Hormona Parat en la sangre

La concentración de referencia (norma) de la hormona paratiroidea en el suero sanguíneo de adultos es de 8-24 ng/l (RIA, PTH N-terminal); molécula de PTH intacta - 10-65 ng/l.

La hormona paratiroidea es un polipéptido de 84 aminoácidos, formado y secretado por las glándulas paratiroides como prohormona de alto peso molecular. Tras su salida de las células, la prohormona sufre proteólisis para formar la hormona paratiroidea. La producción, secreción y escisión hidrolítica de la hormona paratiroidea está regulada por la concentración de calcio en sangre. Su disminución estimula la síntesis y liberación de la hormona, mientras que una disminución provoca el efecto contrario. La hormona paratiroidea aumenta la concentración de calcio y fosfatos en sangre. Actúa sobre los osteoblastos, provocando una mayor desmineralización del tejido óseo. No solo la hormona en sí es activa, sino también su péptido aminoterminal (1-34 aminoácidos). Se forma durante la hidrólisis de la hormona paratiroidea en hepatocitos y riñones, y en mayor cantidad cuanto menor es la concentración de calcio en sangre. En los osteoclastos, se activan las enzimas que destruyen la sustancia intermedia del hueso, y en las células de los túbulos proximales de los riñones, se inhibe la reabsorción inversa de fosfatos. En el intestino, se mejora la absorción de calcio.

El calcio es uno de los elementos esenciales para la vida de los mamíferos. Participa en diversas funciones extracelulares e intracelulares importantes.

La concentración de calcio extracelular e intracelular está estrictamente regulada por el transporte selectivo a través de la membrana celular y la membrana de los orgánulos intracelulares. Este transporte selectivo produce una enorme diferencia en las concentraciones de calcio extracelular e intracelular (más de 1000 veces). Esta significativa diferencia convierte al calcio en un conveniente mensajero intracelular. Así, en el músculo esquelético, un aumento temporal de la concentración citosólica de calcio provoca su interacción con las proteínas transportadoras de calcio (troponina C y calmodulina), lo que inicia la contracción muscular. El proceso de excitación y contracción en los miocardiocitos y el músculo liso también depende del calcio. Además, la concentración intracelular de calcio regula otros procesos celulares mediante la activación de las proteincinasas y la fosforilación de enzimas. El calcio participa en la acción de otros mensajeros celulares, el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y el inositol-1,4,5-trifosfato, y por tanto media la respuesta celular a muchas hormonas, entre ellas la epinefrina, el glucagón, la vasopresina y la colecistoquinina.

En total, el cuerpo humano contiene aproximadamente 27.000 mmol (aproximadamente 1 kg) de calcio en forma de hidroxiapatita en los huesos y solo 70 mmol en los líquidos intracelular y extracelular. El calcio extracelular se presenta en tres formas: no ionizado (o unido a proteínas, principalmente albúmina): alrededor del 45-50%; ionizado (cationes divalentes): alrededor del 45%; y en complejos de calcio-anión: alrededor del 5%. Por lo tanto, la concentración total de calcio se ve significativamente afectada por el contenido de albúmina en sangre (al determinar la concentración total de calcio, siempre se recomienda ajustar este indicador en función del contenido de albúmina sérica). Los efectos fisiológicos del calcio son causados por el calcio ionizado (Ca++).

La concentración de calcio ionizado en sangre se mantiene en un rango muy estrecho, de 1,0 a 1,3 mmol/l, mediante la regulación del flujo de Ca++ hacia el interior y el exterior del esqueleto, así como a través del epitelio de los túbulos renales y el intestino. Además, como se puede observar en el diagrama, esta concentración estable de Ca++ en el líquido extracelular puede mantenerse a pesar de la cantidad significativa de calcio que llega con los alimentos, se moviliza desde los huesos y se filtra por los riñones (por ejemplo, de 10 g de Ca++ en el filtrado renal primario, 9,8 g se reabsorben en la sangre).

La homeostasis del calcio es un mecanismo muy complejo, equilibrado y multicomponente, cuyos principales eslabones son los receptores de calcio en las membranas celulares que reconocen fluctuaciones mínimas en los niveles de calcio y desencadenan mecanismos de control celular (por ejemplo, una disminución del calcio conduce a un aumento en la secreción de hormona paratiroidea y una disminución en la secreción de calcitonina ), y los órganos y tejidos efectores (huesos, riñones, intestinos) que responden a las hormonas calcio-trópicas cambiando correspondientemente el transporte de Ca++.

