Trastornos de ansiedad

En la actualidad, la opinión ampliamente aceptada es que los trastornos de ansiedad son un grupo de condiciones psicopatológicas cercanas pero, al mismo tiempo, diferentes. Esto se refleja en los cambios relativamente pequeños en la clasificación básica de los trastornos de ansiedad, que fueron introducidos en la cuarta revisión de las "Directrices para el diagnóstico y estadísticas de salud mental» (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales - DSM) hay comparación con la tercera revisión del DSM. Según DSM-W, los "trastornos de ansiedad" primarios son nueve estados: trastorno de pánico con agorafobia y sin agorafobia; agorafobia sin trastorno de pánico; fobias específicas; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastorno de estrés agudo y trastorno de ansiedad generalizada.

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Causas de trastornos de ansiedad

Las causas del desarrollo de los trastornos de ansiedad son completamente desconocidas, tanto los factores psíquicos como los somáticos son importantes. Muchas personas desarrollan trastornos de ansiedad sin desencadenantes claros. La ansiedad puede ser una respuesta a factores estresantes externos, como terminar relaciones importantes o tener un peligro que ponga en peligro la vida. Algunos trastornos médicos son a su vez la causa de la alarma, como hipertiroidismo, feocromocitoma, hiperadrenocorticismo, insuficiencia cardíaca, arritmia, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Otras razones físicas incluyen el uso de drogas; los efectos de los glucocorticoides, la cocaína, las anfetaminas e incluso la cafeína pueden simular trastornos de ansiedad. La abolición del alcohol, los sedantes y algunas sustancias psicoactivas prohibidas también pueden ser preocupantes.

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Patogenesia

Cada persona experimenta periódicamente miedo y ansiedad. El miedo es una respuesta emocional, somática y conductual a una amenaza externa directamente reconocible (por ejemplo, un ataque o el riesgo de un accidente automovilístico). La ansiedad es un estado emocional desagradable de nerviosismo y ansiedad; sus causas no son tan obvias como en el miedo.

La ansiedad está menos relacionada con el tiempo con una amenaza, puede anticipar una amenaza o persistir después de que el peligro desaparece o manifestarse en ausencia de una cierta amenaza. La ansiedad a menudo va acompañada de cambios somáticos y un comportamiento similar al del miedo.

Un cierto grado de ansiedad es adaptativo, te permite preparar y mejorar el nivel de funcionamiento del cuerpo, lo que permite que una persona sea más cuidadosa en situaciones potencialmente peligrosas. Sin embargo, excediendo un cierto nivel, la ansiedad causa malfuncionamientos y marcada angustia. En esta situación, la ansiedad es desadaptativa y se considera un trastorno.

La ansiedad ocurre con varias enfermedades mentales y físicas, pero con algunas de ellas es el síntoma dominante. Los trastornos de ansiedad son más comunes que otros tipos de patología mental. Sin embargo, a veces no son reconocidos y, como consecuencia, no son tratados. La ansiedad disadaptable crónica que no se trata puede agravar u obstaculizar el tratamiento de una serie de enfermedades somáticas.

En la literatura médica, el término "ansiedad" se entiende como miedo o miedo que es excesivo en relación con una situación de vida específica. Por lo tanto, el grado extremo de miedo o preocupación se definen como "ansiedad patológica" si son inadecuados niveles de desarrollo humano - por ejemplo, el miedo a salir de la casa en las circunstancias de alto nivel, o personales de la vida - por ejemplo, el miedo a perder sus puestos de trabajo en una persona hacer frente a ella. Los estudios clínicos de los últimos 30 años han sido acompañados por la mejora constante de la noción de la estructura nosológica de los trastornos de ansiedad. Al comienzo de la comprensión del siglo XX de los trastornos de ansiedad que era bastante vaga, pero con el tiempo el lugar de los trastornos de ansiedad en una variedad de otros trastornos mentales se ha definido con mayor claridad, en parte bajo la influencia de los estudios farmacológicos.

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Síntomas de trastornos de ansiedad

La ansiedad puede ocurrir de repente, como un pánico, o crecer gradualmente en minutos, horas e incluso días. La ansiedad puede durar de unos pocos segundos a varios años, una duración más prolongada es más típica para los trastornos de ansiedad. La ansiedad varía de ansiedad sutil a pánico.

Los trastornos de ansiedad pueden acompañarse de depresión y existir simultáneamente, o la depresión puede desarrollarse primero, y los síntomas del trastorno de ansiedad pueden aparecer más adelante.

La decisión de si la ansiedad es tan dominante y pronunciada, qué constituye un trastorno, está determinada por una serie de factores. El médico evalúa la medida en que determinan el diagnóstico. En primer lugar, el médico debe averiguar, sobre la base de la anamnesis, el examen físico y las pruebas de laboratorio apropiadas, si la ansiedad es el resultado de una enfermedad física o el uso de sustancias psicoactivas. También es necesario determinar si la ansiedad es un síntoma de otro trastorno mental. Si no hay otras causas de ansiedad, si la ansiedad causa angustia y altera el funcionamiento, no se produce de manera espontánea en unos días, entonces es probable que haya un trastorno de ansiedad que requiera tratamiento.

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Diagnostico de trastornos de ansiedad

El diagnóstico de un trastorno de ansiedad específico se basa en síntomas y signos característicos. La presencia de antecedentes familiares de trastornos de ansiedad (excepto para el trastorno de estrés agudo y postraumático) ayuda en el diagnóstico, ya que algunos pacientes tienen una predisposición genética a trastornos de ansiedad el mismo que el de la familia, así como la predisposición general a los trastornos de ansiedad. Sin embargo, en algunos pacientes, los mismos trastornos pueden ocurrir, como en sus familiares, a través del mecanismo de adopción de patrones de comportamiento.

