Hormona paratiroidea sanguínea

La concentración de referencia (norma) de la hormona paratiroidea en adultos es de 8-24 ng / l (RIA, PTH N-terminal); molécula de PTH intacta - 10-65 ng / l.

La hormona paratiroidea, un polipéptido que consiste en 84 residuos de aminoácidos, se forma y secreta por las glándulas paratiroides en forma de prohormona de alto peso molecular. Progormone después de salir de las células se somete a la proteólisis con la formación de la hormona paratiroidea. La producción, secreción y escisión hidrolítica de la hormona paratiroidea regula la concentración de calcio en la sangre. Reducirlo conduce a la estimulación de la síntesis y la liberación de la hormona, y la disminución produce el efecto contrario. La hormona paratiroidea aumenta la concentración de calcio y fosfato en la sangre. La hormona paratiroidea actúa sobre los osteoblastos, causando un aumento en la desmineralización del tejido óseo. Activa no solo la hormona en sí, sino también su péptido amino terminal (1-34 aminoácidos). Está formado por la hidrólisis de la hormona paratiroidea en los hepatocitos y los riñones en la mayor cantidad, menor es la concentración de calcio en la sangre. En los osteoclastos, las enzimas que destruyen el material óseo intermedio se activan y, en las células de los túbulos proximales de los riñones, se inhibe la reabsorción inversa de los fosfatos. La absorción intestinal de calcio aumenta.

El calcio es uno de los elementos necesarios en la vida de los mamíferos. Participa en la realización de varias funciones extracelulares e intracelulares importantes.

La concentración de calcio extracelular e intracelular estrechamente regulada transporte direccional a través de la membrana celular y los orgánulos intracelulares de membrana. Tal transporte selectivo conduce a una gran diferencia en las concentraciones de calcio extracelular e intracelular (más de 1000 veces). Tal diferencia significativa hace que el calcio sea un mensajero intracelular conveniente. Por lo tanto, aumento temporal del músculo esquelético en la concentración de calcio citosólico conduce a su interacción con proteínas de unión a calcio - troponina C y la calmodulina, lo que provocó la contracción muscular. El proceso de excitación y contracción en los miocardiocitos y los músculos lisos también depende del calcio. Además, la concentración de calcio intracelular regula una serie de otros procesos celulares mediante la activación de proteínas quinasas y la fosforilación de enzimas. El calcio está implicado en la acción y otros mensajeros celulares - monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) e inositol 1,4,5-trifosfato y por lo tanto media la respuesta celular a una variedad de hormonas, incluyendo epinefrii, glucagón, vazonressin, colecistoquinina.

En total, el cuerpo humano es de aproximadamente 27,000 mmol (aproximadamente 1 kg) de calcio en forma de hidroxiapatita en el hueso y sólo 70 mmol de intracelular y el líquido extracelular. El calcio extracelular presenta tres formas: no ionizada (o asociados a proteínas, principalmente a la albúmina) - alrededor de 45-50%, ionizada (cationes divalentes) - aproximadamente el 45%, y compuesto de complejos de calcio-Anion - aproximadamente 5%. Por lo tanto, la concentración total de calcio está significativamente influenciada por el contenido de albúmina en la sangre (cuando se determina la concentración de calcio total, siempre se recomienda ajustar este índice según el contenido de albúmina en el suero). Los efectos fisiológicos del calcio son causados por el calcio ionizado (Ca ++).

La concentración de calcio ionizado en la sangre se mantiene dentro de un rango muy estrecho - 1.0-1.3 mmol / l mediante la regulación del flujo de Ca ++ en y fuera del esqueleto, y a través del epitelio de los túbulos renales y el intestino. Por otra parte, como se muestra en el diagrama, una concentración estable de Ca ++ en el fluido extracelular se puede mantener a pesar de considerables cantidades de los alimentos, la movilización de un hueso de calcio y se filtra por los riñones (por ejemplo a partir de 10 gramos de Ca ++ en el filtrado renal primaria reabsorbidos de nuevo en la sangre 9.8 g).

La homeostasis del calcio es un mecanismo de equilibrado y multi-componente altamente complejo, el funcionamiento básico de los cuales son receptores de calcio en las membranas celulares que reconocen niveles mínimos fluctuaciones de calcio y desencadenar mecanismos de control celular (por ejemplo, reducción de calcio conduce a aumento de la secreción de la hormona paratiroidea y disminución de la secreción de calcitonina), y órganos efectores y tejidos (huesos, riñones, intestinos), responder a hormonas kaltsiytropnye por un cambio correspondiente en el transporte de Ca ++.