El metabolismo del calcio está estrechamente relacionado con el del fósforo (principalmente fosfato - PO₄), y sus concentraciones en sangre son inversamente proporcionales. Esta relación es especialmente relevante para los compuestos inorgánicos de fosfato de calcio, que representan un peligro directo para el organismo debido a su insolubilidad en sangre. Por lo tanto, el producto de las concentraciones de calcio total y fosfato total en sangre se mantiene dentro de un rango muy estricto, sin exceder 4 como norma (medido en mmol/l). Cuando este valor es superior a 5, comienza la precipitación activa de sales de fosfato de calcio, lo que causa daño vascular (y un rápido desarrollo de aterosclerosis ), calcificación de tejidos blandos y obstrucción de arterias pequeñas.

Los principales mediadores hormonales de la homeostasis del calcio son la hormona paratiroidea, la vitamina D y la calcitonina.

La hormona paratiroidea, producida por las células secretoras de las glándulas paratiroides, desempeña un papel fundamental en la homeostasis del calcio. Sus acciones coordinadas sobre el hueso, el riñón y el intestino aumentan el transporte de calcio al líquido extracelular y las concentraciones sanguíneas de calcio.

La hormona paratiroidea es una proteína de 84 aminoácidos que pesa 9500 Da, codificada por un gen ubicado en el brazo corto del cromosoma 11. Se forma como una pre-pro-hormona paratiroidea de 115 aminoácidos, la cual, al ingresar al retículo endoplasmático, pierde una región de 25 aminoácidos. La pro-hormona intermediaria es transportada al aparato de Golgi, donde el fragmento hexapéptido N-terminal se escinde y se forma la molécula hormonal final. La hormona paratiroidea tiene una vida media extremadamente corta en la sangre circulante (2-3 min), como resultado de lo cual se escinde en fragmentos C-terminales y N-terminales. Solo el fragmento N-terminal (1-34 residuos de aminoácidos) conserva la actividad fisiológica. El regulador directo de la síntesis y secreción de la hormona paratiroidea es la concentración de Ca++ en la sangre. La hormona paratiroidea se une a receptores específicos en las células diana: células renales y óseas, fibroblastos, condrocitos, miocitos vasculares, células grasas y trofoblastos placentarios.

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El efecto de la hormona paratiroidea en los riñones

La nefrona distal contiene receptores de hormona paratiroidea y de calcio, lo que permite que el Ca++ extracelular ejerza un efecto no solo directo (a través de los receptores de calcio) sino también indirecto (mediante la modulación de los niveles sanguíneos de hormona paratiroidea) sobre el componente renal de la homeostasis del calcio. El mediador intracelular de la acción de la hormona paratiroidea es el AMPc, cuya excreción en la orina es un marcador bioquímico de la actividad de la glándula paratiroidea. Los efectos renales de la hormona paratiroidea incluyen:

1. aumento de la reabsorción de Ca++ en los túbulos distales (al mismo tiempo, con una secreción excesiva de hormona paratiroidea, la excreción de Ca++ en la orina aumenta debido al aumento de la filtración de calcio como resultado de la hipercalcemia);
2. aumento de la excreción de fosfato (al actuar sobre los túbulos proximales y distales, la hormona paratiroidea inhibe el transporte de fosfato dependiente de Na);
3. aumento de la excreción de bicarbonato debido a la inhibición de su reabsorción en los túbulos proximales, lo que conduce a la alcalinización de la orina (y con una secreción excesiva de hormona paratiroidea, a una cierta forma de acidosis tubular debido a la eliminación intensiva del anión alcalino de los túbulos);
4. aumentando el aclaramiento de agua libre y, por tanto, el volumen de orina;
5. aumento de la actividad de la vitamina D-la-hidroxilasa, que sintetiza la forma activa de la vitamina D3, que cataliza el mecanismo de absorción de calcio en el intestino, afectando así al componente digestivo del metabolismo del calcio.

De acuerdo a lo anterior, en el hiperparatiroidismo primario, debido a la acción excesiva de la hormona paratiroidea, sus efectos renales se manifestarán en forma de hipercalciuria, hipofosfatemia, acidosis hiperclorémica, poliuria, polidipsia y aumento de la excreción de la fracción nefrogénica del AMPc.

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Acción de la hormona paratiroidea sobre los huesos

La hormona paratiroidea tiene efectos tanto anabólicos como catabólicos sobre el tejido óseo, que pueden distinguirse como una fase temprana de acción (movilización de Ca++ del hueso para restaurar rápidamente el equilibrio con el líquido extracelular) y una fase tardía, durante la cual se estimula la síntesis de enzimas óseas (como las lisosomales), promoviendo la resorción y remodelación ósea. El sitio principal de aplicación de la hormona paratiroidea en el hueso son los osteoblastos, ya que los osteoclastos aparentemente no tienen receptores de hormona paratiroidea. Bajo la influencia de la hormona paratiroidea, los osteoblastos producen una variedad de mediadores, entre los cuales un lugar especial lo ocupa la citocina proinflamatoria interleucina-6 y el factor de diferenciación de osteoclastos, que tienen un poderoso efecto estimulante sobre la diferenciación y proliferación de osteoclastos. Los osteoblastos también pueden inhibir la función de los osteoclastos mediante la producción de osteoprotegerina. Por lo tanto, la resorción ósea de los osteoclastos se estimula indirectamente a través de los osteoblastos. Esto aumenta la liberación de fosfatasa alcalina y la excreción urinaria de hidroxiprolina, un marcador de destrucción de la matriz ósea.

