Glucagonoma

El glucagonoma es un tumor de las células alfa del páncreas que secreta glucagón, lo que causa hiperglucemia y una erupción cutánea característica. El diagnóstico se establece mediante niveles elevados de glucagón y estudios instrumentales. El tumor se identifica mediante tomografía computarizada y ecoendoscopia. El tratamiento consiste en la resección quirúrgica.

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Epidemiología

Los glucagonomas son poco frecuentes, pero al igual que otros tumores de células de los islotes, el tumor primario y las lesiones metastásicas son de crecimiento lento: la supervivencia suele ser de unos 15 años. El 80 % de los glucagonomas son malignos. La edad promedio de inicio de los síntomas es de 50 años; el 80 % son mujeres. Algunos pacientes presentan neoplasia endocrina múltiple tipo I.

En 1942, unos dermatólogos dieron por casualidad una descripción clínica de un tumor secretor de glucagón. Sin embargo, no fue hasta 1966 que se publicó el primer caso estrictamente comprobado de glucagonoma. La idea definitiva de esta enfermedad se formuló en 1974. En ese momento, surgió el término "síndrome de glucagonoma". Actualmente, existen descripciones de más de 150 casos similares en la literatura. La enfermedad rara vez afecta a personas menores de 30 años; el 85 % de los pacientes tienen 50 años o más al momento del diagnóstico.

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Síntomas glucagonomas

Dado que los glucagonomas secretan glucagón, los síntomas son similares a los de la diabetes mellitus. La pérdida de peso, la anemia normocrómica, la hipoaminoacidemia yla hipolipidemia son comunes, pero la principal característica clínica distintiva es una erupción crónica que afecta las extremidades, a menudo asociada con una lengua lisa, brillante y de color rojo intenso, y queilitis. Las lesiones descamativas, hiperpigmentadas y eritematosas con necrólisis superficial se denominan eritema necrolítico migratorio.

El cuadro clínico del glucagonoma se caracteriza por manifestaciones cutáneas predominantes, por lo que la gran mayoría de los pacientes son diagnosticados por dermatólogos. La dermatitis se denomina eritema migratorio necrolítico. El proceso es cíclico y dura de 7 a 14 días. Comienza con una mancha o grupo de manchas, que pasan sucesivamente por la etapa de pápula, vesícula, erosión y costra o escama, tras lo cual persiste una zona de hiperpigmentación. Una característica de la dermatitis es el polimorfismo, es decir, la presencia de lesiones que se encuentran simultáneamente en diferentes etapas de desarrollo, lo que le da a la piel un aspecto moteado. Con frecuencia, una infección secundaria se une al proceso principal.

Con mayor frecuencia, la dermatitis se desarrolla en las extremidades inferiores, la zona inguinal, el perineo, la zona perianal y el bajo abdomen. En la cara, el proceso se manifiesta como queilitis angular. En la mayoría de los pacientes, el eritema migratorio necrótico es resistente al tratamiento, tanto local como interno, incluyendo los corticosteroides. Esta es su segunda característica. La causa de la dermatitis es un proceso catabólico pronunciado en condiciones de hiperglucagonemia tumoral, que provoca una alteración del metabolismo de proteínas y aminoácidos en las estructuras tisulares.

El daño de las mucosas en el glucagonoma se caracteriza por estomatitis, gingivitis y glositis. La lengua es característica: grande, carnosa, roja y con papilas lisas. La balanitis y la vaginitis se observan con menos frecuencia. La causa de los cambios en las mucosas es similar a la del proceso cutáneo.

Entre los factores que influyen en los trastornos del metabolismo de los carbohidratos, el papel del glucagón, un péptido hiperglucémico reconocido, genera la mayor controversia. En la mayoría de los casos, es difícil demostrar una relación directa entre el nivel de glucagón y la magnitud de la glucemia. Además, incluso después de la extirpación radical del tumor, los signos de los trastornos del metabolismo de los carbohidratos persisten durante mucho tiempo, a pesar de la normalización del glucagón en las primeras horas y días. En algunos casos, la diabetes mellitus persiste después de la cirugía, a pesar de la remisión completa de otras manifestaciones del síndrome.

La diabetes en el síndrome de glucagonoma es leve en el 75% de los pacientes, y la dieta es suficiente para compensarla. Una cuarta parte de los pacientes requiere tratamiento con insulina, cuya dosis diaria en la mitad de los casos no supera las 40 U. Otra característica de la diabetes es la baja incidencia de cetoacidosis y la ausencia de complicaciones tradicionales como nefropatía, angioneuropatía y neuropatía.

