Leflutab

Leflutab es un medicamento con actividad terapéutica inmunosupresora. Se incluye en el grupo de sustancias antirreumáticas básicas.

El medicamento previene los procesos de reproducción celular, regula la función inmunológica y, además, inhibe la respuesta inmunitaria y tiene un efecto antiinflamatorio. [1]

El componente leflunomida es eficaz en el tratamiento de la artritis y otras patologías autoinmunes, y además del trasplante de órganos, principalmente cuando se usa durante la etapa de sensibilización. [2]

Indicaciones Leflutab

Se utiliza como elemento básico (para reducir la intensidad de las manifestaciones de la enfermedad y retrasar los procesos de daño a la estructura de las articulaciones) en el tratamiento de la fase activa de la artritis de naturaleza reumatoide o psoriásica .

Forma de liberación

La liberación de la sustancia terapéutica se realiza en forma de tableta: 30 o 90 piezas (volumen 10 mg) dentro del recipiente o 15, 30 o 90 piezas (volumen 20 mg) dentro del recipiente.

Farmacodinámica

La leflunomida tiene un efecto más eficaz en las enfermedades autoinmunes cuando se usa en las primeras etapas del desarrollo de la lesión. In vivo, el componente se intercambia casi por completo y a una velocidad alta con la formación de A771726, que tiene un efecto in vitro y proporciona actividad terapéutica.

El elemento A771726, que es un componente metabólico activo de la leflunomida, inhibe la acción de la enzima deshidroorotato deshidrogenasa y tiene propiedades antiproliferativas. [3]

Farmacocinética

La leflunomida a alta velocidad se transforma en el producto de desintegración activo A771726 durante los procesos de intercambio presistémico (apertura del anillo) dentro del hígado y la pared intestinal.

La información sobre la excreción obtenida de las pruebas que utilizan leflunomida 14C marcada mostró que se absorbe menos del 82-95% del fármaco. El plazo necesario para obtener la Cmax plasmática de A771726 es variable; estos indicadores se pueden observar en el rango de 1-24 horas desde el momento de la aplicación de la primera porción del medicamento.

Se permite que la leflunomida se consuma con alimentos, porque la gravedad de la absorción no difiere de los indicadores cuando se usa con el estómago vacío. Debido a la larga vida media de A771726 (aproximadamente 14 días), en las pruebas clínicas para obtener rápidamente la etapa de meseta en A771726, se utilizó una porción de saturación igual a 0,1 g durante un período de 3 días. Sin el uso de una dosis de saturación puede ser de aproximadamente 2 meses.

En pruebas con uso múltiple de fármacos en personas con artritis reumatoide, la farmacocinética de A771726 fue lineal en cualquier dosis en el rango de 5 a 25 mg. En estas pruebas, el efecto clínico estuvo estrechamente relacionado con el nivel plasmático de A771726 y la dosis diaria de leflunomida. Después de usar una dosis de 20 mg por día, el valor promedio de A771726 dentro del plasma en la etapa de meseta es de 35 μg / ml. En la etapa de meseta, los valores intraplasmas acumulados son aproximadamente 33-35 veces más altos que en el caso de usar una sola porción.

Dentro del plasma sanguíneo humano, A771726 experimenta una extensa síntesis de proteínas (con albúmina). La fracción no sintetizada del elemento A771726 es aproximadamente 0,62%. La síntesis de A771726 es lineal en cualquier dosis terapéutica. Se observó una síntesis ligeramente reducida y más variable de A771726 dentro del plasma en individuos con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica.

