Linfoma linfoplasmacítico de células B de Waldenström

En relación con la categoría de enfermedades linfoproliferativas (inmunoproliferativas) malignas, el linfoma linfoplasmocitario o macroglobulinemia de Waldenström es una neoplasia celular de linfocitos B pequeños, células B que proporcionan funciones protectoras del sistema linfático e inmunidad humoral del cuerpo. El diagnóstico debe hacerse solo después de que se hayan excluido todos los demás linfomas de células B pequeñas. La macroglobulinemia de Waldenström fue descrita en 1944 por Jan G. Waldenstrom, quien informó manifestaciones inusuales de sangrado por linfadenopatía, anemia, velocidad de sedimentación aumentada, hiperviscosidad e hipergammaglobulinemia en dos pacientes. [1], [2]

Epidemiología

Este tipo de linfoma es una neoplasia maligna hematológica rara e indolente, y las estadísticas clínicas estiman su incidencia en este grupo de enfermedades en alrededor del 2%. Además, hay casi el doble de pacientes masculinos que de mujeres.

Según algunos informes, la frecuencia de casos anuales de linfoma linfoplasmocitario en Europa es de uno por cada 102 mil personas, y en los Estados Unidos, uno por cada 260 mil. [3] 

Causas linfoma linfoplasmocitario

Hasta la fecha, se desconoce la etiología de la mayoría de los cánceres, pero continúa la investigación sobre la base genética de algunos de ellos. Al estudiar las causas de las  enfermedades malignas de las células plasmáticas , incluido el linfoma linfoplasmocitario de células B (  macroglobulinemia  de Waldenström), los investigadores han encontrado una conexión entre la proliferación patológica (división celular) de los linfocitos  B en una etapa tardía de su diferenciación con la presencia de ciertas moléculas Trastornos genéticos que alteran las funciones celulares básicas. 

En pacientes con macroglobulinemia de Waldenström, se revelaron cambios en algunos genes: mutaciones somáticas, es decir, que afectan solo los tejidos con daño a los genes de una población clonal separada de células y forman variantes de su genoma, que conducen a trastornos cíclicos y estructurales en el nivel celular.

En primer lugar, se trata de mutaciones somáticas del gen MYD88 (L265P) y CXCR4, que codifica una proteína citosólica importante para la respuesta inmunitaria innata y adaptativa: como adaptador, proporciona señalización del mediador proinflamatorio IL-1 (interleucina-1) y células tipo Toll, receptores que activan la respuesta inmunitaria. Como resultado de una mutación somática, se producen anomalías en la cadena polipeptídica de una determinada molécula de proteína, su base estructural. [4]

Factores de riesgo

Además de los factores de riesgo generales (exposición a niveles elevados de radiación, sustancias químicas cancerígenas, etc.), los predictores de una mayor probabilidad de desarrollar macroglobulinemia de Waldenström como una enfermedad linfoproliferativa de bajo grado son:

• vejez (más de 65 años);
• la presencia de familiares con este diagnóstico, así como con linfoma no Hodgkin de células B o leucemia linfocítica crónica;
• hepatitis C crónica  ;
• antecedentes de gammapatía monoclonal benigna, una enfermedad hematológica idiopática, cuya esencia es la producción de gammaglobulinas tipo M anormalmente alteradas por plasmocitos linfocíticos;
• enfermedades autoinmunes, en particular  el síndrome de Sjögren .

Patogenesia

Tras el contacto con un antígeno o la estimulación de los linfocitos T, una parte de los linfocitos B se convierte en células plasmáticas: plasmocitos linfocíticos que, después de ciertas transformaciones, comienzan a producir proteínas globulares protectoras, es decir, gammaglobulinas (inmunoglobulinas o anticuerpos).