El metabolismo del calcio está estrechamente relacionado con el metabolismo del fósforo (principalmente fosfato - -P04), y sus concentraciones en la sangre están inversamente relacionadas. Esta relación es particularmente relevante para los compuestos de fosfato de calcio inorgánico, que representan un peligro inmediato para el cuerpo debido a su insolubilidad en la sangre. Por lo tanto, el producto de las concentraciones de calcio total y fosfato total en sangre se apoya en un rango muy estricta que no exceda de una velocidad de 4 (medida en mmol / l), ya que el valor de este índice por encima de 5 comienza la precipitación activo de sales de fosfato de calcio, causando daño vascular (y desarrollo rápido de aterosclerosis), calcificación de tejidos blandos y bloqueo de arterias pequeñas.

Los principales mediadores hormonales de la homeostasis del calcio son la hormona paratiroidea, la vitamina D y la calcitonina.

La hormona paratiroidea, producida por las células secretoras de las glándulas paratiroideas, desempeña un papel central en la homeostasis del calcio. Sus acciones coordinadas en huesos, riñones e intestinos conducen a un aumento en el transporte de calcio al líquido extracelular y un aumento en la concentración de calcio en la sangre.

La hormona paratiroidea es una proteína de 84 aminoácidos con una masa de 9500 Da, codificada por un gen ubicado en el brazo corto del 11 ° cromosoma. Se forma como una hormona pre-pro-paratiroidea de 115 aminoácidos, que cae en el retículo endoplásmico, pierde el sitio de 25 aminoácidos. La programatona intermedia se transporta al aparato de Golgi, donde se escinde un fragmento hexapéptido N-terminal y se forma la molécula final de la hormona. La hormona paratiroidea tiene una semivida extremadamente corta en la sangre circulante (2-3 min), como resultado de lo cual se escinde en los fragmentos C-terminal y N-terminal. Solo el fragmento N-terminal (1-34 residuos de aminoácidos) retiene actividad fisiológica. El regulador directo de la síntesis y secreción de la hormona paratiroidea es la concentración de Ca ++ en la sangre. La hormona paratiroidea se une a receptores específicos de las células diana: células renales y óseas, fibroblastos. Condrocitos, vasos de miocitos, células grasas y trofoblastos placentarios.

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Efecto de la hormona paratiroidea en los riñones

La nefrona distal dispuesto como receptores de PTH y los receptores de calcio, lo que permite extracelular Ca ++ para proporcionar no sólo la directa (a través de los receptores de calcio), sino también indirecta (a través de la modulación del nivel de PTH en la sangre) efecto sobre la homeostasis de componente de calcio renal. Mediador intracelular de la acción de los actos de hormona paratiroidea de c-AMP, que la excreción es un marcador bioquímico de la actividad de las glándulas paratiroides. Los efectos de la hormona paratiroidea incluyen:

1. aumentar la reabsorción de Ca ++ en el túbulo distal (al mismo tiempo en un exceso PTH asignación Ca ++ excreción en orina aumenta debido al aumento en el calcio, debido a la filtración hipercalcemia);
2. aumento en la excreción de fosfato (que actúa sobre los túbulos proximales y distales, la hormona paratiroidea inhibe el transporte de fosfato dependiente de Na);
3. aumento de la excreción de bicarbonato debido a su inhibición de la reabsorción en el túbulo proximal, que conduce a la alcalinización urinaria (y si la secreción excesiva de PTH - una forma acidosis tubular en particular debido a la intensa retirada de anión alcalino tubular);
4. aumentar la eliminación de agua libre y, por lo tanto, el volumen de orina;
5. aumenta la actividad de la vitamina D-la-hidroxilasa, sintetizando la forma activa de la vitamina D3, que cataliza el mecanismo de absorción de calcio en el intestino, afectando así el componente digestivo del metabolismo del calcio.

Por consiguiente, con lo anterior se describe en el hiperparatiroidismo primario debido a la acción excesiva de PTH sus efectos renales se manifiestan como hipercalciuria, hipofosfatemia, acidosis hiperclorémica, poliuria, polidipsia, y aumento de la excreción de la fracción de cAMP renal.

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Efecto de la hormona paratiroidea en el hueso

La hormona paratiroidea okazyaet tanto efectos anabólicos y catabólicos en el tejido óseo, que puede separarse como una fase temprana de la acción (movilización de Ca ++ de los huesos para restablecer rápidamente el equilibrio con el fluido extracelular) y una fase tardía durante la cual la enzima se estimula la síntesis de hueso (tales como enzimas lisosomales), promoviendo la reabsorción y remodelación ósea. El hueso PTH punto de aplicación principal son los osteoblastos, osteoclastos, ya que, al parecer, tienen receptores de PTH. Bajo la acción de los osteoblastos de la hormona paratiroidea producir una variedad de mediadores, entre las que un lugar especial está ocupada por citoquina pro-inflamatoria interleuquina-6 y factor de diferenciación de los osteoclastos, tiene un potente efecto estimulante sobre la diferenciación y la proliferación de los osteoclastos. Los osteoblastos también pueden inhibir la función de los osteoclastos produciendo osteoprotegerina. Por lo tanto, la resorción ósea por los osteoclastos está mediada indirectamente a través de los osteoblastos. Esto aumenta la liberación de fosfatasa alcalina y la excreción urinaria de hidroxiprolina, un marcador de la destrucción de la matriz ósea.