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Tratamiento de trastornos de ansiedad

Cabe destacar especialmente la importancia del diagnóstico de las enfermedades comórbidas. Por ejemplo, los pacientes con trastorno de ansiedad a menudo experimentan depresión, solo cuando se reconoce y se corrige, el tratamiento será exitoso. Además, los trastornos de ansiedad a menudo se complican por la dependencia de las drogas psicotrópicas, lo que requiere un enfoque especial para el tratamiento. Otro ejemplo: en la droga sin complicaciones trastorno de ansiedad generalizada de elección puede ser una benzodiazepina, pero no son eficaces si el trastorno de ansiedad generalizada combina con depresión mayor, y no son recomendables en pacientes que abusan de sustancias psicotrópicas.

La selección del tratamiento de los trastornos de ansiedad también requiere tener en cuenta el estado somático del paciente. Todos los pacientes con ansiedad reciente deben someterse a un examen físico completo para identificar signos de enfermedades somáticas o neurológicas que pueden causar síntomas de trastornos de ansiedad. Es importante destacar que la elección de la terapia también es una historia cuidadosamente recopilada de los medicamentos que el paciente está tomando actualmente y que ha tomado en el pasado. Si sospecha un uso indebido de drogas psicotrópicas, necesita una prueba de laboratorio. Por lo general, no es necesario consultar a un neurólogo, pero el examen neurológico requiere un examen neurológico exhaustivo cuando se identifican los síntomas.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son una clase única de medicamentos. Antes de su creación en la década de 1980, la búsqueda de nuevos medicamentos para el tratamiento de la ansiedad, así como la mayoría de los otros trastornos mentales, se llevó a cabo empíricamente, sobre la base de observaciones clínicas aleatorias. Drogas psicotrópicas desarrolladas antes de que los ISRS operaran en muchos sistemas de neurotransmisores. Por el contrario, los SSRI se crearon de tal forma que actuaban selectivamente solo en la zona de recaptación presináptica de serotonina en las terminaciones de las neuronas serotoninérgicas. Esta elección fue predeterminada por observaciones que mostraron que la propiedad común de los medicamentos efectivos en la ansiedad y la depresión es la capacidad de inhibir la recaptación de serotonina en el cerebro.

La efectividad de los ISRS en la terapia de la ansiedad y la depresión indica el importante papel de la serotonina en la patogénesis de estas afecciones. Esto condujo a la creación de nuevos modelos de trastornos mentales en animales de laboratorio y dio una nueva dirección a la investigación genética en humanos. La efectividad de los ISRS en una amplia gama de trastornos mentales también estimuló la búsqueda de similitudes y diferencias en la base neuroquímica de la ansiedad y los trastornos depresivos. En la práctica clínica, los ISRS han ganado gran popularidad, ya que combinan una alta eficiencia con una variedad de trastornos mentales con buena tolerabilidad y seguridad.

Actualmente, hay cinco medicamentos relacionados con los ISRS: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram. El sexto medicamento, zimelidina, se retiró, ya que varios casos del síndrome de Guillain-Barré se observaron en su contexto. Este capítulo brinda una descripción general de los cinco medicamentos como un solo grupo, las diferencias individuales en los medicamentos se enfatizan solo cuando tienen importancia clínica.

Varios grandes ensayos clínicos aleatorizados controlados han demostrado la eficacia de los ISRS en el tratamiento de episodios agudos de diversos tipos de trastornos de ansiedad. Si no consideramos el trastorno obsesivo-compulsivo, la mayor experiencia con el uso de ISRS se acumula en el trastorno de pánico. En esta condición, se observó la efectividad de fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram. Aunque casi no hay datos sobre la eficacia comparativa de varios ISRS, se puede suponer que todos son igualmente efectivos en el trastorno de pánico. Las diferencias entre las preparaciones se relacionan principalmente con la duración del período de semideducción y la capacidad de interactuar con otras drogas. La última característica depende principalmente de las diferencias en el efecto sobre las enzimas hepáticas que metabolizan fármacos.

Existen solo algunas publicaciones sobre la efectividad de los ISRS en otros trastornos de ansiedad (además del trastorno de pánico). Dos de tres estudios pequeños han demostrado la eficacia de la fluvoxamina y la sertralina en la fobia social, mientras que la paroxetina ha arrojado resultados menos definitivos. Un estudio mostró la efectividad de la fluoxetina en el trastorno de estrés postraumático, y demostró ser eficaz después de las lesiones sufridas por la población civil, pero no en los veteranos de guerra. No hay publicaciones sobre la efectividad de los ISRS en el trastorno de ansiedad generalizada aislada. Aunque los datos sobre la efectividad de la mayoría de los ISRS se han acumulado en el trastorno de pánico, solo la paroxetina está aprobada por la FDA.

Los ISRS han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la depresión mayor y la distimia, que a menudo se combinan con el trastorno de pánico. Además, los ensayos clínicos controlados de los ISRS en los trastornos de ansiedad no siempre han excluido a los pacientes con síntomas afectivos comórbidos. Por lo tanto, no está claro a cuál de los grupos de ISRS ansiosos es más efectivo: en pacientes con o sin depresión comórbida. Se sabe que los ISRS pueden prevenir una recaída de la depresión mayor, pero solo en algunos estudios esta propiedad se ha estudiado en el apéndice de los trastornos de ansiedad. Sin embargo, los ISRS se designan para prevenir recaídas de los trastornos de ansiedad durante meses y años, cuando han demostrado su eficacia en el tratamiento de episodios agudos.

Se han realizado pocos estudios comparativos directos de la eficacia de los ISRS y otros fármacos efectivos en los trastornos de ansiedad. Los médicos a menudo prefieren SSRI antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la MAO, y las benzodiazepinas, ya que tienen un perfil de efectos secundarios más favorable, que prácticamente no causan dependencia de las drogas, no cree un peligro grave de una sobredosis.

Los ISRS inhiben la recaptación de serotonina en el final presináptico. Numerosos estudios científicos confirman que este mecanismo está asociado con su efecto antidepresivo. En particular, se ha demostrado que las drogas que inhiben la recaptación de serotonina son efectivas en modelos de depresión en animales. Los resultados de los estudios sobre modelos de ansiedad animal fueron más variables, pero esto puede atribuirse a la insuficiencia del modelo en sí. Por ejemplo, no está claro si el experimento con la creación de la situación de conflicto de "aproximación-evitación" puede servir como modelo de trastorno de pánico.