La patogenia del linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenström radica en la hiperproliferación de células B, un exceso del nivel normal de un clon de células plasmáticas linfocíticas y un exceso en la sangre de la inmunoglobulina M (IgM) que producen, también llamada inmunoglobulina monoclonal o M -proteína. Es un importante anticuerpo pentamérico de alto peso molecular producido tras el ataque inicial de antígenos bacterianos o virales específicos. [5]

Casi todos los síntomas de esta enfermedad están asociados con manifestaciones de la actividad de la proteína M, que puede alterar las propiedades reológicas de la sangre, aumentar su viscosidad; impregnan los tejidos linfoides y mieloides de la médula ósea, se acumulan en los tejidos linfoides periféricos (con la formación de neoplasias de crecimiento lento que pueden ejercer presión sobre los órganos circundantes, las fibras nerviosas o los vasos sanguíneos).

Aunque la leucemia linfocítica crónica, la macroglobulinemia de Waldenström o el linfoma linfoplasmocitario y  el mieloma múltiple  son enfermedades separadas, todas están causadas por una mayor proliferación de linfocitos B.

Síntomas linfoma linfoplasmocitario

Los primeros signos de la enfermedad son inespecíficos y pueden manifestarse por debilidad y fatiga (debido al desarrollo de anemia normocrómica), pérdida de peso, dificultad para respirar, hiperhidrosis nocturna y febrícula recurrente.

Además, en la etapa inicial de la enfermedad, hay una violación de la sensibilidad de las manos y los pies, se produce una neuropatía periférica (entumecimiento u hormigueo en los pies y las piernas), aparecen pequeñas hemorragias focales de los capilares de la piel (púrpura), así como urticaria por frío (debido a la formación y agregación de proteínas de crioglobulina anormales en el suero).

Los síntomas asociados con el síndrome de hiperviscosidad incluyen dolores de cabeza y mareos, daño en la retina y visión borrosa, tinnitus y pérdida de la audición, convulsiones, dolor muscular, presión arterial alta, hemorragias nasales espontáneas y encías sangrantes. En las mujeres, es posible el sangrado uterino.

También se observó: aumento de los ganglios linfáticos (linfadenopatía); agrandamiento del bazo (esplenomegalia); insuficiencia cardiaca con cardialgia y arritmia cardiaca. Aunque la infiltración visceral es rara, el estómago y los intestinos pueden verse afectados, lo que provoca diarrea (a menudo con heces grasas). [6], [7]

Formas

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2017 de tumores de tejido hematopoyético y linfoide establece cuatro criterios de diagnóstico para la macroglobulinemia de Waldenström, que incluyen:

• Presencia de gammapatía IgM monoclonal
• Infiltración de médula ósea con linfocitos pequeños que muestran diferenciación plasmocitoide o de células plasmáticas
• Infiltración de médula ósea con estructura intertrabecular
• Inmunofenotipo que respalda la macroglobulinemia de Waldenström que incluye IgM+ de superficie, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variable CD5, CD10-, CD23-, CD103- y CD108-

Complicaciones y consecuencias

Los pacientes con linfoma linfoplasmocitario desarrollan complicaciones y consecuencias en forma de:

• disminución de la inmunidad;
• insuficiencia de la médula ósea con una violación de sus funciones hematopoyéticas y el desarrollo de anemia;
• deficiencia de elementos sanguíneos formados tales como eritrocitos, leucocitos, plaquetas;
• daño a las estructuras del tracto gastrointestinal con diarrea crónica y alteración de la absorción intestinal (síndrome de malabsorción);
• inflamación de las paredes de los vasos sanguíneos (vasculitis inmune compleja);
• aumento de la fragilidad ósea (osteoporosis);
• deficiencias visuales y auditivas;
• amiloidosis  secundaria  de órganos internos;
• progresión a hemoblastosis paraproteinémica en forma de mieloma múltiple;
• transformación en un tipo de linfoma altamente maligno: linfoma difuso de células B grandes.