La síntesis extensa de proteínas de A771726 puede provocar el desplazamiento de otros fármacos con un alto nivel de unión a proteínas. Las pruebas in vitro de interacciones de síntesis de proteínas in vitro utilizando warfarina en parámetros clínicamente relevantes no revelaron ninguna interacción. Esto mostró que el diclofenaco con ibuprofeno no puede reemplazar A771726, mientras que la fracción libre del componente A771726 se duplica / triplica cuando se usa tolbutamida. El elemento A771726 reemplazó al diclofenaco con ibuprofeno y tolbutamida, pero los valores de las fracciones libres de estos fármacos aumentaron solo en un 10-50%. No hay evidencia de que tal exposición sea de importancia clínica. Debido a la pronunciada síntesis de proteínas de A771726, los indicadores de su volumen de distribución aparente son bastante bajos (alrededor de 11 litros). No hubo una absorción significativa del fármaco por los eritrocitos.

La leflunomida se intercambia con la formación de los elementos metabólicos primarios (A771726) y muchos secundarios, incluido el TFMA. La transformación del fármaco en A771726 y otros procesos metabólicos de A771726 no ocurren con la ayuda de una sola enzima, sino que se realizan dentro de las fracciones de células citosólicas y microsomales.

Las pruebas de interacción con cimetidina (que ralentiza de forma inespecífica la acción de la hemoproteína P450), así como rifampicina (que induce de forma inespecífica la hemoproteína P450) revelaron que las enzimas CYP in vivo no están implicadas de forma significativa en los procesos metabólicos de la leflunomida.

La excreción de A771726 se realiza a baja velocidad con un aclaramiento aparente de aproximadamente 31 ml / h. La vida media es de aproximadamente 14 días.

Cuando se usa una dosis de leflunomida en la etiqueta, la excreción del marcador radiactivo en partes iguales se produce a través de la orina y las heces (probablemente con excreción a través de la bilis). Dentro de las heces y la orina, se determinó A771726 después de 36 días después del uso único de medicamentos. Dentro de la orina, los principales elementos metabólicos fueron glucurónidos, derivados de leflunomida (principalmente dentro de las muestras de las primeras 24 horas), así como ácido oxanílico (derivado A771726). En el interior se observó heces, principalmente A771726.

Cuando se usa dentro de una suspensión de carbón activado o colestiramina, la tasa y la tasa de excreción de A771726 aumentaron significativamente, así como sus valores plasmáticos disminuyeron. Se cree que este efecto se desarrolla en relación con la diálisis dentro del tracto gastrointestinal o con la interrupción de la utilización dentro del hígado y el intestino delgado.

Dosificación y administración

Es necesario realizar la terapia bajo la supervisión de un médico.

El tratamiento comienza con la administración oral de una porción de choque de 0,1 g. Se toma una vez al día durante un período de 3 días. La dosis de mantenimiento en el caso de la artritis reumatoide es de 10 a 20 mg (una vez al día) y en el caso de la artritis psoriásica, de 20 mg (una vez al día).

El desarrollo del efecto terapéutico a menudo se observa después de 1-1.5 meses, y su aumento continúa hasta 4-6 meses.

• Solicitud para niños

Leflutab no se usa en personas menores de 18 años; no hay información sobre la seguridad y eficacia terapéutica de los medicamentos para la artritis reumatoide de tipo juvenil.

Uso Leflutab durante el embarazo

Está prohibido usar el medicamento durante la lactancia o el embarazo. Se debe excluir la probabilidad de embarazo antes de iniciar la terapia.

Los hombres que usan el medicamento deben ser advertidos sobre el efecto fetotóxico del medicamento y la necesidad de usar anticonceptivos.

Contraindicaciones

Entre las contraindicaciones:

• sensibilidad severa a la leflunomida o elementos adicionales del medicamento;
• tipos graves de inmunodeficiencia (por ejemplo, SIDA);
• disfunción hepática;
• trastornos importantes de los procesos hematopoyéticos dentro de la médula ósea, leucocitopenia o trombocitopenia grave y anemia asociada con otros factores (excluyendo la artritis reumatoide);
• infección grave que no se puede controlar;
• etapa grave de hipoproteinemia (por ejemplo, durante el síndrome nefrótico);
• insuficiencia renal moderada o grave (debido a la experiencia clínica limitada de uso en tales trastornos);
• mujeres en edad reproductiva que no usan anticonceptivos.