En general, se reconoce que el bloqueo de la recaptación de serotonina está en el centro del efecto terapéutico de los ISRS, pero sigue sin estar claro cómo este mecanismo neuroquímico conduce a la mejoría clínica. Por lo tanto, el efecto terapéutico de los ISRS, tanto en animales de experimentación como en humanos, aparece solo después de muchos días. Aparentemente, no puede explicarse directamente por el bloqueo de la captura inversa, que se desarrolla inmediatamente. Se supone que con la administración prolongada del fármaco, se potencia el efecto de las neuronas serotoninérgicas de los núcleos de sutura en la corteza prefrontal y las estructuras límbicas. Pero cómo se relaciona esto con la reducción de la ansiedad y los trastornos depresivos en los humanos sigue siendo desconocido.

La principal ventaja de los ISRS sobre otras drogas es un perfil más favorable de los efectos secundarios. Es especialmente importante que los ISRS tengan un efecto mínimo en el sistema cardiovascular. Por el contrario, los antidepresivos tricíclicos pueden causar anomalías de la conducción cardíaca y una disminución de la presión arterial. Los efectos secundarios más comunes de los ISRS incluyen irritabilidad y ansiedad, que pueden alterar el sueño (especialmente si el tratamiento comienza con dosis altas), así como dolor de cabeza. A menudo se observan trastornos gastrointestinales y: náuseas, estreñimiento, diarrea, anorexia. Uno de los aspectos más desagradables del uso de los ISRS es que a menudo causan disfunción sexual en ambos sexos, en particular, una disminución de la libido y la anorgasmia. Los efectos secundarios raros incluyen retención urinaria, sudoración, discapacidad visual, acatisia, mareos, fatiga y deterioro motor. Al igual que otros antidepresivos, los ISRS pueden provocar manía. Debido a que no se han llevado a cabo estudios comparativos directos del riesgo de desarrollar manía con el uso de antidepresivos de varios grupos, aún no está claro si los ISRS son más seguros a este respecto o no.

Prácticamente no existen contraindicaciones absolutas para el uso de los ISRS. Sin embargo, deben combinarse con precaución con otras drogas. Los ISRS inhiben la actividad de diversas isoenzimas del citocromo P450, una familia de enzimas hepáticas que metabolizan muchas drogas. Como resultado, la concentración en la sangre de ciertos medicamentos, si se prescriben junto con los ISRS, puede alcanzar niveles tóxicos. Por ejemplo, esto ocurre con una combinación de antidepresivos tricíclicos con fluoxetina o sertralina, teofilina o haloperidol con fluvoxamina, fenitoína con fluoxetina. Sin embargo, los ISRS se pueden combinar con un antidepresivo tricíclico, pero están sujetos a un control regular de la concentración del fármaco tricíclico en la sangre. Al mismo tiempo, las combinaciones de ISRS con inhibidores de la MAO deben evitarse debido al riesgo de efectos secundarios graves, como el síndrome de la serotonina. En cualquier caso, antes de designar los ISRS, debe consultarse en publicaciones relevantes sobre la posibilidad de su interacción con otras drogas que el paciente toma.

Los ISRS no causan complicaciones graves, incluso si su dosis es cinco o diez veces mayor que la dosis terapéutica. Aunque, en este caso, los adultos pueden estar excitados, vomitados, ocasionalmente, ataques epilépticos, no se registra un único resultado letal en caso de una sobredosis de un solo ISRS. Al mismo tiempo, se describieron dos resultados fatales, después de la administración de altas dosis de fluoxetina (no menos de 1800 mg) en combinación con otros medicamentos.

Azapirones

Azapirony - clase de medicamentos con alta afinidad por los receptores 5-HT1A de serotonina ubicadas en el cuerpo y en las terminaciones de las neuronas serotoninérgicas, así como en las dendritas de las neuronas postsinápticas que serotoninérgico contacto terminaciones. Este grupo incluye tres medicamentos: buspirona, gepirona, ipsapirona. En modelos de ansiedad de laboratorio en animales, las azapironas actúan como benzodiazepinas, aunque su efecto es menos pronunciado. Aparentemente, este efecto se debe al hecho de que son agonistas parciales de los receptores presinápticos 5-HT1A. La eficacia de azapiron también se muestra en modelos de depresión en animales.

La buspirona está registrada como medicamento para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Como en el caso de los ISRS, el efecto de la buspirona en el trastorno de ansiedad generalizada se manifiesta solo después de varios días de admisión constante. La buspirona no es inferior en efectividad a las benzodiazepinas en esta enfermedad, aunque no funciona tan rápido como lo hacen (Rickels et al., 1988). Un ensayo clínico aleatorizado demostró la eficacia de la buspirona incluso en la depresión grave, especialmente si se acompaña de ansiedad severa; Sin embargo, la validez de estos resultados fue cuestionada debido a la gran cantidad de pacientes que abandonaron el estudio. En un estudio aleatorizado, también se demostró que la buspirona reduce la ansiedad de los alcohólicos que padecen el trastorno de ansiedad generalizada comórbido después de la desintoxicación.

Al mismo tiempo, a diferencia de los ISRS, las azapironas, según varios estudios, demostraron ser ineficaces en el trastorno de pánico. Aunque existen datos sobre la posible efectividad de la azapironona en la fobia social, no fue posible demostrarlo en un estudio controlado. Por lo tanto, los datos existentes indican la eficacia de las azapironas solo con el trastorno de ansiedad generalizada. En este caso, las azapironas difieren favorablemente de las benzodiazepinas, el principal agente terapéutico en esta enfermedad, la falta de tolerancia y el riesgo de dependencia de drogas.

Aunque se conoce el punto de aplicación de azapironas, aún no está claro cómo este mecanismo conduce a un efecto terapéutico. Azapirony puede actuar como agonistas parciales en los postsinápticos de serotonina receptores 5-HT1A y vgippokampe corteza prefrontal, así como autorreceptores presinapti-cal en los cuerpos neuronales serotoninérgicos. Dado que el efecto de las azapironas se desarrolla en unos pocos días, parece que no está relacionado con su acción directa sobre los receptores. Los estudios en animales sugieren que el efecto ansiolítico de estos fármacos está relacionado con su efecto sobre los receptores presinápticos, y el efecto antidepresivo se asocia con la acción sobre los receptores postsinápticos.

