Linfoleucemia crónica (leucemia linfocítica crónica)

La leucemia linfocítica crónica, el tipo más común de leucemia en Occidente, se caracteriza por la presencia de linfocitos neoplásicos maduros y anormales con una longevidad anormalmente larga. La infiltración leucémica se observa en la médula ósea, el bazo y los ganglios linfáticos.

Los síntomas pueden estar ausentes o incluir linfadenopatía, esplenomegalia, hepatomegalia y síntomas inespecíficos debidos a la anemia (fatiga, malestar general). El diagnóstico se basa en un frotis de sangre periférica y un aspirado de médula ósea. El tratamiento no se inicia hasta la aparición de los síntomas y su objetivo es prolongar la supervivencia y reducirlos. La terapia incluye clorambucilo o fludarabina, prednisolona, ciclofosfamida o doxorrubicina. Los anticuerpos monoclonales como alemtuzumab y rituximab se utilizan cada vez más. La radioterapia paliativa se utiliza en pacientes cuya linfadenopatía o esplenomegalia afecta la función de otros órganos.

La incidencia de la leucemia linfocítica crónica aumenta con la edad; el 75 % de los casos se diagnostican en pacientes mayores de 60 años. La enfermedad es dos veces más frecuente en hombres. Aunque se desconoce la causa, en algunos casos existen antecedentes familiares. La leucemia linfocítica crónica es poco frecuente en Japón y China, y su incidencia no parece aumentar en expatriados en Estados Unidos, lo que sugiere un factor genético. La leucemia linfocítica crónica es común entre los judíos de Europa del Este.

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Fisiopatología de la leucemia linfocítica crónica

En aproximadamente el 98% de los casos, la transformación maligna de las células B CD4 ⁺ ocurre con una acumulación inicial de linfocitos en la médula ósea y posterior diseminación a los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides, lo que finalmente conduce a esplenomegalia y hepatomegalia. A medida que la enfermedad progresa, la hematopoyesis anormal conduce al desarrollo de anemia, neutropenia, trombocitopenia y disminución de la síntesis de inmunoglobulinas. Muchos pacientes desarrollan hipogammaglobulinemia y alteración de la formación de anticuerpos, posiblemente debido al aumento de la actividad de los supresores de células T. Los pacientes tienen una mayor predisposición a enfermedades autoinmunes, como la anemia hemolítica autoinmune (generalmente Coombs-positiva) o la trombocitopenia, y un riesgo ligeramente mayor de desarrollar otras enfermedades oncológicas.

En el 2-3% de los casos, se desarrolla la expansión clonal de células T, e incluso dentro de este grupo se distinguen varios subtipos (por ejemplo, linfocitos granulares grandes con citopenia). Además, la leucemia linfocítica crónica incluye otras patologías leucemoides crónicas: leucemia prolinfocítica, fase leucémica del linfoma cutáneo de células T (síndrome de Sézary), leucemia de células pilosas y leucemia linfomatosa (cambios leucémicos en el linfoma maligno generalizado). La diferenciación de estos subtipos de la leucemia linfocítica crónica típica no suele ser difícil.

Síntomas de la leucemia linfocítica crónica

El inicio de la enfermedad suele ser asintomático; la leucemia linfocítica crónica a menudo se diagnostica incidentalmente durante análisis de sangre rutinarios o el examen de linfadenopatía asintomática. Los síntomas específicos generalmente están ausentes; los pacientes se quejan de debilidad, pérdida de apetito, pérdida de peso, dificultad para respirar al hacer ejercicio y sensación de plenitud en el estómago (con agrandamiento del bazo). La linfadenopatía generalizada, la hepatomegalia leve a moderada y la esplenomegalia suelen detectarse durante el examen. A medida que la enfermedad progresa, se produce palidez debido al desarrollo de anemia. La infiltración de la piel, maculopapular o difusa, generalmente se observa en la leucemia linfocítica crónica de células T. La hipogammaglobulinemia y la granulocitopenia en las etapas tardías de la leucemia linfocítica crónica pueden predisponer al desarrollo de infecciones bacterianas, víricas o fúngicas, especialmente neumonía. A menudo se desarrolla herpes zóster, cuya distribución suele ser dermatomal.

Estadificación clínica de la leucemia linfocítica crónica

Clasificación y estadio

Descripción

Rai

Etapa 0	Linfocitosis absoluta en sangre > 10.000/μl y 30% en la médula ósea (requerida para los estadios I-IV)
Etapa I	Además de ganglios linfáticos agrandados
Etapa II	Más hepatomegalia o esplenomegalia
Estadio III	Anemia plus con hemoglobina < 110 g/l
Estadio IV	Más trombocitopenia con recuento de plaquetas <100.000/µL

Binet

Etapa A	Linfocitosis absoluta en sangre > 10.000/μl y 30% en médula ósea; hemoglobina 100 g/l, plaquetas > 100.000/μl, < 2 lesiones afectadas
Etapa B	Igual que en el estadio A, pero con 3-5 lesiones involucradas.
Etapa C	Igual que en el estadio A o B, pero plaquetas < 100.000/µL

Zonas afectadas: cuello, axilas, inguinal, hígado, bazo, ganglios linfáticos.

Diagnóstico de la leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica se confirma mediante el examen de frotis de sangre periférica y médula ósea; los criterios diagnósticos son una linfocitosis absoluta prolongada en sangre periférica (> 5000/μl) y un aumento del número de linfocitos en la médula ósea (> 30%). El diagnóstico diferencial se realiza mediante inmunofenotipificación. Otras características diagnósticas incluyen hipogammaglobulinemia (< 15 % de los casos) y, con menor frecuencia, un aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa. En el 10 % de los casos se observa anemia moderada (generalmente inmunohemolítica) o trombocitopenia. En el 2-4 % de los casos, puede haber inmunoglobulina monoclonal sérica en la superficie de las células leucémicas.