Efectos secundarios Leflutab

Los principales efectos secundarios:

• trastornos en el tracto gastrointestinal: náuseas, enfermedades que afectan a la mucosa oral (úlceras en los labios, estomatitis aftosa), heces blandas, dolor en la zona peritoneal y pérdida del apetito, y además, hepatitis, colestasis con ictericia, pancreatitis y etapas graves. De trastornos hepáticos (insuficiencia o fase activa de necrosis);
• problemas con los procesos hematopoyéticos: leuco o trombocitopenia, agranulocitosis, anemia y eosinofilia;
• disfunción del CVS: aumento fuerte o moderado de la presión arterial y vasculitis;
• cambios en los procesos metabólicos: hipopotasemia, astenia y pérdida de peso;
• problemas respiratorios: procesos intersticiales (entre ellos neumonía);
• trastornos neurológicos: mareos, trastornos del gusto, parestesia, astenia, polineuropatía, ansiedad y dolores de cabeza;
• lesiones epidérmicas: alopecia severa, sequedad epidérmica, eccema, alergias y eritema poliformis;
• trastornos asociados al trabajo de la AOD: inflamación o rotura de tendones;
• Infecciones: infecciones graves (también de tipo oportunista) y sepsis.

Sobredosis

En caso de intoxicación, se desarrollan dolor en la zona abdominal, leucopenia, diarrea, anemia y aumento de las pruebas intrahepáticas.

Se cancela el medicamento, así como el uso de sorbentes con colestiramina.

Interacciones con otras drogas

La gravedad de los síntomas secundarios se puede potenciar con el uso reciente o conjunto de sustancias hematotóxicas o hepatotóxicas, y además, en el caso de la administración de medicamentos después del uso de leflunomida, cuando no se tenga en cuenta el tiempo necesario para su completa eliminación.. Debido a esto, en la etapa inicial después de la transición, es necesario controlar cuidadosamente los indicadores de las enzimas hepáticas y los valores hematológicos.

Procesos de vacunación.

No se debe administrar la vacunación con vacunas vivas. Si se planea un procedimiento de este tipo después de la retirada del fármaco, se debe tener en cuenta la vida media más larga de la leflunomida.

Warfarina y otros coagulantes de tipo indirecto de influencia.

Existe información sobre un aumento de los valores de PTV en el caso de utilizar el fármaco en combinación con warfarina. La interacción de los parámetros farmacocinéticos con warfarina se observó en pruebas clínicas utilizando A771726. Debido a esto, en el caso de usar una combinación con warfarina u otro anticoagulante cumarínico, debe controlar cuidadosamente los indicadores de MHB.

GCS o AINE.

En los casos en que el paciente ya esté usando GCS o AINE, su uso puede prolongarse después del inicio del uso de Leflutab.

El impacto de otros medicamentos sobre la leflunomida.

Suspensión de carbón activado o colestiramina.

Las personas que usan leflunomida no deben usar las sustancias anteriores, ya que causan una disminución significativa y muy rápida del nivel plasmático de A771726. Se supone que este efecto se desarrolla debido a la interrupción de los procesos de utilización del elemento dentro del hígado e intestino delgado o diálisis A771726 dentro del tracto gastrointestinal.

Fármacos que inducen o ralentizan la actividad de la hemoproteína P450.

Pruebas in vitro separadas, en las que se utilizaron microsomas intrahepáticos, mostraron que la hemoproteína P450 (CYP) 1A2, y además 2C19 con 3A4, participan en los procesos metabólicos de la leflunomida.

Cuando se usa una porción del fármaco en individuos que usan múltiples dosis de rifampicina (que induce de manera inespecífica la acción de la hemoproteína P450), los valores de Cmax A771726 aumentaron en aproximadamente un 40%, mientras que el indicador AUC permaneció casi sin cambios. Todavía no ha sido posible determinar el mecanismo de tal reacción.

El efecto de la leflunomida en relación con otros medicamentos.

Exposición relativa a repaglinida (es un sustrato del elemento CYP2C8).

