Alcaptonuria - patología enzimática congénita

Uno de los trastornos metabólicos muy raros, la alcaptonuria, se refiere a anomalías congénitas en el metabolismo del aminoácido tirosina.

Además, este síndrome puede denominarse deficiencia de homogentisato oxidasa, homogentisinuria, ocronosis hereditaria o enfermedad de la orina negra. [1]

Epidemiología

Según las estadísticas, no hay más de nueve casos de alcaptonuria por 1 millón de población. Y en la mayoría de los países europeos, un caso por cada 100-250 mil nacidos vivos.

Entre los países europeos, la excepción es Eslovaquia (especialmente la región noroccidental relativamente pequeña), donde la prevalencia de alcaptonuria es de un caso en 19 mil recién nacidos. Con toda probabilidad, esto se debe al hecho de que entre las familias de romaníes eslovacos que viven allí, el nivel de endogamia (matrimonios entre primos) es el más alto de Europa: 10-14%. [2]

Causas alcaptonuria

Se han establecido las causas exactas de la alcaptonuria, como un trastorno congénito del catabolismo (degradación metabólica) de la tirosina aromática (homocíclica) α-aminoácido: este tipo de trastorno metabólico es una consecuencia de mutaciones homocigóticas o heterocigóticas complejas de una de miles de genes en el cromosoma 3, más precisamente, el gen HqG21 en el locus 3 -q23 en el brazo largo del cromosoma. Este gen codifica las secuencias de nucleótidos de la enzima hepática homogentisato-1,2-dioxigenasa  [3](también denominada oxidasa del ácido homogentísico u homogentisato oxidasa), una metaloproteína que contiene hierro necesaria para una de las etapas de degradación de la tirosina en el organismo. [4], [5]

Así, la alcaptonuria es un defecto en la enzima homogentisato-1,2-dioxigenasa, más precisamente, el resultado de su deficiencia o ausencia completa determinada genéticamente. [6]

Al ser una fermentopatía congénita, la alcaptonuria se hereda como un rasgo autosómico recesivo, es decir, para que ocurra la alcaptonuria en los niños, ambos padres deben tener un gen modificado para esta enzima, ya que cada uno de ellos transmite al niño solo una copia del gen de los dos disponibles.

Según los últimos datos, hay más de doscientas variantes de la modificación del gen HGD, y las mutaciones sin sentido, la translocación y el empalme se observan con mayor frecuencia.

Factores de riesgo

El único factor de riesgo para el desarrollo de esta fermentopatía congénita es su historia familiar y la herencia de dos copias modificadas del gen HGD, si los padres no presentan alcaptonuria (el riesgo de transmisión de la anomalía es del 25%), o uno de los padres tienen este trastorno. [7]

Patogenesia

El papel más importante que juega la tirosina en la síntesis de proteínas, la producción de cromoproteínas, el pigmento de la piel, la melanina, así como las hormonas tiroideas y los neurotransmisores de catecolaminas.

El mecanismo para regular la cantidad de tirosina en las células es muy complejo y el cuerpo normaliza su exceso de contenido dividiéndose. El proceso de catabolismo de la tirosina, como todos los aminoácidos aromáticos, es de varios pasos y se desarrolla en varias etapas. Además, cada etapa de la descomposición metabólica de la tirosina tiene lugar con la participación de una determinada enzima y la formación de un compuesto intermedio.

Entonces, primero, el aminoácido se escinde en para-hidroxifenilpiruvato, que se convierte en una alcapona: ácido 2,5-dihidroxifenilacético u homogentísico. Además, la alcapona debe transformarse en ácido maleacético, pero esto no sucede. [8]

Y la patogénesis de la alcaptonuria consiste en detener las reacciones bioquímicas del catabolismo de la tirosina en la etapa de formación del ácido homogentísico: simplemente no hay enzima necesaria para descomponerlo: la homogentisato oxidasa.

El cuerpo no usa el ácido homogentísico y puede acumularse con la excreción a través de los riñones. Además, se oxida a benzoquinoacetato (ácido benzoquinonaacético) que, al unirse con moléculas de tejidos y fluidos corporales, forma compuestos biopoliméricos coloreados como la melanina.