Los azapironas rara vez causan efectos secundarios. Lo que es más importante, no resultan en tolerancia, dependencia de drogas, efectos secundarios psicomotores y cognitivos, que son característicos de las benzodiazepinas, y con síndrome de abstinencia y abstinencia. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos, las azapironas no afectan negativamente el sistema cardiovascular. Sin embargo, cuando se toman, pueden producirse alteraciones gastrointestinales, dolor de cabeza, a veces ansiedad, irritabilidad y trastornos del sueño. Estos efectos secundarios rara vez son tan pronunciados que requieren que se suspenda el medicamento. Existen varios informes del desarrollo de trastornos extrapiramidales con la administración de azapironas, pero son de naturaleza casuística.

Las azapironas se deben combinar con precaución con los inhibidores de la MAO debido al riesgo de aumentar la presión arterial.

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Antidepresivos tricíclicos

Como con la mayoría de las otras drogas que se han usado durante mucho tiempo, el efecto terapéutico de los antidepresivos tricíclicos en la depresión y los trastornos de ansiedad se ha descubierto por casualidad. La capacidad de estos fármacos para reducir la depresión se observó durante los ensayos clínicos en psicosis, y su efecto beneficioso en los trastornos de ansiedad fue como resultado de la enumeración empírica de diversos fármacos en un intento de ayudar a esos pacientes (Carlsson, 1987).

El término "antidepresivos tricíclicos" indica la estructura química general de las drogas. Todos ellos consisten en dos anillos de benceno, conectados por un anillo se-mute. Dependiendo de la estructura química, los antidepresivos tricíclicos se dividen en varios grupos. Por lo tanto, uno de los grupos incluye aminas terciarias (imipramina, amitriptilina, doxepina, y clomipramina) y el otro - las aminas secundarias (desipramina, nortriptilina, protriptilina iamoksapin). Dos aminas secundarias (desipramina y nortriptilina) son derivados desmetilados de aminas terciarias (respectivamente imipramina y amitriptilina). Dado que las aminas terciarias se metabolizan parcialmente por la desmetilación, en pacientes que toman amitriptilina e imipramina, las aminas terciarias y secundarias circulan en la sangre. Los antidepresivos tricíclicos en el pasado se consideraban un fármaco de elección para una variedad de trastornos de ansiedad, pero en la actualidad se usan con menos frecuencia. La disminución en su popularidad se debe no al hecho de que son menos efectivos que los medicamentos nuevos, sino más bien porque los superan en seguridad. Los antidepresivos tricíclicos todavía se consideran un tratamiento altamente eficaz para diversos trastornos de ansiedad.

En el trastorno de pánico, los antidepresivos tricíclicos se usan con especial frecuencia. La historia de su aplicación comenzó con la observación clínica: en pacientes que tomaban compuestos tricíclicos, se observó una regresión de los ataques de pánico. Posteriormente, varios investigadores notaron la efectividad de estos medicamentos en el trastorno de pánico con y sin agorafobia. Inicialmente, la imipramina se usó principalmente para el tratamiento de ataques de pánico, pero estudios controlados posteriores también demostraron la eficacia de clomipramina, nortriptilina y otros fármacos en este grupo. Estudio de la eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina sugiere que un efecto terapéutico depende del efecto sobre el sistema serotoninérgico que - de los antidepresivos tricíclicos - especialmente pronunciada en la clomipramina. Sin embargo, esta es probablemente una suposición demasiado simplificada. Los ISRS pueden afectar indirectamente al sistema noradrenérgico. En efecto, el hecho de que la desipramina, que afecta principalmente a la transmisión noradrenérgica es efectivo para el trastorno de pánico, confirma que el efecto terapéutico en este estado puede obtenerse actuando sobre ambos sistemas noradrenérgico y serotoninérgico.

En estudios iniciales Klein destacó diferencias farmacológicas entre el trastorno de pánico sensible a los antidepresivos tricíclicos, pero no en las benzodiazepinas, y trastorno de ansiedad generalizada en la que una benzodiazepina eficaz, pero no los antidepresivos tricíclicos. Sin embargo, recientemente se cuestionó la validez de esta conclusión, ya que en un ensayo controlado, la eficacia de los antidepresivos tricíclicos también se demostró en el trastorno de ansiedad generalizada. Por lo tanto, los antidepresivos tricíclicos se pueden usar en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, especialmente si existe inquietud acerca de la posibilidad de desarrollar farmacodependencia con las benzodiazepinas.

Aunque se han realizado relativamente pocos estudios controlados sobre la eficacia del fármaco en el TEPT, al menos cuatro estudios han evaluado la eficacia de los antidepresivos tricíclicos en el TEPT, pero sus resultados son variables. En un estudio, se observó cierta eficacia de amitriptilina, en otra imipramina resultó ineficaz, en el tercero resultó que la imipramina es inferior en eficacia a la fenelzina. Debido a la falta de estudios clínicos convincentes, ahora es imposible determinar finalmente el papel de los antidepresivos tricíclicos en el tratamiento del TEPT. Dado que los ISRS son más seguros y mejor tolerados y, además, existe alguna evidencia de su eficacia en el trastorno de estrés postraumático, se recomienda prescribir antidepresivos tricíclicos a estos pacientes sólo después del fracaso de los ISRS. Por otra parte, los antidepresivos tricíclicos no son considerados como fármacos de elección en el tratamiento de la fobia social, tanto específicas como formas generalizadas, ya que existe una fuerte evidencia de la eficacia de los inhibidores de la MAO y los ISRS en esta enfermedad.

El mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos no está claro hasta el final. La mayoría de los medicamentos tienen un efecto directo en varios sistemas de neurotransmisores, incluidos los catecolaminérgicos, indolaminérgicos y colinérgicos. En estudios preclínicos, se ha establecido su efecto sobre la recaptación de serotonina y norepinefrina en el cerebro. Las preparaciones de este grupo en diferente grado bloquean a los portadores, llevando a cabo una captura inversa de diferentes neurotransmisores. Por ejemplo, la desipramina tiene un efecto relativamente selectivo sobre la recaptación de norepinefrina y la clomipramina sobre la recaptación de serotonina; Los otros representantes tienen un impacto mayor o menor en ambos tipos de vectores. Como en el caso de los ISRS, la acción directa de los antidepresivos tricíclicos sobre la recaptura de neurotransmisores no puede explicar completamente el efecto terapéutico de los medicamentos que se desarrollan durante varios días o semanas. La naturaleza retrasada del efecto terapéutico sugiere que se asocia con procesos lentos en el cerebro. Se puede suponer que el efecto positivo de los antidepresivos tricíclicos sobre la alarma se debe a cambios graduales en serotoninérgica y catecolaminérgica transmisión, los cambios en sistema de segundo mensajero y los cambios en la actividad del aparato genético.

El uso de antidepresivos tricíclicos limita sus efectos secundarios. El más significativo de ellos está relacionado con la influencia en la conductividad intracardíaca, que depende de la dosis y conduce a cambios en el ECG. Al usar estos medicamentos, puede producirse taquicardia, un aumento en el intervalo QT, bloqueo del paquete del haz, cambios en el intervalo ST y la onda T. Según algunos datos, estos cambios son más comunes en niños que en adultos. Por lo tanto, cuando se designan antidepresivos tricíclicos, los niños necesitan cuidados especiales. Los antidepresivos tricíclicos también pueden causar hipotensión ortostática al bloquear los receptores alfa 1-adrenérgicos postsinápticos. Estos efectos secundarios complican el uso de antidepresivos tricíclicos y los hacen mucho más peligrosos en caso de una sobredosis que los ISRS.

Otros efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos no son tan peligrosos, pero pueden ser la razón de la negativa del paciente a tomar el medicamento. Estos incluyen efectos holinoliticheskie: somnolencia, retención urinaria, boca seca, estreñimiento y otros trastornos gastrointestinales, una violación de la acomodación; especialmente cuando ocurren con el uso de aminas terciarias. Además, puede haber una violación de las funciones cognitivas asociadas con el bloqueo de los receptores de histamina, trastornos de la función sexual (anorgasmia, eyaculación retardada, disminución de la libido). Al igual que los ISRS, los antidepresivos tricíclicos pueden provocar episodios maníacos; aún se desconoce si todos los medicamentos tienen esta propiedad en la misma medida. Sin embargo, hay evidencia de que la capacidad de provocar episodios maníacos es común a todas las drogas de esta clase.

Las contraindicaciones más importantes para el nombramiento de antidepresivos tricíclicos son las enfermedades cardíacas o un riesgo grave de sobredosis. El glaucoma de ángulo cerrado es menos frecuente, pero no menos contraindicación grave. La acción holinolítica conduce a midriasis, que aumenta la presión intraocular en estos pacientes. Aunque los antidepresivos tricíclicos se pueden usar con glaucoma de ángulo abierto, es aconsejable consultar a un paciente con un oftalmólogo. Con especial cuidado, los antidepresivos tricíclicos deben administrarse a personas mayores, incluso si no tienen enfermedades concomitantes, tienen un alto riesgo de caídas causadas por hipotensión ortostática. Con precaución debe designar estos medicamentos y niños, dado el posible efecto cardiotóxico, así como a los adolescentes debido al riesgo relativamente alto de sobredosis en este grupo de edad.

Cuando se usan antidepresivos tricíclicos, se debe considerar la posibilidad de interacción del medicamento. En combinación con fármacos inhibiendo la actividad de citocromo P450 (por ejemplo, SSRI), la concentración de los antidepresivos tricíclicos puede alcanzar niveles tóxicos, incluso a dosis bajas. La combinación con otras drogas con acción holinolítica puede causar delirio y retención urinaria. Cuando se combina con fármacos sedantes y efectos hipnóticos (por ejemplo, benzodiazepinas o antihistamínicos), posiblemente inhibición de las funciones del SNC y en combinación con neurolépticos o los bloqueadores beta - efecto cardiotóxico (incluso cuando se utilizan dosis bajas).

Con la intoxicación con antidepresivos tricíclicos, el mayor peligro se asocia con una alteración de la conducción cardíaca y el desarrollo de arritmias potencialmente mortales. La diferencia entre dosis terapéuticas y tóxicas es bastante pequeña (una ventana terapéutica estrecha), y con el uso de 1 g, es posible un resultado letal. Esta dosis es menor que la cantidad de medicamento que el paciente generalmente toma en una semana. Con la intoxicación, la hipotensión ortostática, las manifestaciones de la acción colinolítica y antihistamínica también pueden ocurrir. El riesgo de efectos tóxicos aumenta con una combinación de antidepresivos tricíclicos con medicamentos que reducen la presión arterial, bloquean la transmisión colinérgica y causan sedación.

Inhibidores de monoamina oxidasa

El efecto terapéutico de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se descubrió accidentalmente en 1950 en un medicamento contra la tuberculosis Iproniazida. Desde entonces, el IMAO se ha utilizado con éxito en el tratamiento de trastornos depresivos y de ansiedad. Debido a la alta eficiencia, incluso en pacientes resistentes a la acción de otros grupos de medicamentos, están firmemente en el arsenal de fondos para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Sin embargo, su uso es limitado, aunque relativamente raro, pero con efectos secundarios potencialmente fatales.