La singular acción dual de la hormona paratiroidea sobre el tejido óseo se descubrió en la década de 1930, cuando se pudo establecer no solo su efecto reabsortivo, sino también anabólico. Sin embargo, solo 50 años después, a partir de estudios experimentales con hormona paratiroidea recombinante, se descubrió que el efecto constante a largo plazo del exceso de hormona paratiroidea tiene un efecto osteorresortivo, y su entrada intermitente y pulsada en la sangre estimula la remodelación del tejido óseo [87]. Hasta la fecha, solo una preparación sintética de hormona paratiroidea (teriparatida) tiene un efecto terapéutico sobre la osteoporosis (y no simplemente detiene su progresión) de las aprobadas por la FDA estadounidense.

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Acción de la hormona paratiroidea sobre los intestinos

La PTH no tiene un efecto directo sobre la absorción gastrointestinal de calcio. Estos efectos se median mediante la regulación de la síntesis de vitamina D activa (l,25(OH)2D3) en los riñones.

Otros efectos de la hormona paratiroidea

Experimentos in vitro también han revelado otros efectos de la hormona paratiroidea, cuya función fisiológica aún no se comprende por completo. Así, se ha establecido la posibilidad de modificar el flujo sanguíneo en los vasos intestinales, aumentar la lipólisis en los adipocitos y aumentar la gluconeogénesis en el hígado y los riñones.

La vitamina D3, ya mencionada, es el segundo agente humoral más potente del sistema de regulación de la homeostasis del calcio. Su potente acción unidireccional, que provoca una mayor absorción de calcio en el intestino y un aumento de la concentración de Ca++ en sangre, justifica otro nombre para este factor: la hormona D. La biosíntesis de la vitamina D es un proceso complejo de varias etapas. Alrededor de 30 metabolitos, derivados o precursores de la forma más activa de la hormona, la 1,25(OH)2-dihidroxilada, pueden estar presentes simultáneamente en la sangre humana. La primera etapa de la síntesis es la hidroxilación en la posición 25 del átomo de carbono del anillo de estireno de la vitamina D, que se obtiene con los alimentos (ergocalciferol) o se forma en la piel bajo la influencia de los rayos ultravioleta (colecalciferol). En la segunda etapa, la hidroxilación repetida de la molécula en la posición 1a se produce por una enzima específica de los túbulos renales proximales: la vitamina D-α-hidroxilasa. Entre los numerosos derivados e isoformas de la vitamina D, solo tres presentan una actividad metabólica pronunciada: 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 y l,25(OH)2D3. Sin embargo, solo esta última actúa unidireccionalmente y es 100 veces más potente que otras variantes de la vitamina. Al actuar sobre receptores específicos del núcleo del enterocitos, la vitamina Dg estimula la síntesis de una proteína transportadora que transporta calcio y fosfato a través de las membranas celulares hacia la sangre. La retroalimentación negativa entre la concentración de 1,25(OH)2 vitamina Dg y la actividad de la lΰ-hidroxilasa garantiza la autorregulación, previniendo un exceso de vitamina D4 activa.

La vitamina D también tiene un efecto osteorresortivo moderado, que se manifiesta exclusivamente en presencia de hormona paratiroidea. La vitamina Dg también tiene un efecto inhibidor reversible, dependiente de la dosis, sobre la síntesis de hormona paratiroidea por las glándulas paratiroides.

La calcitonina es el tercero de los componentes principales de la regulación hormonal del metabolismo del calcio, pero su efecto es mucho más débil que el de los dos agentes anteriores. La calcitonina es una proteína de 32 aminoácidos secretada por las células C parafoliculares de la glándula tiroides en respuesta a un aumento en la concentración de Ca++ extracelular. Su efecto hipocalcémico se logra mediante la inhibición de la actividad de los osteoclastos y un aumento en la excreción de calcio en la orina. El papel fisiológico de la calcitonina en humanos aún no se ha establecido por completo, ya que su efecto sobre el metabolismo del calcio es insignificante y se superpone a otros mecanismos. La ausencia completa de calcitonina después de la tiroidectomía total no se acompaña de anomalías fisiológicas y no requiere terapia de reemplazo. Un exceso significativo de esta hormona, por ejemplo, en pacientes con cáncer medular de tiroides, no conduce a alteraciones significativas en la homeostasis del calcio.