La acumulación de estos productos intermedios en el tejido conduce a la alteración de la estructura de colágeno del tejido cartilaginoso, por lo que su elasticidad disminuye, con la aparición de muchos signos clínicos de alcaptonuria y el desarrollo de complicaciones. 

Síntomas alcaptonuria

La alcaptonuria en recién nacidos y lactantes se manifiesta por el oscurecimiento de la orina. Al entrar en contacto con el aire, el color de la orina en pañales, pañales y ropa interior se vuelve marrón oscuro; esto se debe a la acumulación y liberación de ácido homogentísico, que se oxida a benzoquinoacetato. [9]

En ausencia de otros síntomas, la alcaptonuria en niños a una edad temprana a menudo no se reconoce de manera oportuna, ya que después de orinar la orina puede oscurecerse después de unas pocas horas. Según algunos reportes, en las condiciones de las clínicas, solo se detecta una quinta parte de los niños menores de 12 meses que nacieron con esta fermentopatía. Por lo tanto, es muy importante que los padres presten atención al cuidado del bebé.

Además, los primeros signos incluyen la pigmentación (gris azulado) de la esclerótica del ojo y el cartílago de las aurículas y la nariz, a menudo denominada ocronosis. [10]

Con el tiempo, aparecen otros síntomas:

• pigmentación severa de la piel de los pómulos, axilas y genitales;
• teñir la ropa al entrar en contacto con partes del cuerpo sudorosas;
• ataques de debilidad general;
• voz ronca.

Debe tenerse en cuenta que la alcaptonuria y la  ocronosis , como se señaló anteriormente, son nombres sinónimos para la misma violación del catabolismo de la tirosina.

Enfermedad del jarabe de arce y alcaptonuria. La enfermedad congénita del jarabe de arce o leucinosis también se refiere a trastornos metabólicos, tiene el mismo tipo de herencia e incluso ocurren mutaciones en el mismo cromosoma, pero se relacionan con el gen que codifica el complejo enzimático de α-cetoácidos deshidrogenasa ramificados. Debido a esto, el cuerpo no puede descomponer ciertos componentes proteicos, en particular los aminoácidos leucina, isoleucina y valina. En esta condición, la orina (y el cerumen) tiene un olor dulce; además, en el cuadro clínico de este tipo de acidemia orgánica, se observan hipopigmentación, fluctuaciones de la presión arterial, convulsiones, vómitos y diarreas, descenso de los niveles de glucosa en sangre, cetoacidosis, alucinaciones, etc. La tasa de mortalidad en niños es bastante elevado; en adultos sin tratamiento, puede ocurrir coma y muerte debido a edema cerebral.

El albinismo y la alcaptonuria "unen" sólo a la tirosina. El albinismo , incluido el albinismo oculocutáneo, es causado por mutaciones genéticas que afectan la producción del pigmento melanina. Se observan cambios congénitos en el gen TYR en el cromosoma 11 (11q14.3), que codifica la tirosinasa, una enzima que contiene cobre en los melanosomas y que es necesaria para la formación del pigmento cutáneo basado en los productos del metabolismo de la tirosina. Esta enfermedad es mucho más común que la alcaptonuria.

Complicaciones y consecuencias

Las consecuencias y complicaciones de la alcaptonuria provocada por la acción de los metabolitos intermedios de la tirosina - ácidos homogentísico y benzoquinoneacético - aparecen debido al depósito de polímeros pigmentados reactivos, la destrucción de las fibrillas de colágeno y el deterioro de la condición del cartílago (con disminución de su resistencia al estrés mecánico).