La estadificación clínica se utiliza para el pronóstico y el tratamiento. Los sistemas de estadificación más comunes son los de Rai y Binet, que se basan principalmente en los cambios hematológicos y el volumen de la lesión.

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Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

La terapia específica incluye quimioterapia, glucocorticoides, anticuerpos monoclonales y radioterapia. Estos agentes pueden aliviar los síntomas, pero no se ha demostrado que mejoren la supervivencia. El tratamiento excesivo es más peligroso que el tratamiento insuficiente.

Quimioterapia

La quimioterapia se administra en respuesta al desarrollo de síntomas de la enfermedad, incluyendo síntomas sistémicos (fiebre, sudores nocturnos, debilidad severa, pérdida de peso), hepatomegalia significativa, esplenomegalia y/o linfadenopatía; linfocitosis mayor de 100,000/μl; infecciones asociadas con anemia, neutropenia y/o trombocitopenia. Los agentes alquilantes, especialmente clorambucilo solo o en combinación con glucocorticoides, han sido durante mucho tiempo la base del tratamiento para la leucemia linfocítica crónica de células B, pero la fludarabina es más efectiva. Proporciona períodos de remisión más largos que otros agentes, aunque no se ha demostrado un aumento en la supervivencia. El interferón a, la desoxicoformicina y la 2-clorodesoxiadenosina han demostrado ser altamente efectivos en la leucemia de células pilosas. Los pacientes con leucemia prolinfocítica y leucemia linfomatosa generalmente requieren regímenes de quimioterapia combinada y a menudo solo tienen una respuesta parcial a la terapia.

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Terapia con glucocorticoides

La anemia inmunohemolítica y la trombocitopenia son indicaciones para el tratamiento con glucocorticoides. La prednisolona, 1 mg/kg por vía oral una vez al día, en pacientes con leucemia linfocítica crónica diseminada, a veces produce una mejoría rápida y significativa, aunque la duración del efecto suele ser breve. Las complicaciones metabólicas y el aumento de la frecuencia y gravedad de las infecciones requieren precauciones con el uso prolongado de prednisolona. La prednisolona con fludarabina aumenta el riesgo de infecciones causadas por Pneumocystis jiroveci (anteriormente P. carinii) y Listeria.

Terapia con anticuerpos monoclonales

Rituximab es el primer anticuerpo monoclonal utilizado con éxito para tratar neoplasias malignas linfoides. La tasa de respuesta parcial a dosis estándar en pacientes con leucemia linfocítica crónica es del 10-15%. En pacientes sin tratamiento previo, la tasa de respuesta es del 75%, con remisión completa en el 20%. La tasa de respuesta con alemtuzumab en pacientes previamente tratados refractarios a fludarabina es del 75%, y en pacientes previamente no tratados es del 75-80%. Los problemas asociados con la inmunosupresión son más comunes con alemtuzumab que con rituximab. Rituximab se utiliza en combinación con fludarabina o con fludarabina y ciclofosfamida; estas combinaciones aumentan significativamente la tasa de remisión completa tanto en pacientes previamente tratados como en pacientes sin tratamiento previo. Actualmente, alemtuzumab en combinación con rituximab y quimioterapia se utiliza para tratar la enfermedad mínima residual, lo que conduce a la eliminación efectiva de la infiltración de la médula ósea por células leucémicas. La reactivación del citomegalovirus y otras infecciones oportunistas ocurre con el uso de alemtuzumab.

Radioterapia

Para el alivio a corto plazo de los síntomas de la enfermedad, se puede utilizar radioterapia local para tratar las zonas de linfadenopatía, el hígado y el bazo. En ocasiones, la radioterapia corporal total en dosis bajas resulta eficaz.

Pronóstico de la leucemia linfocítica crónica

La mediana de supervivencia para pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B o sus complicaciones es de aproximadamente 7 a 10 años. La supervivencia sin tratamiento para pacientes en estadios 0 y II al momento del diagnóstico oscila entre 5 y 20 años. Los pacientes en estadios III o IV fallecen en un plazo de 3 a 4 años tras el diagnóstico. La progresión a insuficiencia de médula ósea suele ir acompañada de una corta esperanza de vida. Los pacientes con leucemia linfocítica crónica presentan un alto riesgo de desarrollar cánceres secundarios, especialmente cáncer de piel.

A pesar de la progresión de la leucemia linfocítica crónica, algunos pacientes permanecen asintomáticos durante varios años; el tratamiento no está indicado hasta que la enfermedad progresa o se presentan los síntomas. Generalmente, la cura es inalcanzable, y el tratamiento busca aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia. Las medidas de soporte incluyen transfusiones de glóbulos rojos o eritropoyetina para la anemia; transfusiones de plaquetas para el sangrado debido a trombocitopenia; y antimicrobianos para infecciones bacterianas, fúngicas o virales. Dado que la neutropenia y la agammaglobulinemia reducen las defensas del huésped contra las bacterias, la terapia antibiótica debe ser bactericida. En pacientes con hipogammaglobulinemia e infecciones recurrentes o refractarias, o como profilaxis cuando se desarrollan más de dos infecciones graves en un plazo de 6 meses, se deben considerar las infusiones terapéuticas de inmunoglobulina.