La acción dual único de la hormona paratiroidea sobre el hueso fue descubierto en los 30-s del siglo XX, cuando fue posible establecer no sólo de reabsorción, sino también su efecto anabólico sobre el tejido óseo. Sin embargo, sólo 50 años más tarde, sobre la base de los estudios experimentales con la hormona paratiroidea recombinante se supo que prolongada influencia constante de exceso de la hormona paratiroidea tiene acción osteorezorbtivnoe y el pulso de flujo intermitente de la misma en la sangre estimula la remodelación ósea [87]. Hasta la fecha, PTH sintética (de teriparatida) medicamento sólo tiene un efecto terapéutico contra la osteoporosis (y no simplemente suspender su progresión) del número autorizado para su uso por la FDA de Estados Unidos.

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El efecto de la hormona paratiroidea en el intestino

La hormona Prat no tiene un efecto directo sobre la absorción gastrointestinal de calcio. Estos efectos están mediados por la regulación de la síntesis de vitamina D activa (l, 25 (OH) 2D3) en los riñones.

Otros efectos de la hormona paratiroidea

En experimentos in vitro, se descubrieron otros efectos de la hormona paratiroidea, cuyo papel fisiológico todavía no se comprende del todo. Por lo tanto, se ha elucidado la posibilidad de cambiar el flujo sanguíneo en los vasos intestinales, mejorar la lipólisis en los adipocitos, aumentar la gluconeogénesis en el hígado y los riñones.

La vitamina D3, ya mencionada anteriormente, es el segundo agente humoral fuerte en el sistema de regulación de la homeostasis del calcio. Su potente acción unidireccional, provocando un aumento de la absorción de calcio en el intestino y el aumento de la concentración de Ca ++ en la sangre, justifica el nombre de este otro factor - la biosíntesis de la hormona D. La vitamina D es un proceso complejo de múltiples etapas. En la sangre humana pueden ser simultáneamente alrededor de 30 metabolitos, derivados o precursores más activos 1,25 (OH) formar 2-dihidroxilado de la hormona. El primer paso es la síntesis de la hidroxilación en el átomo de carbono en posición 25 del anillo de estireno de la vitamina D, que o bien se alimenta con comida (ergocalciferol) o producida en la piel bajo la influencia de los rayos ultravioleta (colecalciferol). En la segunda etapa, la molécula se rehidroxila en la posición 1a con una enzima específica de los túbulos renales proximales, la vitamina D-la-hidroxilasa. Entre los muchos derivados de vitamina D e isoformas, sólo tres han pronunciado actividad metabólica - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 y l, 25 (OH) 2D3, pero sólo este último actúa unidireccionalmente y 100 veces más fuerte que la otras variantes de la vitamina. Actuando sobre receptores específicos núcleos de los enterocitos, vitamina Dg estimula la síntesis de proteína de transporte que lleva el calcio y el transporte de fosfato a través de la membrana de la célula en la sangre. Concentraciones de retroalimentación negativa de 1,25 (OH) 2 vitamina Dg y Ia-hidroxilasa actividad proporciona la autorregulación no admitir el exceso de vitamina D4 activo.

También hay un efecto moderado de la vitamina D en la osteohepatitis, que se manifiesta exclusivamente en presencia de la hormona paratiroidea. La vitamina Dg también ejerce un efecto reversible dependiente de la dosis retardante sobre la síntesis de la hormona paratiroidea por las glándulas paratiroides.

La calcitonina es el tercer componente principal de la regulación hormonal del metabolismo del calcio, pero su efecto es mucho más débil que los dos agentes anteriores. La calcitonina es una proteína de 32 aminoácidos que se secreta por las células C parafoliculares de la tiroides en respuesta a un aumento en la concentración de Ca ++ extracelular. Su efecto hipocalcémico se logra mediante la inhibición de la actividad de los osteoclastos y un aumento en la excreción de calcio en la orina. Hasta ahora, el papel fisiológico de la calcitonina en humanos no se ha establecido completamente, ya que su efecto sobre el metabolismo del calcio es insignificante y se superpone con otros mecanismos. La ausencia completa de calcitonina después de la tiroidectomía total no se acompaña de anomalías fisiológicas y no requiere terapia de reemplazo. Un exceso significativo de esta hormona, por ejemplo, en pacientes con cáncer de tiroides medular, no conduce a violaciones significativas de la homeostasis del calcio.