Los valores medios de Cmax, así como el AUC de la sustancia, aumentaron en 1,7, así como en 2,4 veces cuando se utilizaron dosis repetidas de A771726. Esto sugiere que el elemento A771726 ralentiza la enzima CYP2C8 cuando actúa in vivo. Se requiere monitorear el estado de las personas que usan medicamentos cuyos procesos metabólicos se llevan a cabo con la participación de CYP2C8 (entre ellos, además de repaglinida, también pioglitazona con paclitaxel o rosiglitazona), porque son capaces de tener un efecto más intenso.

Impacto sobre la cafeína (que es un sustrato del elemento CYP1A2).

Al usar porciones repetidas de A771726, el nivel promedio de Cmax, así como el AUC de la sustancia, disminuyó en un 18%, así como en un 55%. De esto se puede concluir que A771726 es capaz de inducir débilmente la acción de CYP1A2 en condiciones in vivo. Por lo tanto, las sustancias cuyo metabolismo está asociado con el elemento CYP1A2 (entre ellas, alosetrón con duloxetina, tizanidina y teofilina) deben usarse con mucho cuidado, ya que su efectividad puede verse debilitada.

Efectos sobre los sustratos del elemento OATP 3.

Hubo un aumento en los valores medios de cefaclor - Cmax (1,43 veces) y AUC (1,54) con la introducción de dosis repetidas de A771726. Esto sugiere que el elemento A771726 ralentiza la actividad de OATP 3 in vivo. Debido a esto, Leflutab debe usarse con extrema precaución en combinación con sustratos de la sustancia OATP 3 (además del cefaclor, entre ellos se encuentran ciprofloxacino, metotrexato con bencilpenicilina, zidovudina con indometacina, cimetidina y ketoprofeno, y además de esta furosemida).

Exposición a los sustratos de la proteína de resistencia al carcinoma de mama BCRP o componentes P1B1 / B3 OATP.

Hubo un aumento en los valores medios de Cmax, así como en el AUC de la sustancia rosuvastatina (en 2,65, así como en 2,51 veces) con la administración repetida de porciones de A771726. Pero tal aumento no causó un efecto significativo sobre la actividad de la HMG-CoA reductasa. En el caso de la administración con medicación, la dosis diaria de rosuvastatina debe ser de un máximo de 10 mg.

Cuando se utilizan otras sustancias BCRP (esto incluye sulfasalazina, doxorrubicina con metotrexato, daunorrubicina y topotecán), así como sustratos del elemento OATP, en particular aquellos que inhiben la acción de la HMG-CoA reductasa (esto incluye pravastatina con rifampicina, simvastatina y repagstatina con atorva), ten cuidado también. Se requiere monitorear constantemente la condición de los pacientes para identificar oportunamente los signos de exposición excesiva a los medicamentos anteriores y reducir su porción, si es necesario.

Efectos sobre la anticoncepción oral (etinilestradiol 0,03 mg y levonogestrel 0,15 mg).

Hay un aumento en los valores medios de Cmax, así como en el AUC en etinilestradiol (1,58 y 1,54 veces) y levonorgestrel (1,33 y 1,41 veces) con el uso repetido del elemento A771726. Si bien no se han identificado impactos negativos con respecto a la efectividad de los anticonceptivos, se debe tener en cuenta el tipo de anticonceptivo utilizado.

Efectos sobre la warfarina.

Hubo una disminución del 25% en los valores máximos de INR en el caso de usar A771726 en combinación con warfarina (en comparación con la administración de warfarina sola). Debido a esto, con estas combinaciones, el nivel de MHB debe monitorearse de cerca.

Condiciones de almacenaje

Leflutab debe mantenerse fuera del alcance de los niños pequeños, dentro de un recipiente herméticamente cerrado para evitar la penetración de humedad.

Duracion

Leflutab se puede utilizar en un plazo de 30 meses a partir de la fecha de fabricación del producto terapéutico.

Análogos

Un análogo de la droga es la medicina Arava.