Diagnostico linfoma linfoplasmocitario

El diagnóstico de linfoma linfoplasmocitario/macroglobulinemia de Waldenström suele ser difícil debido a la ausencia de cambios morfológicos, inmunofenotípicos o cromosómicos específicos. Esta deficiencia hace que la diferenciación de esta enfermedad de otros linfomas de células B pequeñas se base en la exclusión. [8], 

Además de evaluar los síntomas existentes, para el diagnóstico de linfoma linfoplasmocitario, son necesarios análisis de sangre generales y bioquímicos, un coagulograma,  inmunoelectroforesis de proteínas sanguíneas  con la determinación del nivel de  inmunoglobulina M en la sangre ; análisis general de orina. [9]

Se requiere una biopsia de médula ósea, para lo cual se realiza su punción.

Se realizan diagnósticos instrumentales: ecografía de los ganglios linfáticos y el bazo, radiografía de los huesos, tomografía computarizada del tórax y la cavidad abdominal, oftalmoscopia.

Diagnóstico diferencial

El linfoma linfoplasmocitario se considera un diagnóstico de exclusión, por lo que se realiza diagnóstico diferencial con leucemia linfocítica crónica de células B, mieloma múltiple, linfoma folicular, diversos subtipos de linfoma no Hodgkin, plasmacitoma, plasmocitosis reactiva, hiperplasia linfoide angiofolicular (enfermedad de Castleman), etc

Tratamiento linfoma linfoplasmocitario

Hay que tener en cuenta que la macroglobulinemia de Waldenström o linfoma linfoplasmocitario puede ser asintomática durante muchos años y ser diagnosticada con un aumento del nivel de proteína M en sangre.

Si no hay síntomas, se realiza un seguimiento activo con exámenes y pruebas periódicas.

Con base en los síntomas existentes y los resultados de las pruebas de laboratorio, se toma la decisión de iniciar la terapia, que depende de muchos factores (por ejemplo, edad, progresión de la enfermedad, etc.).

Según el protocolo, el tratamiento inicial de pacientes con este tipo de linfoma suele ser una combinación de radioterapia y quimioterapia con la introducción de citostáticos, por ejemplo,  ciclofosfamida , doxorrubicina, vincristina, así como corticosteroides: metprednisolona o dexametasona (Dexasone).

Se ha demostrado la eficacia de los fármacos quimioterapéuticos del grupo de los anticuerpos monoclonales, en particular,  Rituximab . [10]

En casos de enfermedad generalizada, Rituximab se usa en combinación con análogos de nucleósidos antitumorales (pentostatina, cladribina). En una enfermedad lentamente progresiva con un nivel bajo de inmunoglobulina M monoclonal, además de Rituximab, se usa el Clorambucilo citostático (Leukeran). [11]

Para reducir la viscosidad de la sangre y estabilizar el nivel de sus elementos formados,  se utiliza la hemaféresis terapéutica .

Con un nivel críticamente bajo de anticuerpos en la sangre, para prevenir reinfecciones concomitantes, se lleva a cabo una terapia de reemplazo de inmunoglobulina.

Según los oncohematólogos, a pesar de que el tratamiento puede conducir a la remisión de la enfermedad, la mayoría de los pacientes experimentan su recaída. Si ocurre antes de los 24 meses, se puede usar un medicamento contra el cáncer como Ibrutinib (en forma de tableta). Con recaídas posteriores, el tratamiento se lleva a cabo de acuerdo con el esquema original. [12].  [13]. [14]

Prevención

Los especialistas determinan el pronóstico del resultado del linfoma linfoplasmocitario según el sistema de pronóstico internacional para evaluar los parámetros principales: la edad del paciente y los niveles séricos de hemoglobina, plaquetas, beta-2-microglobulina e inmunoglobulina monoclonal. [15], [16]

La tasa de supervivencia promedio para este diagnóstico es de unos cinco años, pero casi el 40 % de los pacientes viven diez años o más.