La regulación de la secreción de la hormona paratiroidea es normal.

El principal regulador de la tasa de secreción de la hormona paratiroidea es el calcio extracelular. Incluso una pequeña disminución en la concentración de Ca++ en la sangre provoca un aumento inmediato en la secreción de la hormona paratiroidea. Este proceso depende de la gravedad y la duración de la hipocalcemia. La disminución inicial a corto plazo de la concentración de Ca++ conduce a la liberación de la hormona paratiroidea acumulada en los gránulos secretores durante los primeros segundos. Después de 15-30 minutos de hipocalcemia, la síntesis real de la hormona paratiroidea también aumenta. Si el estímulo continúa actuando, durante las primeras 3-12 horas (en ratas) se observa un aumento moderado en la concentración del ARN de la matriz génica de la hormona paratiroidea. La hipocalcemia a largo plazo estimula la hipertrofia y la proliferación de las células paratiroideas, que se detecta después de varios días o semanas.

El calcio actúa sobre las glándulas paratiroides (y otros órganos efectores) a través de receptores de calcio específicos. La existencia de estas estructuras fue propuesta por primera vez por Brown en 1991, y posteriormente el receptor fue aislado, clonado y estudiado su función y distribución. Es el primer receptor descubierto en humanos que reconoce un ion directamente, en lugar de una molécula orgánica.

El receptor de Ca++ humano está codificado por un gen en el cromosoma 3ql3-21 y consta de 1078 aminoácidos. La molécula proteica del receptor consta de un gran segmento extracelular N-terminal, un núcleo central (membrana) y una cola intracitoplasmática corta C-terminal.

El descubrimiento del receptor ha permitido explicar el origen de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (ya se han encontrado más de 30 mutaciones diferentes del gen del receptor en portadores de esta enfermedad). También se han identificado recientemente mutaciones que activan el receptor de Ca++, lo que provoca hipoparatiroidismo familiar.

El receptor de Ca++ se expresa ampliamente en el cuerpo, no sólo en los órganos involucrados en el metabolismo del calcio (glándulas paratiroides, riñones, células C tiroideas, células óseas), sino también en otros órganos (glándula pituitaria, placenta, queratinocitos, glándulas mamarias, células secretoras de gastrina).

Recientemente, se ha descubierto otro receptor de calcio de membrana, localizado en las células paratiroideas, la placenta y los túbulos renales proximales, cuyo papel aún requiere más estudios del receptor de calcio.

Entre otros moduladores de la secreción de hormona paratiroidea, cabe destacar el magnesio. El magnesio ionizado tiene un efecto sobre la secreción de hormona paratiroidea similar al del calcio, pero mucho menos pronunciado. Los niveles elevados de Mg++ en sangre (que pueden presentarse en caso de insuficiencia renal) inhiben la secreción de hormona paratiroidea. Al mismo tiempo, la hipomagnesemia no provoca un aumento de la secreción de hormona paratiroidea, como cabría esperar, sino una disminución paradójica, obviamente asociada a la inhibición intracelular de la síntesis de hormona paratiroidea debido a la falta de iones magnesio.

Como ya se mencionó, la vitamina D también influye directamente en la síntesis de la hormona paratiroidea mediante mecanismos de transcripción genética. Además, la 1,25-(OH) D suprime la secreción de la hormona paratiroidea con niveles bajos de calcio sérico y aumenta la degradación intracelular de su molécula.

Otras hormonas humanas tienen cierto efecto modulador sobre la síntesis y secreción de la hormona paratiroidea. Así, las catecolaminas, actuando principalmente a través de los receptores 6-adrenérgicos, aumentan la secreción de hormona paratiroidea. Esto es especialmente pronunciado en la hipocalcemia. Los antagonistas de los receptores 6-adrenérgicos normalmente reducen la concentración de hormona paratiroidea en sangre, pero en el hiperparatiroidismo este efecto es mínimo debido a los cambios en la sensibilidad de las células paratiroideas.

Los glucocorticoides, los estrógenos y la progesterona estimulan la secreción de la hormona paratiroidea. Además, los estrógenos pueden modular la sensibilidad de los paratirocitos al Ca++ y tienen un efecto estimulante sobre la transcripción del gen de la hormona paratiroidea y su síntesis.

La secreción de la hormona paratiroidea también está regulada por el ritmo de su liberación a la sangre. Así, además de una secreción tónica estable, se ha establecido una liberación pulsátil, que ocupa un 25 % del volumen total. En la hipocalcemia o hipercalcemia aguda, el componente pulsátil de la secreción es el primero en reaccionar, y luego, después de los primeros 30 minutos, la secreción tónica también reacciona.