Los cambios catabólicos expresados en el glucagonoma, independientemente de la naturaleza del proceso tumoral (maligno o benigno), también son causa de pérdida de peso, cuya característica distintiva es la pérdida de peso en ausencia de anorexia. La anemia en el síndrome de glucagonoma se caracteriza por ser normocrómica y normocítica. Los principales indicadores son niveles bajos de hemoglobina y hematocrito. En ocasiones, se observa una disminución del hierro sérico.

En cuanto al ácido fólico y la vitamina B₁₂ _, sus niveles se mantienen dentro del rango normal. La segunda característica de la anemia es la resistencia a la terapia vitamínica y a los preparados de hierro. La trombosis y la embolia en el glucagonoma se presentan en el 10% de los pacientes, y aún no está claro si son una característica del síndrome o resultado del proceso tumoral propiamente dicho, que se observa con frecuencia en la práctica oncológica en general. Más del 20% de los pacientes presentan diarrea, y rara vez esteatorrea. La primera suele ser periódica y su gravedad puede variar de leve a debilitante.

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Diagnostico glucagonomas

La mayoría de los pacientes con glucagonoma presentan niveles de glucagón superiores a 1000 pg/mL (el valor normal es inferior a 200). Sin embargo, pueden observarse aumentos moderados de la hormona en casos de insuficiencia renal, pancreatitis aguda, estrés severo e inanición. Es necesaria la correlación con los síntomas. Los pacientes deben someterse a una tomografía computarizada abdominal y una ecoendoscopia; si la tomografía computarizada no es informativa, se puede utilizar una resonancia magnética.

Entre los parámetros de laboratorio, destaca el estudio del glucagón inmunorreactivo. Este puede estar elevado en casos de diabetes mellitus, feocromocitoma, cirrosis hepática, hipercorticismo glucocorticoide e insuficiencia renal; sin embargo, actualmente solo se conocen niveles de glucagón que superan sus valores normales en decenas y cientos de veces en neoplasias pancreáticas secretoras de glucagón. Otros parámetros de laboratorio característicos del síndrome de glucagonoma son la hipocolesterolemia, la hipoalbuminemia y la hipoaminoacidemia. Esta última tiene un valor diagnóstico especial, ya que se detecta en casi todos los pacientes.

Los glucagonomas suelen ser grandes. Solo el 14 % no supera los 3 cm de diámetro, mientras que en más del 30 % de los pacientes la lesión primaria mide 10 cm o más. En la gran mayoría de los casos (86 %), las neoplasias de células alfa son malignas, y dos tercios de ellas ya presentan metástasis en el momento del diagnóstico. Con mayor frecuencia (43 %), el tumor se detecta en la cola del páncreas y, con menor frecuencia (18 %), en su cabeza. El diagnóstico tópico del glucagonoma y sus metástasis no presenta ninguna dificultad particular. Las técnicas más eficaces en este sentido son la arteriografía visceral y la tomografía computarizada.

Un tumor secretor de glucagón puede ser parte del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo I. Algunas características del síndrome de glucagonoma, como diabetes o dermatitis, se observan en neoplasias secretoras de enteroglucagón de otros órganos.

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Tratamiento glucagonomas

La resección del tumor produce la regresión de los síntomas. Los tumores inoperables, la presencia de metástasis o los tumores recurrentes se tratan con terapia combinada de estreptozocina y doxorrubicina, que reducen los niveles circulantes de glucagón inmunorreactivo, provocan la regresión de los síntomas y mejoran la condición (50%), pero es poco probable que afecten la supervivencia. Las inyecciones de octreótido suprimen parcialmente la secreción de glucagón y reducen el eritema, pero la tolerancia a la glucosa también puede disminuir debido a la disminución de la secreción de insulina.

La octreotida alivia rápidamente la anorexia y la pérdida de peso causadas por el efecto catabólico del exceso de glucagón. Si el fármaco es eficaz, se puede cambiar a octreotida prolongada a dosis de 20-30 mg por vía intramuscular una vez al mes. Los pacientes que toman octreotida deben tomar adicionalmente enzimas pancreáticas debido a su efecto supresor sobre la secreción de enzimas pancreáticas.

El zinc tópico, oral o parenteral provoca la regresión del eritema, pero éste puede resolverse con una simple hidratación o la administración intravenosa de aminoácidos o ácidos grasos, lo que sugiere que el eritema definitivamente no es causado por una deficiencia de zinc.

El tratamiento de los pacientes con glucagonoma es quirúrgico y quimioterapéutico. Una cuarta parte de las intervenciones quirúrgicas concluyen con una laparotomía exploratoria debido al proceso metastásico, pero se debe intentar extirpar la lesión primaria bajo cualquier circunstancia, ya que una disminución de la masa tumoral crea condiciones más favorables para la quimioterapia. Los fármacos de elección para el glucagonoma son la estreptozocina y la dacarbazina, que permiten mantener la remisión del proceso maligno durante años.