Regulación de la secreción de hormona paratiroidea normal

El principal regulador de la velocidad de secreción de la hormona paratiroidea es el calcio extracelular. Incluso una ligera disminución en la concentración de Ca ++ en la sangre causa un aumento instantáneo en la secreción de la hormona paratiroidea. Este proceso depende de la gravedad y la duración de la hipocalcemia. La disminución primaria a corto plazo en la concentración de Ca ++ da como resultado la liberación de la hormona paratiroidea acumulada en los gránulos secretores en los primeros segundos. Después de 15-30 minutos de la duración de la hipocalcemia, la verdadera síntesis de la hormona paratiroidea también aumenta. Si el estímulo continúa actuando, entonces durante las primeras 3-12 horas (en ratas) se observa un aumento moderado en la concentración del ARN matricial de la hormona paratiroidea. La hipocalcemia prolongada estimula la hipertrofia y la proliferación de células paratiroideas, que pueden detectarse en pocos días o semanas.

El calcio actúa sobre las glándulas paratiroides (y otros órganos efectores) a través de receptores de calcio específicos. Por primera vez sugirió la existencia de estructuras similares de Brown en 1991, y más tarde se aisló el receptor, se clonó, se estudiaron sus funciones y distribución. Este es el primero de los receptores que se encuentran en una persona que reconoce directamente el ion, en lugar de una molécula orgánica.

El receptor de Ca ++ humano está codificado por un gen en el cromosoma 3ql3-21 y consta de 1078 aminoácidos. La molécula de proteína receptora consiste en un gran segmento extracelular N-terminal, un núcleo central (membrana) y una cola intracitoplásmica C-terminal corta.

El descubrimiento del receptor permitió explicar el origen de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (se han encontrado más de 30 mutaciones diferentes del gen del receptor en portadores de esta enfermedad). La activación de las mutaciones del receptor Ca ++ que conducen al hipoparatiroidismo familiar también se ha establecido recientemente.

Ca ++ - receptor se expresa ampliamente en el cuerpo, y no sólo en los órganos que participan en el metabolismo del calcio (glándula paratiroides, riñón, tiroides células C, hueso), pero también en otros órganos (pituitaria, placenta, queratinocitos, mamarias glándulas, células secretoras de gastrina).

Recientemente, se ha descubierto otro receptor de calcio de membrana localizado en células paratiroideas, placenta, túbulos renales proximales, cuya función aún requiere un estudio adicional del receptor de calcio.

Entre otros moduladores de la secreción de la hormona paratiroidea, se debe mencionar el magnesio. El magnesio ionizado tiene un efecto sobre la secreción de la hormona paratiroidea, similar a la acción del calcio, pero mucho menos pronunciada. Un alto nivel de Mg ++ en la sangre (puede ocurrir con insuficiencia renal) conduce a la opresión de la secreción de la hormona paratiroidea. Al mismo tiempo que causa hipomagnesemia no aumenta la secreción de la hormona paratiroidea, como cabría esperar una reducción en su paradójico que, evidentemente debido a la inhibición intracelular de la síntesis de PTH con una deficiencia de iones de magnesio.

La vitamina D, como ya se mencionó, también afecta directamente la síntesis de la hormona paratiroidea a través de mecanismos de transcripción genética. Además, el 1,25- (OH) D suprime la secreción de hormona paratiroidea con un bajo nivel de calcio sérico y aumenta la degradación intracelular de su molécula.

Otras hormonas humanas tienen un cierto efecto modulador en la síntesis y secreción de la hormona paratiroidea. Por lo tanto, las catecolaminas, que actúan principalmente a través de los receptores 6-adrenérgicos, aumentan la secreción de la hormona paratiroidea. Esto es especialmente pronunciado en hipocalcemia. Los antagonistas de los receptores 6-adrenérgicos normalmente reducen la concentración de hormona paratiroidea en la sangre, pero con hiperparatiroidismo este efecto es mínimo debido a un cambio en la sensibilidad de las células paratiroideas.

Los glucocorticoides, los estrógenos y la progesterona estimulan la secreción de la hormona paratiroidea. Además, los estrógenos pueden modular la sensibilidad de las células paratiroideas al Ca ++, afectando la estimulación de la transcripción del gen de la hormona paratiroidea y su síntesis.

La secreción de la hormona paratiroidea también está regulada por el ritmo de su liberación a la sangre. Por lo tanto, además de la secreción tónica estable, se ha establecido una descarga de pulso que ocupa un total del 25% del volumen total. Con hipocalcemia aguda o hipercalcemia, la primera responde al componente de pulso de la secreción, y luego, después de los primeros 30 minutos, la secreción tónica también reacciona.