vitamina E) o alteración de la estructura de las membranas causada por una mutación somática ( hemoglobinuria paroxística nocturna ).

Además de los signos comunes a todas las anemias hemolíticas, existen síntomas patognomónicos de una forma específica de la enfermedad. Cada forma hereditaria de anemia hemolítica presenta sus propios signos de diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial entre las diferentes formas de anemia hemolítica debe realizarse en niños mayores de un año, ya que en este momento desaparecen las características anatómicas y fisiológicas propias de la sangre de los niños pequeños: macrocitosis fisiológica, fluctuaciones en el número de reticulocitos, predominio de hemoglobina fetal y un límite relativamente bajo de la estabilidad osmótica mínima de los eritrocitos.

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Anemias hemolíticas hereditarias

Anemias hemolíticas hereditarias asociadas a un trastorno de la membrana de los glóbulos rojos (membranopatías)

Las membranopatías se caracterizan por un defecto hereditario en la estructura de las proteínas de membrana o un trastorno de los lípidos de la membrana eritrocitaria. Se heredan de forma autosómica dominante o augosomal recesiva.

La hemólisis suele localizarse intracelularmente, es decir, la destrucción de glóbulos rojos se produce principalmente en el bazo y en menor medida en el hígado.

Clasificación de las anemias hemolíticas asociadas a daño de la membrana de los glóbulos rojos:

1. Alteración de la estructura de la proteína de la membrana del eritrocito.
   1. microesferocitosis hereditaria;
   2. eliptocitosis hereditaria;
   3. estomatocitosis hereditaria;
   4. piropoiquilocitosis hereditaria.
2. Alteración de los lípidos de la membrana de los eritrocitos
   1. acantocitosis hereditaria;
   2. anemia hemolítica hereditaria debida a deficiencia de la actividad de la lecitina-colesterol aciltransferasa;
   3. anemia hemolítica no esferocítica hereditaria causada por un aumento de la fosfatidilcolina (lecitina) en la membrana de los eritrocitos;
   4. picnocitosis infantil.

Alteración de la estructura de la proteína de la membrana del eritrocito.

Formas raras de anemia hereditaria causadas por un trastorno en la estructura de las proteínas de la membrana de los glóbulos rojos.

La hemólisis en estas formas de anemia se produce intracelularmente. La anemia hemolítica presenta diversos grados de gravedad, desde leve hasta grave, requiriendo transfusiones sanguíneas. Se observa palidez de la piel y las mucosas, ictericia, esplenomegalia y posible desarrollo de colelitiasis.

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Diagnóstico de la anemia hemolítica

Se sospecha hemólisis en pacientes con anemia y reticulocitosis, especialmente en presencia de esplenomegalia, así como otras posibles causas de hemólisis. Si se sospecha hemólisis, se examina un frotis de sangre periférica y se determinan la bilirrubina sérica, la LDH y la ALT. Si estos estudios no arrojan resultados, se determinan la hemosiderina, la hemoglobina urinaria y la haptoglobina sérica.

En la hemólisis, se puede asumir la presencia de cambios morfológicos en los glóbulos rojos. El más típico para la hemólisis activa es la esferocitosis de eritrocitos. Los fragmentos de glóbulos rojos (esquistocitos) o la eritrofagocitosis en frotis de sangre sugieren la presencia de hemólisis intravascular. En la esferocitosis, hay un aumento en el índice MCHC. La presencia de hemólisis puede sospecharse por un aumento en los niveles séricos de LDH y bilirrubina indirecta con un valor normal de ALT y la presencia de urobilinógeno urinario. La hemólisis intravascular se asume al detectar un nivel bajo de haptoglobina sérica, pero este indicador puede reducirse en la disfunción hepática y aumentar en presencia de inflamación sistémica. La hemólisis intravascular también se asume al detectar hemosiderina o hemoglobina en la orina. La presencia de hemoglobina en la orina, así como la hematuria y la mioglobinuria, se determina por una prueba de bencidina positiva. El diagnóstico diferencial entre hemólisis y hematuria se basa en la ausencia de eritrocitos en la microscopía de orina. La hemoglobina libre, a diferencia de la mioglobina, puede teñir el plasma de color marrón, lo cual es evidente tras la centrifugación de la sangre.

Cambios morfológicos en los eritrocitos en la anemia hemolítica

Morfología	Razones
Esferocitos	Glóbulos rojos transfundidos, anemia hemolítica por anticuerpos calientes, esferocitosis hereditaria
Esquistocitos	Microangiopatía, prótesis intravasculares
En forma de objetivo	Hemoglobinopatías (Hb S, C, talasemia), patología hepática
En forma de hoz	Anemia de células falciformes
Células aglutinadas	Enfermedad por crioaglutininas
Cuerpos de Heinz	Activación de la peroxidación, Hb inestable (p. ej., deficiencia de G6PD)
Glóbulos rojos nucleados y basofilia	Beta talasemia mayor
Acantocitos	Anemia de células espuelas

Aunque la presencia de hemólisis puede determinarse mediante estas sencillas pruebas, el criterio decisivo es la determinación de la longevidad de los glóbulos rojos mediante un trazador radiactivo como el ^51Cr. Determinar la longevidad de los glóbulos rojos marcados puede revelar la presencia de hemólisis y la ubicación de su destrucción. Sin embargo, esta prueba se utiliza con poca frecuencia.

Cuando se detecta hemólisis, es necesario establecer la enfermedad que la provocó. Una forma de limitar la búsqueda diferencial de anemia hemolítica es analizar los factores de riesgo del paciente (p. ej., ubicación geográfica del país, herencia, enfermedades preexistentes), identificar esplenomegalia, determinar la prueba de antiglobulina directa (Coombs) y estudiar el frotis sanguíneo. La mayoría de las anemias hemolíticas presentan desviaciones en una de estas variantes, lo que puede dirigir la búsqueda adicional. Otras pruebas de laboratorio que pueden ayudar a determinar la causa de la hemólisis son la electroforesis cuantitativa de hemoglobina, la prueba de enzimas eritrocitarias, la citometría de flujo, la determinación de crioaglutininas, la resistencia osmótica eritrocitaria, la hemólisis ácida y la prueba de glucosa.

Aunque ciertas pruebas pueden ayudar a diferenciar la hemólisis intravascular de la extravascular, establecer estas distinciones puede ser difícil. Durante la destrucción intensa de glóbulos rojos, se producen ambos mecanismos, aunque en distintos grados.

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Tratamiento de la anemia hemolítica

El tratamiento de la anemia hemolítica depende del mecanismo específico de la hemólisis. La hemoglobinuria y la hemosiderinuria pueden requerir terapia de reemplazo de hierro. El tratamiento transfusional a largo plazo produce un depósito extenso de hierro, lo que requiere terapia de quelación. La esplenectomía puede ser eficaz en algunos casos, especialmente cuando el secuestro esplénico es la causa principal de la destrucción de glóbulos rojos. Si es posible, la esplenectomía debe posponerse dos semanas después de la administración de las vacunas antineumocócica, meningocócica y contra Haemophilus influenzae.

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