La monoaminooxidasa es una de las principales enzimas involucradas en la degradación metabólica de las catecolaminas y las indolaminas. Una de las isoformas, la MAO-A, que se encuentra en el tracto gastrointestinal, el cerebro y el hígado, metaboliza predominantemente la norepinefrina y la serotonina. Otra isoforma: la MAO-B, contenida en el cerebro, el hígado y las plaquetas (pero no en el tracto gastrointestinal), metaboliza principalmente la dopamina, la fenil-istilamina y la bencilamina. Phenselzine y tranylcypromine se clasifican como inhibidores no selectivos de la MAO, que inhiben la actividad tanto de MAO-A como de MAO-B. Se cree que la inhibición de MAO-A es importante en la terapia de ansiedad y trastornos depresivos, mientras que el frenado de MAO-B se usa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La selegilina en pequeñas dosis inhibe selectivamente la actividad de MAO-B, en grandes dosis inhibe ambas formas de la enzima. Por lo tanto, generalmente se usa para tratar la enfermedad de Parkinson, en lugar de ansiedad o depresión. Dado que estos fármacos se unen de manera irreversible a la MAO, la restauración de la actividad enzimática después de la interrupción del tratamiento solo es posible mediante la síntesis de sus nuevas moléculas; esto generalmente lleva 1-2 meses. El nuevo medicamento moclobemida es un inhibidor reversible selectivo de MAO-A. Dado que después de la cancelación del fármaco no hay necesidad de esperar hasta que se sinteticen nuevas moléculas de enzima, este fármaco proporciona un mayor grado de libertad al elegir el tratamiento en casos resistentes. Aunque la mayoría de los estudios han sido evaluados para determinar su eficacia en la ansiedad y los trastornos depresivos de los IMAO no selectivos "antiguos", el trabajo posterior se centra en estudiar las posibilidades clínicas de los IMAO reversibles nuevos.

MAOI es eficaz en el tratamiento del trastorno de pánico, fobia social, trastorno de estrés postraumático. En una serie de casos, los IMAO son particularmente efectivos, por ejemplo, en ciertos tipos de depresión complicada por ataques de pánico, incluida la depresión atípica. Además, los IMAO son efectivos en la fobia social. Al menos cuatro grandes estudios han demostrado que son particularmente útiles en la forma generalizada de este trastorno.

Dado que la MAO en el cerebro lleva a cabo el catabolismo de aminas biogénicas, los inhibidores de la MAO inhiben el metabolismo de los neurotransmisores-monoaminas, aumentando su biodisponibilidad y prolongando su acción. La relación entre el efecto inmediato y el efecto terapéutico en los trastornos de ansiedad sigue sin estar clara. Como en el caso de los ISRS o los antidepresivos tricíclicos, el efecto clínico del IMAO se manifiesta en unos pocos días o semanas, mientras que la enzima ya está bloqueada por la primera dosis del medicamento. Hay varias teorías que explican el efecto terapéutico de IMAO. Su esencia principal se reduce al hecho de que los cambios inmediatos en la disponibilidad de un neurotransmisor conducen a cambios adaptativos en la expresión de genes. A su vez, esto causa un cambio en el número o la sensibilidad de los receptores, el estado de los sistemas de señalización posreceptor.

El efecto secundario más serio cuando se usa IMAO es la hipertensión arterial que resulta del consumo de alimentos o bebidas que contienen tiramina (reacción de "queso"). Normalmente, la MAO en el tracto gastrointestinal realiza la degradación metabólica de la tiramina, que puede provocar un aumento de la presión sanguínea, promoviendo la liberación de catecolaminas endógenas. La tiramina está presente en muchos alimentos y bebidas, incluida la carne, el queso y el vino. La admisión de tiramina en el contexto del bloqueo de la MAO provoca una crisis hipertensiva severa con signos de hiperactividad simpática: fiebre, temblor, sudoración profusa y una posible amenaza para la vida. Durante una crisis, puede haber una alteración del ritmo cardíaco potencialmente mortal. Los pacientes que toman IMAO, cuando aparecen síntomas de crisis hipertensivas, deben ser hospitalizados inmediatamente en la unidad de cuidados intensivos.

Además de este efecto secundario raro pero peligroso, los IMAO pueden causar otras complicaciones que limitan su uso, incluida la hipotensión ortostática, la agitación, la somnolencia, el aumento de peso y la supresión de las funciones sexuales. Al igual que otros antidepresivos, los IMAO pueden provocar un episodio maníaco en un paciente con la correspondiente predisposición.

El MAOI debe prescribirse solo a pacientes que sigan estrictamente las recomendaciones del médico sobre restricciones dietéticas, que es la clave para un tratamiento seguro. Por ejemplo, estos medicamentos generalmente no se recomiendan para ser recetados a pacientes con un defecto cognitivo pronunciado y un comportamiento mal controlado. Provocan crisis hipertensivas en pacientes que toman MAOI, no solo pueden contener productos que contienen tiramina, sino también cualquier fármaco con actividad simpaticomimética. Las consecuencias peligrosas pueden surgir como resultado de la interacción de medicamentos de IMAO con analgésicos narcóticos, agentes hipoglucemiantes orales, levodopa. Al igual que los antidepresivos tricíclicos, el IMAO debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada debido al riesgo de hipotensión ortostática.

Los IMAO son extremadamente tóxicos en caso de sobredosis, y los síntomas de intoxicación no aparecen necesariamente de forma inmediata. Estos incluyen ataques epilépticos, alteraciones del ritmo cardíaco, rabdomiólisis y coagulopatía.

Benzodiazepinas

La aparición de las benzodiazepinas en los años 60 del siglo XX revolucionó la psicofarmacología. El nombre de esta clase de drogas se debe a una estructura química que es común a todos, incluido un anillo de benceno, conectado por un anillo de semi-diazepina. Las propiedades farmacológicas individuales de las benzodiazepinas dependen de las sustituciones en los anillos. Antes del advenimiento de las benzodiazepinas, los barbitúricos se usaban más comúnmente como sedantes e hipnóticos. Pero las benzodiazepinas reemplazaron rápidamente a los barbitúricos, ya que este último podría causar una depresión respiratoria grave y, después de un uso prolongado, un síndrome de abstinencia peligroso. Dado que las benzodiazepinas son más seguras, actualmente los barbitúricos rara vez participan en la práctica diaria de tratar la ansiedad y el insomnio.