Años más tarde, en la edad adulta, se desarrollan artritis degenerativa y osteoartritis de grandes articulaciones (cadera, sacroilíaca y rodilla); estrechamiento de los espacios intervertebrales (especialmente de la columna lumbar y torácica) - con calcificación y formación de osteofitos; la densidad del tejido de las placas óseas subcondrales disminuye y los huesos subyacentes pueden sufrir una remodelación patológica con la formación de crecimientos y deformaciones. [11]

Puede ocurrir daño a las válvulas cardíacas (aórtica y mitral) y arterias coronarias, con signos de enfermedad coronaria, así como la formación de cálculos renales y prostáticos, debido a la misma calcificación. [12], [13]

Diagnostico alcaptonuria

Por lo general, el diagnóstico de trastornos metabólicos congénitos se basa en el estudio de los fluidos corporales.

¿Sobre la base de qué pruebas y qué reacciones se puede diagnosticar la alcaptonuria? Se requieren análisis de orina para detectar el ácido homogentísico y determinar su nivel (normal - 20-30 mg por día, aumentado - 3-8 g). Una muestra de orina se examina mediante cromatografía de gases o espectrometría de masas utilizando cromatografía líquida; es posible realizar una prueba de detección de la presencia de cloruro férrico en la orina. [14]

También existe un método de diagnóstico rápido: determinación de alcaptón en manchas de orina secas en papel (por intensidad de color).

Al aclarar el diagnóstico, el diagnóstico instrumental (rayos X) implica la identificación de signos de rayos X de osteoartritis y otras patologías articulares en los pacientes.

El diagnóstico se confirma mediante& métodos genéticos moleculares como el diagnóstico de enfermedades hereditarias , como las pruebas genéticas y la secuenciación del ADN. [15]

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye hemocromatosis e insuficiencia hepática aguda de recién nacidos, melaninuria, porfiria aguda intermitente, linfohistiocitosis hemofagocítica, patología mitocondrial primaria, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante.

Tratamiento alcaptonuria

El principal tratamiento para la alcaptonuria es la ingestión de grandes dosis (al menos 1000 mg por día) de ácido ascórbico. En los niños, esto aumenta la excreción de ácido homogentísico en la orina, y en los adultos reduce el nivel de su derivado, el ácido benzoquinoneacético, en la orina y ralentiza su unión a las estructuras del tejido conectivo de las articulaciones y el colágeno. [16]

En las clínicas de Europa occidental, se está probando el fármaco Nitizinone (Orfalin), un fármaco de un grupo de metabolitos que inhibe la segunda etapa del catabolismo de la tirosina: la transformación del parahidroxifenilpiruvato en ácido homogentísico. Sin embargo, el uso de este agente farmacológico conduce a la acumulación de tirosina y puede provocar efectos secundarios graves, como opacidad y fotofobia de la córnea, hemorragia nasal y estomacal, insuficiencia hepática, alteraciones en la sangre, etc. Sin embargo, en Estados Unidos, Nithizinone está aprobado por la FDA para el tratamiento de la  tirosinemia  tipo I. [17], [18]

Como tal, la fisioterapia (terapia de ejercicio para aumentar la fuerza muscular y aumentar la movilidad articular, balneoterapia y peloidoterapia para limitar el dolor) se realiza para los problemas articulares causados por la alcaptonuria.

Aunque la tirosina no solo se suministra con los alimentos, sino que también se produce en el organismo, a los pacientes con alcaptonuria se les recomienda una dieta baja en proteínas y que limite la ingesta de alimentos ricos en tirosina, principalmente carne de res y cerdo, productos lácteos (especialmente quesos), legumbres, nueces, etc. Semillas.

Prevención

La prevención de mutaciones genéticas es imposible, y para prevenir el nacimiento de niños con alto riesgo de trastornos congénitos, existe el asesoramiento médico y genético, que es necesario antes del embarazo planificado de aquellas parejas casadas en cuyos antecedentes familiares existen enfermedades de origen hereditario. Naturaleza. [19]

Pronóstico

Hay muy pocas muertes en el curso de la alcaptonuria, y la muerte puede ser causada por complicaciones graves que afectan el corazón y los riñones. Entonces, para la esperanza de vida total de las personas con alcaptonuria, el pronóstico es favorable.

Pero la calidad de vida se ve mermada debido al intenso dolor en las articulaciones o en la columna vertebral con importante limitación de la movilidad, a menudo progresiva.