Con mucha frecuencia, los médicos prescriben benzodiazepinas para obtener un efecto ansiolítico, que se detecta a dosis relativamente bajas, y también como un hipnótico. Por la fuerza de efecto ansiolítico benzodiazegshny divide a menudo en de alto potencial (clonazepam y alprazolam) y el bajo potencial (clordiazepóxido, diazepam y la mayoría de otros fármacos para la administración oral). Los indicadores de fuerza del efecto ansiolítico no deben confundirse con los parámetros de distribución del fármaco o el período de semi-eli- minación. La potencia del fármaco está determinada por la dosis necesaria para obtener un cierto efecto; el período de eliminación media caracteriza el tiempo necesario para el metabolismo y la eliminación de la droga. El período de la mitad de la distribución está determinado por el tiempo necesario para la distribución en tejidos ricos en lípidos, como el cerebro, y el período de semideducción es el tiempo requerido para el metabolismo. Cabe señalar que muchas benzodiazepinas forman metabolitos clínicamente activos. Típicamente, las benzodiazepinas de alto potencial se caracterizan por una semi-distribución relativamente corta y un período de semi-eliminación, aunque esta característica también es característica de algunas benzodiazepinas de bajo potencial. La fuerza de las drogas es de gran importancia clínica. Por ejemplo, en el tratamiento del trastorno de pánico, las benzodiazepinas de alto potencial se usan con mayor frecuencia. A partir del período de eliminación media, la probabilidad de desarrollar tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia depende: cuando se toman medicamentos con una distribución y eliminación más rápida, la dependencia a las drogas es más probable.

Varios ensayos clínicos aleatorizados controlados han demostrado la eficacia de las benzodiazepinas de bajo potencial en los trastornos de ansiedad generalizada. Sin embargo, muchas de estas publicaciones son difíciles de interpretar, ya que se hicieron antes de la introducción del DSM-IV. Dado que la definición de un trastorno de ansiedad generalizada ha experimentado cambios importantes, no está claro hasta qué punto los resultados de los estudios clínicos anteriores son aplicables a ese estado cuyos límites están delineados por criterios modernos. Sin embargo, las benzodiazepinas se consideran eficaces en el trastorno de ansiedad generalizada, independientemente de los criterios con los que se diagnostica. En cuanto al tratamiento del trastorno de pánico, los datos más completos están disponibles sobre el uso de dos benzodiazepinas de alto potencial de alprazolam y clonazepam. Se han llevado a cabo tres ensayos clínicos controlados de benzodiazepinas de alto potencial en la fobia social. En uno de ellos, clonazepam tenía una ventaja sobre el placebo, en otros no fue posible probar la efectividad, incluso debido a fallas metodológicas que impidieron una conclusión definitiva. En un ensayo controlado de alprazolam con trastorno de estrés postraumático, no se probó la eficacia del fármaco.

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el mediador inhibitorio más importante en el cerebro. Hay al menos dos clases de receptores: GABA y GABAIV. Las benzodiazepinas actúan solo sobre los receptores GABA. El receptor GABA es un complejo macromolecular que incluye un sitio de unión para las benzodiazepinas (un receptor de benzodiazepinas) y un canal de cloro dependiente de ligandos. La combinación de GABA con el receptor conduce a la apertura del canal y los iones de cloro se precipitan hacia la célula, lo que conduce a su hiperpolarización y a un aumento en el umbral de excitación celular. Muchas sustancias, incluidos los barbitúricos, el alcohol y las benzodiazepinas, son activas a través de la activación de los receptores GABA. Las benzodiazepinas y otras drogas actúan en diferentes sitios del complejo GABA. Por lo tanto, con la ingesta simultánea, por ejemplo, de alcohol y benzodiazepinas, se resume su efecto, lo que puede conducir a un desenlace fatal. A diferencia de los antidepresivos tetricíclicos y los ISRS, el efecto terapéutico de las benzodiazepinas aparece después de la primera dosis. En consecuencia, es la interacción de las benzodiazepinas con los receptores GABA la que determina el efecto clínico. Dado que los receptores de benzodiazepinas se encuentran en todo el cerebro, no se pudieron detectar sistemas neuronales especiales que proporcionaran un efecto ansiolítico. Estudios recientes muestran que el desarrollo del miedo al reflejo condicionado lo proporcionan las estructuras límbicas, que incluyen el complejo septo-hipoplasmático y la amígdala.

A diferencia de los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO, las benzodiazepinas no tienen ningún efecto grave sobre el sistema cardiovascular, lo que las hace indispensables para una amplia gama de enfermedades somáticas acompañadas de ansiedad. Aunque las benzodiazepinas en dosis moderadas pueden causar depresión respiratoria, este efecto es menos dramático que otros sedantes e hipnóticos. Los efectos secundarios más comunes de las benzodiazepinas están asociados con un efecto depresivo sobre el sistema nervioso central. Estos incluyen fatiga rápida, somnolencia, concentración alterada, especialmente cuando se toman altas dosis. Las benzodiazepinas también empeoran las funciones cognitivas (incluida la memoria, la capacidad de aprendizaje) y pueden causar ataxia. Aunque las benzodiazepinas pueden aumentar la depresión, los miembros de alto potencial de este grupo pueden reducir la gravedad de los síntomas depresivos. En niños y pacientes con lesiones cerebrales orgánicas, las benzodiazepinas pueden causar desinhibición, caracterizada por arrebatos de ira, excitación e impulsividad. Pero el principal factor limitante en el uso de las benzodiazepinas parece ser el riesgo de dependencia física y síndrome de abstinencia. Al igual que otras drogas que deprimen el sistema nervioso central, las benzodiazepinas pueden causar adicción.

Debe evitar el nombramiento de benzodiazepinas para pacientes que tienen un historial de adicción a las drogas o dependencia de drogas. Si surge la necesidad de ellos, entonces en esta categoría de pacientes deben usarse con extrema precaución. El daño cerebral orgánico con deterioro cognitivo también es una contraindicación relativa para la designación de benzodiazepinas, ya que pueden causar un comportamiento desinhibido y agravar el defecto cognitivo. Dado que los pacientes con función hepática alterada pueden metabolizar los metabolitos activos de las benzodiazepinas, estos medicamentos deben usarse con precaución en los ancianos, incluso si no tienen un deterioro cognitivo. Deben observarse precauciones similares para las personas que padecen enfermedades pulmonares: tenga en cuenta la capacidad de las benzodiazepinas para deprimir la respiración. Benzodiazepinas Peligro combinados con otros agentes, depresores del SNC, tales como barbitúricos o alcohol, - que puede llevar a la depresión respiratoria grave fatal, incluso si cada uno de estos medios se introduce en una dosis pequeña.

En comparación con los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO, las benzodiazepinas son relativamente seguras en caso de sobredosis (si se toman sin otros medicamentos), pero cuando se combinan con otros depresores del sistema nervioso central, pueden ocurrir riesgos potencialmente mortales.

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Otras drogas

Los medicamentos descritos anteriormente son el medio principal de tratamiento para los trastornos de ansiedad, pero a veces se usan otros medios en estas afecciones.

Betabloqueantes

Aunque los beta-adrenobloqueadores se usan para diversos trastornos mentales, su efectividad en tales condiciones no está probada. Las preparaciones de este grupo son ineficaces tanto en el pánico como en los trastornos de ansiedad generalizada. De particular interés son los datos sobre el uso de betabloqueantes en el TEPT, pero en este caso no hay evidencia convincente para confirmar su efectividad. Tal vez la única indicación establecida para los betabloqueantes es la ansiedad por el rendimiento, que se produce, por ejemplo, durante un examen o aparición pública y es una forma específica de fobia social. La principal ventaja de estos medicamentos sobre las benzodiazepinas es el efecto mínimo sobre las funciones cognitivas. Cuando los betabloqueantes de "rendimiento de ansiedad" se asignan una vez, pero si es necesario, es posible la recepción repetida. El propranolol más comúnmente usado en una dosis de 10 a 40 mg - debe tomarse una hora antes del discurso. Cabe señalar que estos medicamentos son ineficaces en la forma generalizada de fobia social.

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Agonistas del receptor alfa-altrenergico

Según una teoría, la hiperactividad de las neuronas azules juega un papel importante en la patogénesis del trastorno de pánico y las condiciones de ansiedad relacionadas. Dado que el agonista del adrenorreceptor alfa 2, la clonidina reduce la excitabilidad de las neuronas del punto azul, puede ser efectivo en estos trastornos. Esta suposición se confirmó en el estudio de los síntomas de abstinencia en los adictos, que se acompaña de ansiedad y aumento de la actividad de las neuronas de la mancha azul. Resultó que la clonidina en este estado tiene un efecto positivo y se puede utilizar como auxiliar. Los ensayos clínicos controlados sugieren que la clonidina puede tener un efecto moderado en el trastorno de pánico, pero los efectos secundarios limitan su uso.

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Anticonvulsivos

Existe un interés creciente en el uso de anticonvulsivos en diversas enfermedades mentales. El efecto de la carbamazepina y el ácido valproico en el trastorno bipolar fue mejor estudiado. El uso de anticonvulsivos en pacientes con trastorno bipolar fue provocado por datos experimentales. El estudio del modelo de laboratorio de la epilepsia en animales reveló fenómenos neurobiológicos característicos del trastorno bipolar. Los datos preliminares indican que el ácido valproico puede ser eficaz en el trastorno de pánico, pero este resultado debe confirmarse en ensayos clínicos aleatorizados. También hay datos sobre el uso exitoso de ácido valproico en el TEPT. En la actualidad, el ácido valproico se considera un fármaco de tercera línea en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Está indicado en caso de ineficacia de otros agentes en presencia de posibles signos de trastorno bipolar.

Otros antidepresivos que afectan la transmisión serotoninérgica de norepinefrina. La trazodona es un antidepresivo que activa el sistema serotoninérgico, posiblemente a través de su metabolito metaclorofenilpiperazina. Aunque la trazodona no es un medicamento de primera línea en la mayoría de los trastornos de ansiedad, un ensayo clínico aleatorizado muestra su efectividad en el trastorno de ansiedad generalizada. La trazodona no tiene un efecto significativo en la conducción cardíaca, pero puede causar hipotensión ortostática. El priapismo es un efecto secundario raro pero significativo de la droga.

En la actualidad, han aparecido varios medicamentos nuevos que tienen algunas propiedades de los medicamentos tradicionales utilizados en la terapia de los trastornos de ansiedad. Estos incluyen venlafaxina, que bloquea la recaptación de serotonina y norepinefrina. Puede ser efectivo en el trastorno de pánico, pero la experiencia de su uso es pequeña. La nefazodona, estructuralmente cercana a la trazodona y, como esta, metabolizada con la formación de clorofenilpiperazina, también puede tener un efecto positivo en algunos trastornos de ansiedad. Los datos preliminares muestran que ritanserin, un antagonista del receptor 5-HT 2, no es efectivo en los trastornos de ansiedad. De los otros fármacos serotoninérgicos que pueden tener un efecto positivo en los trastornos de ansiedad, se debe mencionar Odansetron, un antagonista de los receptores 5-HT3. Según datos preliminares, es eficaz en el trastorno de ansiedad generalizada.

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Métodos experimentales de tratamiento

Los estudios fundamentales del trastorno de pánico nos permiten buscar nuevas formas de tratar esta afección y otros trastornos de ansiedad. Con base en la hipótesis sobre el posible papel de los mecanismos dependientes del calcio en el sistema del segundo mediador en los trastornos mentales, los investigadores examinaron la eficacia del inositol en el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo compulsivo y la depresión mayor. Aunque uno de los ensayos clínicos pequeños y controlados tuvo resultados positivos en el tratamiento del trastorno de pánico, esta terapia todavía se considera experimental. Con base en los datos sobre la relación entre la hiperventilación y el flujo sanguíneo cerebral en el trastorno de pánico, se realizó un estudio de los antagonistas del calcio, que mostró algún efecto positivo. Dado que la infusión de colecistocinina es capaz de provocar ataques de pánico en personas con una predisposición a ellos, los antagonistas de los receptores de la colecistoquinina se están desarrollando como posibles agentes antipanólicos y ansiolíticos.

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